Болезнь минимальных изменений у взрослых. Клинические рекомендации.

Оглавление

• Ключевые слова
• Список сокращений
• Термины и определения
• 1. Краткая информация
• 2. Диагностика
• 3. Лечение
• 4. Реабилитация
• 5. Профилактика и диспансерное наблюдение
• Критерии оценки качества медицинской помощи
• Список литературы
• Приложение А1. Состав рабочей группы
• Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
• Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента
• Приложение В. Информация для пациентов
• Приложение Г.

Ключевые слова

o        Артериальная гипертензия;

o        Болезнь минимальных изменений;

o        Генерализованными отеки;

o        Гиперхолестеринемия;

o        Гипоальбуминемия;

o        Гиповолемический шок;

o        Гломерулонефрит;

o        Глюкокортикостероиды;

o        Дислипидемия;

o        Диуретики;

o        Липоидный нефроз;

o        Микофенолат мофетил;

o        Непролиферативная гломерулопатия;

o        Нефробиопсия;

o        Нефротический синдром;

o        Ножковые отростки подоцитов;

o        Острое повреждение почек;

o        Подоцит;

o        Преднизолон;

o        Протеинурия;

o        Ритуксимаб;

o        Стероидчувствительный нефротический синдром;

o        Циклоспорин А;

o        Циклофосфамид.

Список сокращений

АДГ – антидиуретический гормон;

АЗА –  Азатиоприн;

БАР –  блокаторы ангиотензиновых рецепторов;

БМИ – болезнь минимальных изменений;

ГБМ – гломерулярная базальная мембрана;

ГК – глюкокортикостероиды;

иАПФ –  блокаторы ангиотензин-превращающего фермента;

КР-МН – кишечнорастворимый микофенолат натрия;

ММФ – микофенолат мофетил;

НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты;

НС – нефротический синдром;

ОПП – острое повреждение почек;

ПР – преднизолон;

РААС – ренин-ангиотензин-альдестороновая система;

РТХ – ритуксимаб;

СКФ – скорость клубочковой фильтрации;

ТАС –  такролимус;

ФСГС – фокально сегментарный гломерулосклероз;

ЦсА – циклоспорин А;

ЦФ – циклофосфамид.

Термины и определения

Болезнь минимальных изменений (БМИ) – это непролиферативная гломерулопатия, не имеющая каких-либо морфологических критериев при световой микроскопии, обусловленная первичным повреждением (иммунным и неиммунным) подоцитов (подоцитопатия), которое диагностируется исключительно при ультраструктурном анализе в виде диффузного слияния ножковых отростков подоцитов и проявляется клинически нефротическим синдромом.

Микровиллезная трансформация – появление на эпителиальный поверхности многочисленных ворсинчатых образований, направленных в мочевое пространство.

Неполная ремиссия при БМИ - снижение протеинурии на 50% от исходной с абсолютным уровнем 0,3 - 3,4 г/сутки и нормальным уровнем альбумина крови в ответ на терапию глюкокортикоидами.

Нефротический синдром (НС) – клинический синдром, представленный протеинурией более 3,5 г/сутки, гипоальбуминемией, выраженной гиперхолестеринемией, в сочетатании с отеками.

Острое повреждение почек (ОПП) – быстрое развитие дисфункции органа в результате непосредственного воздействия ренальных или экстраренальных повреждающих факторов.

Полная ремиссия БМИ – ликвидация нефротического синдрома с суточной протеинурией при повторных определениях менее 0,3 г/сут и нормализацией уровня альбумина крови.

Редкие рецидивы БМИ – рецидивы, возникающие однократно или повторно, но не чаще чем раз в 2 мес после длящейся не менее 1 месяца ремиссии.

Рецидив БМИ – развитие нефротического синдрома или изолированной протеинурии более 300 мг/сут. после достигнутой ранее полной ремиссии.

Стероидная зависимость – развитие двух и более рецидивов стабильной протеинурии больше 300 мг/сут или нефротического синдрома, возникающих во время снижения дозы преднизолона или в течение двух недель после его отмены.

Стероидная резистентность – отсутствие ремиссии нефротического синдрома при лечении преднизолоном в дозе 1 мг/кг/сут в течение 16 недель.

Цитоподии – ножковые отростки подоцитов.

Частое  рецидивирование – развитие 2-х и более обострений в течение 6 месяцев или 3-х и более обострений в течение 12 месяцев после достигнутой ранее ремиссии.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Болезнь минимальных изменений (БМИ) – это непролиферативная гломерулопатия, не имеющая каких-либо морфологических критериев при световой микроскопии, обусловленная повреждением (иммунным или неиммунным) подоцитов (подоцитопатия), которое диагностируется при ультраструктурном анализе в виде диффузного слияния ножковых отростков подоцитов при отсутствии других ультраструктурных патологических изменений в клубочках. Повреждение подоцита определяет формирование в клинике заболевания нефротического синдрома (НС) При иммуноморфологическом анализе для БМИ характерно отсутствие отложений иммуноглобулинов и фракций комплемента в структурах нефрона.

1.2 Этиология и патогенез

Различают идиопатическую (первичную) форму БМИ, которая отмечается в большинстве случаев, и вторичную форму БМИ, возникающую на фоне установленных причин.

Патогенетическую роль в развитии первичной (идиопатической) формы БМИ играет как дисфункция Т-клеточного звена иммунитета, так и генетически детерминированные изменения протеинов щелевидной диафрагмы и цитоскелета подоцитов

К данным, свидетельствующим о вовлеченности иммунной системы, в первую очередь, клеточного иммунитета, в патогенез БМИ, относятся связь обострений БМИ с атопией, инфекциями и иммунизацией, с лимфопролиферативными и аутоиммунными заболеваниями, положительный ответ на иммунносуппрессивную терапию, признаки активации Т-клеточного звена иммунитета при обострении БМИ [1]. Наряду с Т-клеточной дисфункцией, в качестве причины повреждения подоцитов, на протяжении длительного времени  предполагается существование циркулирующего в крови фактора проницаемости», продуцируемого Т-клетками и вызывающего дисфункцию подоцитов и развитие протеинурии, а, возможно, воздействующего и на гломерулярную базальную мембрану (ГБМ) или активированные мезангиальные клетки [2]. Однако до настоящего времени, как механизмы активации клеточного иммунитета, а также сам «фактор проницаемости» и механизмы повреждения подоцитов по-прежнему остаются неуточненными.

Идентифицированы подоцитарные белки, участвующие в формировании щелевой диафрагмы, а также регуляторные белки актинового цитоскелета подоцитов, генетические мутации которых приводят к развитию врожденного и приобретенного НС. Среди этих белков - нефрин, подоцин, CD2AP, Neph1, TRPC6 и др. [3, 4, 5, 6]. При генетическом анализе у детей с БМИ [7], а также у пациентов с семейным рецедивирующим НС с гистологической картиной БМИ [8] выявлены фенотипические варианты нефрина, которые, вероятно, приводят к «нестабильности» щелевидной диафрагмы и её уязвимости для иммунологических стимулов с предраспооложенностью к развитию НС. Кроме того, при обострении БМИ, в отличие от фокально-сегментарного гломерулосклероза (ФСГС), зарегистрировано уменьшение экспрессии в подоцитах белков, участвующих в формировании сцепления подоцитов с подлежащей ГБМ,- ?- и ?-дистрогликанов, с нормализацией их количества при развитии ремиссии в случае успешной терапии кортикостероидами [9, 10]. Уменьшение экспрессии значимых протеинов подоцитов - нефрина, подоцина, дистрогликана выявляют и в экспериментальных моделях БМИ. Данные ряда экспериментальных исследований приписывают ключевую роль в развитии селективной протеинурии нефротического уровня с типичными ультраструктурными и светооптическими изменениями, характерными для БМИ, избыточной продукции подоцитами ANGPTL4 - белка, участвующего в регуляции гомеостаза глюкозы, метаболизма липидов и препятствующего апоптозу эндотелиальных клеток. Появление протеинурии связывают, помимо других возможных механизмов, с дефицитом в ANGPTL4 остатков сиаловых кислот [11].

В экспериментальных исследованиях обнаружено также, что при БМИ подоциты не только являются объектом повреждения, но и могут  приобретать провоспалительный фенотип и экспрессировать трансмембранный белок CD80, также известный как B 7.1, являющийся ко-стимулирующей молекулой Т-клеток. Повышенная экспрессия CD80 подоцитами ассоциируется с протеинурией [12, 13]. Возможно, что неэффективный контроль экспрессии CD80 на подоцитах под воздействием либо циркулирующих цитокинов [14], либо микробных продуктов, либо аллергенов, при наличии функциональной недостаточности Т-регуляторных клеток, выявляемой при БМИ [15], может быть одним из патогенетических механизмов развития БМИ. В большинстве случаев идиопатической формы, БМИ, по-видимому, не имеет единой этиологии и возникает при взаимодействии генетических и иммунологических факторов, причем вероятный дефект подоцитов и щелевидной диафрагмы вызывает предрасположенность к повреждающему действию иммунологических стимулов

Большинство случаев БМИ являются идиопатическими, однако у 10-20% пациентов заболевание возникает на фоне установленных причин  [16, 17]. К наиболее частым причинам вторичной БМИ относятся :

1.      Солидные опухоли  (карциномы ЖКТ, поджелудочной железы, простаты, легкого, почки, молочной железы, тимома, мезотелиома яичка, саркома), лимфопролиферативные заболевания (Ходжинская и неходжинская лимфомы, макроглобулинемия Вальдстрема) [58].

2.      Вирусные инфекции (инфекционный мононуклеоз, ВИЧ, вирусный гепатит С), бактериальные инфекции (сифилис, туберкулез), микоплазмоз, эрлихиоз, паразитарные инфекции (эхинококкоз, шистосомиаз, стронгилоидоз).

3.      Лекарственные и токсические воздействия, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), селективные ингибиторы COX-2, антибиотики (рифампицин, ампициллин, пенициллин, цефалоспорин), гамма интерферон, золото, литий, ртуть, в том числе ртуть-содержащие косметические кремы, D-пеницилламин, изониазид, бифосфонаты, сульфасалазины, противосудорожные (триметадион, параметадион) , этанерсепт, тиопронин.

4.      Атопия (пыльца растений, молочные продукты, домашняя пыль, укусы пчел, кошачья шерсть).

5.      Другие причины (реакция "трансплантант против хозяина" при трансплантации гематопоэтических стволовых клеток; системные аутоиммунные заболевания (СКВ, ревматоидный артрит), герптиформный дерматит, тиреоидит, антифосфолипидный синдром, сахарный диабет тип 1, первичный билиарный цирроз, саркоидоз, болезнь Грейвса, миастения гравис, синдром Гийена – Барре).

При возникновении БМИ на фоне вирусных инфекций или при приеме лекарственных препаратов элиминация провоцирующего агента может привести к самостоятельному регрессу нефротического синдрома. Развитие ремиссии описано также при удалении солидных злокачественных опухолей [17, 18]. Среди лекарств, самой частой причиной вторичной БМИ являются НПВП [19]. Данных о каких-то принципиальных патоморфологических отличительных признаках вторичных форм БМИ по сравнению с первичной формой болезни не имеется.

1.3 Эпидемиология

Болезнь минимальных изменений (БМИ), являясь основной причиной НС у детей (70-90%), тем не менее, составляет до 15-20% нефротического синдрома (НС) у взрослых и является третей по частоте его причиной, после мембранозной нефропатии и ФСГС [20, 21].

1.4 Кодирование по МКБ

N04.0 Незначительные гломерулярные нарушения. Минимальное повреждение

1.5 Классификация

БМИ разделяется на первичную (идиопатическую) форму и вторичную (на фоне установленных причин) см «Этиология и патогенез» [16, 17].

По реакции на терапию кортикостероидами выделяют следующие клинические формы БМИ, определяющие терапевтические подходы

1.     Стероид чувствительный НС;

2.     Стероид резистентный НС;

3.     Стероид зависимый;

4.     Часто рецидивирующий НС.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Дебют БМИ характеризуется быстрым развитием картины развернутого НС, проявляющегося протеинурией более 3,5 г/сутки, гипоальбуминемией, подчас непропорциональной степени протеинурии, выраженной гиперхолестеринемией, а также массивными генерализованными отеками. Почти внезапное развитие НС отличает БМИ от других причин НС, в частности, от мембранозной нефропатии, при которой развернутая картина НС развивается постепенно. Типичной чертой БМИ также является ответ на терапию глюкокортикоидами (ГК) с развитием полной ремиссии у большинства пациентов, поэтому в педиатрической практике, при отсутствии морфологической верификации, пользуются термином «стероид-чувствительный нефротический синдром».

Для естественного течения БМИ (без применения глюкокортикоидов) не характерно развитие ранней спонтанной ремиссии нефротического синдрома [22]. У части пациентов развитию клинической картины БМИ предшествуют инфекции верхних дыхательных путей, вакцинации, аллергические реакции, в том числе, на пищевые продукты, но в большинстве случаев провоцирующего фактора выявить не удается. Протеинурия при БМИ у детей характеризуется высокой селективностью, т.е. представлена в основном альбумином, а изменения мочевого осадка и артериальная гипертензия не характерны. У взрослых клиническая картина БМИ имеет ряд особенностей, по сравнению с детьми. К примеру, реже развивается анасарка, протеинурия носит менее селективный характер, нередко встречаются артериальная гипертензия (9-55%) и микроскопическая гематурия (21-33%), однако появление макроскопической гематурии исключено [13, 23, 24, 25].

Развитие НС может сопровождаться развитием ряда жизненно опасных осложнений. К наиболее серьезным из них при БМИ относятся спонтанные венозные и артериальные тромбозы и эмболии, инфекции, острое повреждение почек, и развитие выраженной гиповолемии с ортостатической гипотензией и гиповолемическим шоком.

2.2 Физикальное обследование

Физикальное обследование включает оценку тяжести состояния пациента, выраженности и распространенности отеков, а также и выявление осложнений НС.

Генерализованные отеки являются самой частой и наиболее яркой манифестацией БМИ, особенно у детей, с развитием также и полостных отеков, в том числе асцита, гидроторакса и гидроперикарда, что может быть причиной тяжелого состояния пациента с нарушением витальных функций. По утрам отеки наиболее выражены в местах с низким интерстициальным давлением (периорбитальные области), и в течение дня перемещаются в область ног у ходячих больных или крестец и поясницу у лежачих. Отеки рыхлые, подвижные, при надавливании оставляют ямку, кожа над отеками обычно бледная.

У взрослых пациентов с БМИ  нередко встречается артериальная гипертензия (9-55%) [25].

2.3Лабораторная диагностика

• Рекомендовано определение уровня суточной протеинурии и оценка биохимических показателей НС (уровень альбумина сыворотки крови, уровень холестерина сыворотки крови).

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности –1)

Комментарии: При обострении БМИ выявляют развернутый НС: Суточная протеинурия более 3,5 г/сутки, гипоальбуминемия менее 35 г/л, гиперхолестеринемия (более 6,5 ммоль/л)

• Рекомендовано выполнение общего анализа мочи с микроскопией мочевого осадка.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности –3)

Комментарии: При обострении БМИ в разовой порции мочи выявляют высокую протеинурию в сочетании, как правило, со скудным мочевым осадком. У взрослых пациентов может встречаться микрогематурия. В ремиссии БМИ протеинурии в разовой порции мочи не определяется.

• Для оценки функционального состояния почек рекомендуется оценить скорость клубочковой фильтрации (СКФ)

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности –1)

Комментарии: СКФ оценивается по клиренсу креатинина (предпочтительно) или рассчитывают по формулам (CKD-EPI, MDRD).

2.4 Инструментальная диагностика

• Рекомендовано патоморфологическое исследование с использованием светооптических, иммуноморфологических и электронномикроскопических методик.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности –4)

Комментарии:  Типичной светооптической морфологической картиной БМИ является отсутствие каких-либо изменений со стороны гломерул при светооптическом исследовании.в редких случаях, чаще у детей, встречается скудная мезангиальная гиперклеточность в нескольких гломерулярных сегментах [26, 27]. Мезангиальная гиперклеточность обнаруживается и у взрослых больных с БМИ, однако клинико–морфологическое значение данного феномена на настоящий момент остается пока недостаточно ясным и изученным [28]. Наличие склеротических изменений, лейкоцитарной инфильтрации, некроза или любых других существенных структурных изменений в клубочке исключает диагноз БМИ. В отличие от гломерул, в тубулоинтерстиции могут выявляться дистрофические изменения в виде интрацитоплазматического накопления протеинов и липидов, преимущественно в эпителии проксимальных канальцев. Светооптически подобные клеточные диспротеинозы документируются с помощью специальных окрасок. Реакция с Шифф-йодной кислотой (PAS – реакция) и серебрение по Джонсу используются для диагностики гиалиново-капельной дистрофии. Липидные включения обнаруживаются в клетках при исследовании криостатных срезов красителями типа Судан 3.4 или масляный красный-О. Именно избыточное накопление в клетках белка и липидов при БМИ послужило поводом для введения в 1913году F.Munk термина «липоидный нефроз». Вместе с тем, структура интерстиция при БМИ обычно мало изменена, хотя в ряде случаев можно наблюдать очаговые дисциркуляторные расстройства [29].

• При иммуноморфологическом анализе для БМИ характерно отсутствие отложений иммуноглобулинов или фракций комплемента в структурах нефрона.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности –1)

Комментарий: при иммуноморфологическом анализе для БМИ характерно отсутствие отложений иммуноглобулинов или фракций комплемента в структурах нефрона. Лишь в редких случаях обнаруживают неспецифические отложения иммуноглобулина IgМ и С3с фракции комплемента в гломерулах, что при отсутствии электронноплотных депозитов, не противоречит диагнозу БМИ. В ряде случаев (от 6 до 23,8% биопсий), в мезангии клубочков больных с БМИ обнаруживают отложения депозитов IgA [30, 31]. Среди нефропатологов отношение к этой находке неоднозначное. Разные авторы расценивают такую иммуноморфологическую картину, в отличие от неспецифических отложений IgM, как частный вариант БМИ, имеющий [32] или не имеющий неблагоприятный прогноз [30, 33]. В то же время, D"Agati [29] и Xin J.Zuo [34] пишут о возможности сочетания БМИ и IgA-нефропатии, что, учитывая существующие различия в патогенезе двух патологических процессов, патогенетически маловероятно [29]. К тому же, ответ этих пациентов на терапию глюкокортикоидами с быстрым развитием ремиссии нефротического синдрома типичен для БМИ, а не для IgA-нефропатии. В цитоплазме эпителия проксимальных канальцев при БМИ, ввиду высокой селективности протеинурии, обычно выявляется альбумин, а не иммуноглобулины, редко - C3c фракция комплемента.

• При наличии в гломерулах небольших отложений IgM, C3-фракции комплемента или, в редких случаях, IgА диагноз уточняется при ультраструктурном анализе.

Уровень убедительности рекомендаций B ( уровень достоверности –1)

Комментарий: Отсутствие электронноплотных депозитов будет подтверждать неспецифический характер подобных отложений, не имеющих в этом случае диагностического значения.

• Ультраструктурными изменениями, характерными для БМИ и выявляемыми при трансмиссионной электронной микроскопии, рекомендовано считать диффузное слияние цитоподий и их микровиллезную трансформацию при отсутствии других ультраструктурных патологических изменений в клубочках.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности –1)

Комментарий: кроме слияния цитоподий и  их микровиллезной трансформации выделяют и другие ультраструктурные признаки БМИ, такие, как набухание подоцитов за счет увеличения числа органелл, внутрицитоплазматических пузырьков и вакуолей, в том числе и резорбционной природы, а также сегментарное расширение мезангиального матрикса и накопление в эпителии проксимальных канальцев электронноплотных и светлых вакуолей, в том числе липидной природы. [29]. Отслойка и слущивание подоцитов от поверхности базальной мембраны и уменьшение их общего числа при БМИ бывает редко, в отличие, например, от другого варианта подоцитопатий – ФСГС, характеризующегося более тяжелым структурным повреждением подоцитов с оголениями базальной мембраны [35, 36]. Кроме того, выявлены и другие ультраструктурные различия при БМИ и ФСГС. В частности, обнаружено, что толщина цитоподий при их слиянии, не коррелирует с величиной протеинурии, а определяется типом гломерулопатии, и значит, характером повреждения подоцитов. Различия в толщине мест слияния цитоподий при БМИ и первичной и вторичных формах ФСГС используются в дифференциальной диагностике [37, 38]. Важно отметить, что БМИ может быть неправильно диагностирована у пациентов с ФСГС при недостаточном объеме нефробиопата, в связи с фокальным расположением зон сегментарного склероза, или на ранних стадиях ФСГС, когда сегментарный склероз может регистрироваться только в юкстагломерулярных клубочках [22]. Ультраструктурные изменения при БМИ являются обратимыми и регрессируют при развитии ремиссии нефротического синдрома.

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

3.1.1 Лечение БМИ

3.1.1.1 Лечение дебюта БМИ.

• Для лечения дебюта НС при БМИ настоятельна рекомендована монотерапия глюкокортикоидами (иммуносупрессивная терапия первой линии).

Уровень убедительности рекомендаций C ( уровень достоверности –1)

• Рекомендовано применение преднизолона или преднизона* в суточной дозе 1 мг/кг в один прием (максимум 80 мг) или прием через день дозы 2 мг/кг (максимум 120 мг) (альтернирующий режим), также в один прием. Уровень убедительности рекомендаций C( уровень достоверности –2)

Комментарий: Преднизолон является синтетическим глюкокортикоидом, активным метаболитом преднизона. Преднизолон и преднизон являются эквивалентами, используемыми в тех же дозах.

• При наличии относительных противопоказаний (сахарный диабет, психические расстройства, тяжелый остеопороз, язвенная болезнь и др.) или при непереносимости преднизолона рекомендуется применение иммуносупрессивной терапии второй линии (см раздел 3.1.1.7)

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности –2)

• При развитии полной ремиссии в любые сроки от начала терапии, первоначальная доза глюкокортикоидов сохраняется еще по крайней мере на 1 неделю при общей продолжительности лечения в первоначальной дозе не менее 4-х недель.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности –2)

• При отсутствии ремиссии в течение 4-8 недель, рекомнедовано продление терапии преднизолоном в начальной дозе может до 16 недель, что связано с более поздним ответом взрослых на терапию по сравнению с детьми.

Уровень убедительности рекомендаций C ( уровень достоверности –2)

• Рекомендовано отсутствие ремиссии в течение 16 недель терапии преднизолоном в дозе 1 мг/кг/сут расцениваить как стероидную резистентность БМИ, в том случае, когда исключены другие причины нефротического синдрома

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности –2)

• ·В случае неполной ремиссии (снижение протеинурии на 50% от исходной с абсолютным уровнем 0,3 - 3,4 г/сутки и нормальным уровнем альбумина крови) в ответ на терапию глюкокортикоидами, что не характерно для БМИ, рекомендовано исключение других причин протеинурии.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности –3)

Комментарии: После морфологической верификации БМИ, основной схемой лечения, как у детей, так и у взрослых, считается назначение преднизолона в высоких дозах. Большинство пациентов отвечают на терапию стероидами развитием полной ремиссии, определяемой как снижение протеинурии до < 300 мг/сутки или соотношение белок/креатинин мочи  <0,3 в течение не менее 3-х дней [39, 13]. У 50% детей нефротический синдром регрессирует в течение 2-х недель. Ответ взрослых на терапию более медленный и у 60% достигается в течение 8 недель лечения, ?а в течение 16 недель - у 73 - 77% [25, 40], но также обычно проявляется развитием полной ремиссии. Более медленный ответ взрослых на терапию, возможно, связан с меньшей чувствительностью взрослых к ГК или меньшей дозой преднизолона в расчете на вес пациентов по сравнению с детьми (2 мг/кг/сут). Развитие неполной ремиссии – снижения протеинурии на 50% от исходной с уровнем 0,3 - 3,5 г/сутки – не характерно для БМИ и требует исключения ФСГС [25, 40].

У взрослых преднизолон назначается в дозе 1 мг/кг/сутки, но не выше 80 мг/сут или через день в дозе 2 мг/кг/сут, но не выше 120 мг [39, 13]. Дозу желательно принимать утром, после еды, между 7 и 10 часами утра, во избежание подавления функции надпочечников. Эффективность ГК при БМИ, по-видимому, обеспечивается как за счет их иммуносупрессивного /противовоспалительного эффектов, так и за счет прямого действия на подоциты. В культуре подоцитов человека обнаружено наличие ГК рецепторов и компоненты сигнальных путей для ГК рецепторов [41]. Показано, что ГК повышают стабильность актиновых филаментов, увеличивают внутриклеточное содержание полимеризованного актина и вызывают значительное повышение активности внутриклеточного энзима RhoA-гуанинтрифосфатазы (RhoA-GTPasa) [42].

Длительность приема начальной дозы преднизолона должна быть не менее 4-х недель, несмотря на то, что протеинурия может снизиться значительно, вплоть до полного исчезновения, в течение первых 1-2-х недель лечения [39, 13]. При развитии ответа на терапию после 4-х недель, со стабильным исчезновением протеинурии в течение одной-двух недель, дозу преднизолона снижают до 0,8 мг/кг/сут. Одновременно со снижением дозы рекомендуется перевести пациента на альтернирующую схему приема, когда пациент получает двойную суточную дозу преднизолона через день, что составит 1,6 мг/кг/48час [22]. Преимуществ в отношении достижения ремиссии и профилактики рецидивов альтернирующая схема приема не имеет, но позволяет уменьшить негативные эффекты длительной терапии кортикостероидами [25]. Указанная доза оставляется на один месяц и затем постепенно, во избежание синдрома «отмены», снижается, с общей длительностью лечения после достижения ремиссии не менее 6 месяцев [39, 13]. Следует помнить, что у взрослых, как и у детей, риск возникновения обострения снижается при увеличении общей длительности лечения. Снижение дозы преднизолона возможно по следующей схеме: 0,2 -0,4 мг/кг /48час один раз в 2 недели до дозы 60 мг/ 48 час, после чего снижают медленнее -  0,1 мг/кг/48 час. После достижения дозы 20мг/48 час продолжают постепенное снижение дозы по 2,5 мг 1раз в 2 недели до полной отмены [22].

У пациентов старше 65 лет, из-за высокого риска токсичности и, возможно, большей эффективности преднизолона в пожилом возрасте, начальную терапию начинают в той же дозе, но уже через 4 недели лечения, независимо от результата, дозу снижают. Одновременно рекомендуется перевод на альтернирующий прием в дозе 1,6 мг/кг/48ч (не более 120 мг через день) еще на 4 недели. В связи с меньшей вероятностью рецидива и, как упоминалось, большим риском токсичности, у пожилых людей снижение дозы преднизолона может происходить в более быстром темпе - по 0,4 мг/кг/48 ч каждые 2 недели до дозы 1,2 мг/кг/48 ч. При отсутствии ремиссии эта доза оставляется еще на 4 недели и затем продолжается снижение по общей схеме до минимальной поддерживающей (5-10 мг/сут) с общей длительностью лечения до 6 месяцев [22].

При отсутствии эффекта, лечение в максимальной дозе преднизолона  рекомендовано продолжить до 16 недель [39, 13]. Отсутствие эффекта на протяжении, по крайней мере, 16 недель лечения, принято расценивать как стероидная резистентность [25, 39, 13]. Возможна также более щадящая схема назначения преднизолона, когда при неэффективности лечения в течение 8 недель пациент, при отсутствии противопоказаний и побочных эффектов, переводится на прием преднизолона в дозе 1,6 мг/кг/48ч на срок ещё до 8 недель. При отсутствии эффекта в течение 16 недель лечения дозу преднизолона постепенно, по указанной выше схеме, снижают до поддерживающей (0,2-0,3 мг/кг/сут) и присоединяют иммуносупрессивную терапию. Препаратом выбора в лечении подоцитопатий является циклоспорин А, учитывая, что этот препарат обладает не только иммунносупрессивным, но непосредственным действием на уровне цитоскелета подоцитов [43].

3.1.1.2 Лечение дебюта БМИ в период отмены преднизолона.

• После достижения полной ремиссии, рекомендовано постепенное снижение дозы глюкокортикоидов  (в среднем - 0,04 мг/кг/нед), с общей продолжительностью периода отмены до 6 месяцев.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности –2)

• При нарастании протеинурии более 300 мг/сут в период отмены преднизолона, после достигнутой ранее ремиссии, рекомендовано вновь увеличить его дозу до уровня, предшествующего развитию обострения. После повторного исчезновения протеинурии, эту же дозу оставить еще на 1-2 недели, а затем вновь приступить к отмене преднизолона, но более медленными темпами (в среднем - 0,02 мг/кг/нед).

Уровень убедительности рекомендаций C ( уровень достоверности –1)

• При развитии рецидива нефротического синдрома в период отмены преднизолона, рекомендовано вновь увеличить дозу преднизолона до первоначального уровня (1 мг/кг/сут). После достижения повторной ремиссии снижение дозы проводить в обычном режиме, но при приближении к уровню предшествующего рецидива скорость снижения замедлить (средняя доза 0,02 мг/кг/нед).

Уровень убедительности рекомендаций C ( уровень достоверности –1)

3.1.1.3 Лечение БМИ при стероидной зависимости.

• При развитии двух и более рецидивов стабильной протеинурии больше 300 мг/сут или нефротического синдрома, возникающих во время снижения дозы преднизолона или в течение двух недель после его отмены (стероидная зависимость) рекомендовано к терапии преднизолоном присоединить иммуносупрессивную терапию второй линии или назначить её в качестве монотерапии (см. раздел 3.1.1.7).

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности –2)

3.1.1.4  Лечение БМИ при рецидивах БМИ

Рецидивом при БМИ называют развитие нефротического синдрома или изолированной протеинурии более 300 мг/сут. после достигнутой ранее полной ремиссии.

3.1.1.4.1 Лечение БМИ при редких рецидивах

Редкими называются рецидивы, возникающие однократно или повторно, но не чаще чем раз в 12 мес после длящейся не менее 1 месяца ремиссии.

• При редких рецидивах нефротического синдрома рекомендуется назначение глюкокортикоидов как и в дебюте БМИ (см. раздел 3.1.1.1).

Уровень убедительности рекомендаций C ( уровень достоверности –2)

• При редких рецидивах БМИ, проявляющихся изолированной протеинурией ненефротического уровня, рекомендовано назначение нефропротективной терапии (ингибиторы ангиотензин превращающего фермента, блокаторы ангиотензиновых рецепторов) без применения глюкокортикоидов.

Уровень убедительности рекомендаций D ( уровень достоверности –2)

Комментарии: После наступления ремиссии, в последующем, у пациентов с БМИ возможно развитие рецидива, что определяется как возврат протеинурии более 3,5 г/сутки при достигнутой ранее ремиссии. Риск рецидива у взрослых меньше, чем у детей, хотя и составляет по разным данным от 30 до 80% [ 40, 44]. Обострения могут быть спонтанными, однако чаще провоцируются инфекционным процессом. В последнем случае купирование воспалительного/ инфекционного процесса может привести к спонтанной ремиссии БМИ. При редких обострениях, как правило, сохраняется такая же чувствительность к преднизолону, как и в дебюте. Поэтому при редких обострениях преднизолон назначают по той же схеме, что и в дебюте заболевания [39, 13, 40].

3.1.1.4.2 Лечение БМИ при частом рецидивировании

Частым рецидивированием называют развитие 2-х и более обострений в течение 6 месяцев или 3-х и более обострений в течение 12 месяцев после достигнутой ранее ремиссии.

• При частом рецидивировании НС при БМИ рекомендуется применение иммуносупрессивной терапии второй линии (см.)  в качестве монотерапии или в сочетании с низкими дозами глюкокортикоидов (20-40 мг/сут) (см раздел 3.1.1.7).

Уровень убедительности рекомендаций C ( уровень достоверности –2)

Комментарии: При частых обострениях, как и при стероидной зависимости, как правило, сохраняется чувствительность к преднизолону, однако частое длительное назначение его в больших дозах приводит к развитию серьезных побочных эффектов, включая ятрогенный синдром Кушинга, стероидный диабет, задержку жидкости, артериальную гипертензию, инфекции, миопатию, остеопороз с патологическими переломами, стероидные язвы желудка, катаракту, кожные изменения, психические расстройства и пр. [45]. В случаях стероидной зависимости, частых обострений, развития стероидной токсичности, а также при наличии относительных противопоказаний для назначения преднизолона (выраженное ожирение, декомпенсированный сахарный диабет, выраженный остеопороз, психические расстройства) и при стероидной резистентности, терапия БМИ проводится с использованием иммуносупресивной терапии (цитостатики и/или биологические препараты).

3.1.1.5. Лечение БМИ при стероидной резистентности.

Стероидная резистентность при БМИ определяется как отсутствие ремиссии нефротического синдрома при лечении преднизолоном в дозе 1 мг/кг/сут в течение 16 недель.

• При истинной стероидной резистентности БМИ рекомендуется применение иммуносупрессивной терапии второй линии (см. Лечение БМИ при стероидной зависимости) в качестве монотерапии или в сочетании с низкими дозами глюкокортикоидов (20-40 мг/сут)  (см раздел 3.1.1.7).

Уровень убедительности рекомендаций C ( уровень достоверности –2)

Комментарии: Стероидная резистентность не характерна для БМИ, в среднем встречается в 8-20% случаев. При наличии стероидной резистентности необходимо еще раз провести дифференциальный диагноз БМИ и исключить другие причины нефротического синдрома, в том числе ФСГС.

3.1.1.6 Лечение БМИ при развитии осложнений терапии глюкокортикоидами.

• При развитии серьезных осложнений терапии преднизолоном (выраженный синдром Кушинга, стероидный диабет, психические расстройства, стероидный остеопороз, стероидная язва и др.) до достижения ремиссии нефротического синдрома рекомендуется постепенное снижение дозы преднизолона до поддерживающей или до полной отмены, с одновременным присоединением иммуносупрессивной терапии второй линии (см раздел 3.1.1.7).

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности –2)

3.1.1.7. Иммуносупрессивная терапия БМИ второй линии.

К иммуносуппрессивной терапии БМИ второй линии относятся ингибиторы кальциневрина и  циклофосфамид.Препараты иммуносупрессивной терапии второй линии могут назначаться как монотерапия или в сочетании с низкими дозами глюкокортикоидов.

• При стероидной зависимости, частом рецидивировании, стероидной резистентности, наличии относительных противопоказаний к преднизолону или при развитии стероидной токсичности рекомендуется применять ингибиторы кальциневрина (циклоспорин в начальной дозе 2-2,5 мг/кг/сут, не более 3-5 мг/кг/сут, или такролимус 0,05 мг/кг/сут., разделенные на два приема) на протяжении 1-2-х лет.

Уровень убедительности рекомендаций C ( уровень достоверности –2)

• Рекомендоно подбор дозы ингибиторов кальциневрина производить на основании контроля их концентрации в крови. Оптимальной для циклоспорина при БМИ считается концентрация в нулевой точке С0 (через 12 часов после приема препарата) - 80-125 (150) нг/мл, для такролимуса – 5 – 10 нг/мл.

Уровень убедительности рекомендаций B ( уровень достоверности –1)

• Контроль концентрации ингибиторов кальциневрина в крови рекомендовано производить в первый месяц лечения 1 раз в неделю, во 2-ой месяц лечения - 1 раз в 2 недели, 3 - 6 месяцы – 1 раз в месяц и далее 1 раз в 2 месяца.

Уровень убедительности рекомендаций C ( уровень достоверности –1)

Комментарии: Терапевтическая концентрация ингибиторов кальциневрина в крови поддерживается на протяжении 1 года, затем подобранная ранее доза постепенно, в течение 2-3-х месяцев снижается наполовину, сохраняется еще на 5-6 месяцев и затем вновь постепенно, во избежание развития рецидива заболевания, снижается до полной отмены с общей длительностью периода снижения не менее года.

• Рекомендовано в качестве альтернативы ингибиторам кальциневрина назнчание циклофосфамида. Циклофосфамид назначают per os в дозе 2-2,5 мг/кг/сут на протяжении 8 недель.

Уровень убедительности рекомендаций C ( уровень достоверности –2)

• Повторное назначение циклофосфамида при рецидивах не рекомендуется из-за его токсичности.

Уровень убедительности рекомендаций C ( уровень достоверности –4)

• При непереносимости /противопоказаниях для кортикостероидов, ингибиторов кальциневрина и циклофосфамида, рекомендуется рассмотреть возможность назначения мофетила микофенолата 500 – 1000 мг дважды в день (или эквивалентные дозы кишечнорастворимого микофенолата натрия) на протяжении 1-2-х лет.

Уровень убедительности рекомендаций D ( уровень достоверности –1)

Комментарии: иммуносупрессивная терапеия может назначаться в качестве самостоятельного лечения или в сочетании с малыми дозами преднизолона (10-20 мг/сутки). Особое место в лечении БМИ занимает циклоспорин А. Согласно классическим представлениям, ЦсА является ингибитором кальциневрина и обратимо ингибирует пролиферацию лимфоцитов, в первую очередь Т-клеток. Главной мишенью действия циклоспорина являются СD4+Т клетки (Т-хелперы), в которых он блокирует синтез интерлейкина-2 (ИЛ-2), необходимый для генерации и пролиферации Т-цитоксических клеток из их предшественников [43]. Но эффекты ЦсА не ограничиваются иммуносупрессией. ЦсА действует непосредственно на уровне подоцита, оказывая прямой антипротеинурический эффект за счет стабилизации его актинового цитоскелета посредством блокады дефосфорилирования синаптоподина [46, 47, 48]. Таким образом, ЦсА, помимо воздействия на иммунное (Т- и В- лимфоциты) звено патогенеза первичных и вторичных гломерулопатий, обладает уникальными свойствами восстанавливать структуру и функцию подоцитов, что определяет его выраженный антипротеинурический эффект при НС. ЦсА успешно применяется при лечении подоцитопатий, и, в частности, БМИ. ЦсА (в виде микроэмульсии) назначается в дозе 3-5 мг/кг/день в 2 приема. Начальная доза может быть 2-3 мг/кг/день с увеличением дозы каждые 2 недели до достижения ремиссии, максимальной дозы или токсичности [22, 39 13, 49, 50]. ЦсА имеет большую межиндивидуальную биодоступность при пероральном приеме. При этом он является лекарством с низким терапевтическим индексом, что означает узкий диапазон между терапевтической и токсической концентрациями. Это требует индивидуализации и постоянного контроля дозы на основе определения концентрации препарата в крови для обеспечения терапевтического эффекта и предотвращения токсических реакций. Наилучшим методом определения профиля препарата в крови является 12 часовая серийная оценка концентрации препарата в крови с построением кривой «концентрация - время» и оценкой площади под кривой (AUC_0-12) . Традиционно используется нулевая точка С₀ (минимальный уровень), которая определяет уровень ЦсА в крови через 12 часов после приема препарата. Оптимальным значением по нулевой точке (С₀ ) может считаться уровень 100-200 нг/мл. При применении ЦсА в качестве базовой терапии обострения, он назначается в указанных выше дозах в сочетании с преднизолоном в дозе 0,6 мг/кг/сутки в течение месяца, желательно, в альтернирующем режиме. Далее дозу преднизолона постепенно снижают до 0,15 мг/кг/сут (не более 15 мг/сутки) и сохраняют ее до 12 мес. По истечении первых 12 месяцев, дозу преднизолона снижают далее, до поддерживающей – 0,10 мг/кг с общей длительностью лечения до 24 мес. Для поддержания ремиссии возможно применение одного ЦсА. Однако представляется патогенетически целесообразным сочетанное назначение ЦсА с низкими дозами преднизолона до окончания приема ЦсА с общей длительностью лечения до 24 мес [43, 189]. При рецидиве протеинурии не-нефротического уровня, доза ЦсА может быть временно увеличена на 1-2 мес. и затем вновь постепенно снижена.

Побочные эффекты при применении ЦсА являются дозо-зависимыми и, при применяемых в нефрологической практике дозах, они, как правило, выражены умеренно и являются обратимыми. К наиболее частым относятся артериальная гипертензия, нефротоксичность, гирсутизм, гиперплазия десен, тремор, гиперлипидемия, гипергликемия, гиперурикемия, кроме того, частые, но обычно мягкие и транзиторные ЖКТ расстройства, в виде анорексии, тошноты, рвоты, диареи, абдоминального дискомфорта, а также гиперкалиемия и, как для любой иммуносуппрессии, инфекции [45, 50].

При лечении ЦСА ремиссия достигается, как правило, в течение 12 недель лечения. В связи с высоким риском рецидива при резкой отмене ЦсА, общим правилом при лечении ЦА является длительное лечение и постепенное снижение дозы. При этом возможно два подхода. При первом, после 3 месяцев стабильной ремиссии дозу постепенно очень медленно снижают до минимальной, поддерживающей ремиссию (обычно меньше 1-2 мг/кг/сутки) с общей длительностью лечения 12-24 мес [49]. При втором подходе, несмотря на достижение ремиссии, первоначальную дозуЦсА назначают в течение 12 месяцев, затем её постепенно (0,5 мг/кг/сутки с 4-8 недельными интервалами) уменьшают до минимальной поддерживающей (не более 2 мг/кг/сутки) и сохраняют её до общей продолжительности курса терапии до 24 мес. Такая длительность лечения, с постепенной отменой ЦсА, увеличивает вероятность устойчивой ремиссии [50].

Для предотвращения развития нефротоксичности при применении ЦсА необходимо контролировать уровень креатинина крови каждые 2 недели в течение первых 2-х месяцев, затем один раз в месяц в течение 6 месяцев и затем, по крайней мере, раз в 2 месяца. При увеличении концентрации креатинина в крови более чем на 30% по сравнению с его базальным уровнем (даже в пределах нормального диапазона) требуется снижение дозы ЦсА - обычно на 1 мг/кг/сут. Если доза снижена на 1 мг/кг/сут и через 1-2- недели уровень креатинина остается >30% от начального, ЦсА временно отменяется. Когда креатинин снижается до уровня, не превышающего начальный на 15%, можно возобновить ЦсА в более низких дозах [45, 51]. Несмотря на потенциальную нефротоксичность ЦсА, наблюдения за пациентами, получавшими ЦсА до 4-7 лет, показывают, что длительный прием препарата в низких дозах может быть безопасным [52]. Тем не менее, при длительности лечения до 2-х лет и более для выявления морфологических признаков циклоспориновой токсичности может обсуждаться проведение повторной нефробиопсии [50].

При неэффективности ЦСА в течение 6 месяцев при БМИ, лечение должно быть прекращено, а диагноз пересмотрен, возможно, с повторной нефробиопсией. Широкое применение ЦсА может быть ограничено из-за его высокой стоимости. Для уменьшения дозы, а значит и стоимости препарата (до 37-80%), возможно его совместное применение с ингибиторами CYP3A4, фермента, метаболизируюшего ЦсА, в частности, с противогрибковым препаратом кетоконазолом. [39 13, 53, 54]. Данная тактика нашла применение в трансплантационной нефрологии. Однако при лечении гломерулопатий используется редко.

Другим препаратом, относящимся к группе ингибиторов кальцинейрина, является Такролимус (ТАС), относящийся к макролидам. Комплекс такролимуса, внутриклеточного связывающего белка FKBP-12, кальция, кальмодулина и кальцинейрина ингибирует фосфатазную активность кальцинейрина и подавляет транскрипции интерлейкина-2 (IL-2) и интерферона-?, а также IL-3, IL-4, IL-5, гранулоцит-макрофаг колоний стимулирующего фактора (GM-CSF), и фактора некроза опухоли–? (TNF-?). Все это приводит к подавлению ранних этапов активации Т-лимфоцитов [ 194]. По сравнению с ЦсА, ТАС вызывает более мощное подавление цитокинов, а его профиль побочных эффектов несколько отличен от ЦсА. И все же, к наиболее частым побочным эффектам, являющимся дозо-зависимыми, относятся нефротоксичность, артериальная гипертензия, гиперкалиемия, гиперурикемия, гипергликемия, тремор, желудочно-кишечные расстройства, алопеция. ТАС, по сравнению с ЦсА, не вызывает гипертрихоза и гиперплазии десен, характеризуется меньшей нефротоксичностью [55, 56], но чаще возникает гипергликемия. При приеме ТАС необходим постоянный контроль функции почек и мониторирование других побочных эффектов, желательно определение уровня препарата в крови, что значительно увеличивает стоимость лечения. Такролимус назначают в дозе 0.1 - 0.2 мкг/кг/сутки, с постепенным снижением дозы до поддерживающей при получении клинического эффекта. Известно о хороших результатах назначения ТАС при стероидзависимом и стероидрезистентном нефротическом синдроме у детей [5754, 139 13] и у взрослых [58, 59]. Однако информация о применении ТАС при БМИв настоящее время ограничена.

Еще одним препаратом, широко применяемым при БМИ при стероидной резистентности, стероидной зависимости, при частом рецидивировании, а также при противопоказаниях к преднизолону и до сих пор, несмотря на высокую токсичность, считающийся стандартом в этих ситуациях [39 13], является циклофосфамид (ЦФ), относящийся к цитостатиком алкилирующего действия. Однако, несмотря на невысокую цену, назначение ЦФ нежелательно из-за его токсичности , включающей миелотоксичность, развитие тяжелых и оппортунистических инфекций, геморрагического цистита риск злокачественных новообразований, гонадотоксичность, а также желудочно-кишечные расстройства, облысение. Кроме того, при назначении ЦФ, его эффективность при частых обострениях и стероидной зависимости гораздо выше, чем при стероидной резистентности. А те пациенты, кто, при стероидной резистентности чувствительны к ЦФ, как правило, чувствительны и к ЦсА [40]. ЦФ может назначаться перорально в дозе 2-2,5 мг/кг/сутки в течение 8-12 недель или внутривенно 500-750 мг/м²/мес. в течение 6 месяцев [25, 60]. ЦФ, при стероидной зависимости и при частых обострениях, обычно назначается в сочетании с малыми дозами преднизолона, но считается, что при частых обострениях он высокоэффективен и при самостоятельном назначении. Суммарная доза ЦФ не должна превышать 200 мг/кг [22]. Кроме того, из-за кумулятивного характера токсических эффектов, повторные курсы терапии ЦФ назначаться не должны [49].

Препараты микофеноловой кислоты (МФК) (микофенолата мофетил – ММФ, кишечнорастворимый микофенолат натрия - КР-МН) также используются при БМИ. МФК - ингибитор ключевого фермента синтеза de novo гуанозиновых нуклеотидов - инозин 5-монофосфат ДГ, преимущественно изоформы II типа, вследствие чего происходит селективное ингибирование активированных Т- и В- лимфоцитов, не имеющих других путей синтеза нуклеотидов. МФК не оказывает существенного влияния на другие ткани с высокой пролиферативной активностью (нейтрофилы, кожа, кишечник, костный мозг), которые имеют запасной путь ресинтеза нуклеотидов [203]. Это объясняет меньшую токсичность МФК, по сравнению с ЦФ. К побочным эффектам МФК относятся желудочно-кишечные расстройства, инфекции, лейкопения, лимфопения, гепатотоксичноть, при длительном применении увеличивается риск развития злокачественных новообразований [45]. Есть данные об эффекте препаратов МФКпри БМИ при стероидной чувствительности, при частых обострениях и при стероидной зависимости у детей и взрослых, а также при неэффективности ЦФ [61, 62, 63]. Однако, данные о применении препаратов МФК при БМИ не подтверждены большими контролируемыми исследованиями . Существует мнение, что МФК оказывает лучший эффект при пролиферативных формах гломерулонефритов [64]. Вероятно, препараты МФК могут быть назначены пациентам с БМИ с частыми обострениями и с осложнениями стероидной терапии при наличии возможных противопоказаний для ЦсА. Начальная доза для взрослых может быть 2 г/сутки для ММФ (1440 мг для КР-МН), которая назначается до развития полной ремиссии с последующим снижением дозы до 1,5 г/сутки (1080 для КР-МН) на 2 месяца, а затем и до 1 г/сутки (720 мг для КР-МН). В такой дозе, при хорошей переносимости, возможно продолжение лечения до 2-х лет. Однако при отмене препарата после лечения, в течение 1-2-х лет описаны рецидивы в 68% случаев [22].

Ритуксимаб (РТХ)- представляет собой химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, расположенным на пре-B-лимфоцитах и зрелых B-лимфоцитах и вызывает лизис этих клеток по комплемент-зависимому и комплемент независимому механизмам. При широком использовании в клинической практике РТХ характеризуется безопасностью и хорошей переносимостью у большинства пациентов. Тем не менее, могут встречаться инфузионные реакции (лихорадка, озноб, сыпь, бронхоспазм, гипотензия) и тяжелые инфекции вследствии лейкопении и гипогаммаглобулинемии. Области применения РТХ при иммунной патологии почек в настоящее время быстро расширяются, в частности с 2013 года в показания к его применению включены АНЦА-ассоциированные васкулиты. Имеются сообщения об успешных однократных и повторных назначениях этого препарата при БМИ при стероидной зависимости и при стероидной резистентности. Единых схем назначения РТХ при БМИ нет. Вводимые дозы варьировали между 375 мг/м² раз в неделю в течение 4-6 недель и однократным введением той же дозы. Длительность ремиссии, как правило, соответствовала длительности супрессии В-клеток, возможно развитие рецидивов [65, 66, 67]. Предлагается использование препарата в качестве стероидсберегающего препарата при стероидной резистентности и стероидной зависимости [68, 69].

В качестве теоретического обоснования эффекта РТХ при БМИ обсуждаются возможные механизмы влияния В-лимфоцитов на активацию и регуляцию Т-лимфоцитов как за счет секреции цитокинов (IL-10, TGF-beta, IL-6), так и посредством прямого их контакта за счет экспрессии на поверхности клеток молекул, обеспечивающих костимулирующие сигналы (CD80/86,MHCH, CD40, OX40). Одна интересная теория предполагает, что эффект РТХ осуществляется не только за счет истощения В клеток, но и за счет, по крайней мере, частично, индукции Т-регуляторных клеток [70]. Кроме того, Fornoni et al. [71] показали, что ритуксимаб, помимо действия на В лимфоциты, оказывает непосредственный эффект на подоциты, стабилизируя их цитоскелет, и предупреждает их апоптоз за счет взаимодействия с продуцируемым подоцитами протеином SMPDL-3b (подобная кислой сфингомиелиназе фосфодиэстераза 3b) и регулирования активности кислой сфингомиелиназы (ASM-азы)). Для принятия обоснованного решения о назначении РТХ необходима информация, полученная в многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях.

Азатиоприн (АЗА) - дериват меркаптопурина-6, включаясь в метаболические реакции, нарушает синтез нуклеиновых кислот, ингибируя пролиферацию клеток, особенно лимфоцитов. В высоких дозах (10 мг/кг) угнетает функцию костного мозга, подавляет пролиферацию гранулоцитов, вызывает лейкопению. Опыт применения АЗА при БМИ небольшой и неопределенный, но есть данные об эффективности АЗА при БМИ, резистентной к кортикостероидам [72].

3.1.1.8 Лечение вторичных форм БМИ.

При развитии вторичных форм БМИ устранение первичной причины (отмена лекарственного препарата, лечение первичного заболевания) может привести к ремиссии нефротического синдрома. При лечении вторичных форм БМИ могут быть использованы  схемы лечения первичной формы БМИ.

3.1.1.7 Лечение отеков при БМИ

• Лечение пациентов с БМИ и нефротическим синдромом рекомендовано начинать с момента диагностики последнего, еще до уточнения морфологии заболевания и должно быть направлено на ликвидацию отеков, а также на лечение и профилактику других проявлений и осложнений НС.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности--2)

Комментарии: Отеки при НС частот имеют резистентный к лечению характер и требуют комплексного подхода к лечению. Рекомендуется ограничение натрия с пищей при НС до 6- 7,5 г NaCl в сутки [73], жидкости -  до 1, 5л в сутки, при рефрактерных отеках и при снижении диуреза - резкое ограничение, с определением объема потребляемой жидкости по объему диуреза с учетом внепочечных потерь, которые составляют около 500 мл/сут. при НС рекомендуется применение петлевых диуретиков с целевым снижение веса. при отсутствии экстренных показаний, не больше 1 кг/сут. во избежание развития нарушений гемодинамики. при НС рекомендуют преимущественно внутривенное введение диуретиков:

 Так как образование нефротических отеков, так или иначе, связано с задержкой натрия, их лечение требует, в первую очередь, ограничения натрия с пищей. Натрий необходимо ограничивать даже при использовании диуретиков, так как их эффект обратно пропорционально потреблению соли. Обычное потребление натрия составляет около 4-6 г/сутки. Потребление Na⁺ с пищей при НС должно быть ограничено до 2,5 - 3 г/сутки, что соответствует 6- 7,5 г NaCl в сутки [Смирнов АВ, Кучер АГ, Каюков ИГ, Есаян АМ. Руководство по лечебному питанию для больных хронической болезнью почек. СПб. Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2009, 240 с]. Жидкость рекомендуется ограничивать до 1, 5л в сутки. Резкое ограничение жидкости необходимо только при рефрактерных отеках и при снижении диуреза. В этом случае объем потребляемой жидкости должен определяться объемом диуреза с учетом внепочечных потерь, которые составляют около 500 мл/сут

Для лечения генерализованных нефротических отеков при БМИ традиционно используют петлевые диуретики (фуросемид, буметанид, торасемид), ингибирующие реабсорбцию NaCl в толстом восходящем колене петли Генле. При отсутствии экстренных показаний, целевое снижение веса при назначении мочегонных не должно быть больше 1 кг/сут. во избежание развития нарушений гемодинамики вследствие электролитных расстройств и гиповолемии, и связанных с ними осложнений. Однако при НС может отмечаться разная степень резистентности к диуретикам, так как их фармакодинамика и фармакокинетика часто изменены и, несмотря на высокие дозы петлевых диуретиков, не удается добиться отрицательного баланса натрия и уменьшения отеков.

При НС предпочтительнее внутривенное введение диуретиков. При пероральном приеме биодоступность мочегонных препаратов как между разными классами, так и внутри одного класса, а также для одного и того же препарата может значительно различается. К примеру, при энтеральном приеме абсорбция фуросемида варьирует от 10 до 90 %, в то время как абсорбция буметамида и торасемида гораздо стабильнее и выше и составляет 80-100% [74]. Кроме того, отек тканей кишки при НС может замедлять всасывание диуретика [74, 75].

Важным фактором снижения эффективности диуретиков при НС являются гипоальбуминемия и высокая протеинурия. Вследствие низкого содержания альбумина в крови уменьшается связывание фуросемида с белками плазмы крови, что необходимо для его доставки к перитубулярным капиллярам, вследствие этого увеличивается метаболический клиренс фуросемида в печени и снижается секреция его активной формы в просвет проксимального канальца, где он должен оказывать свое действие. В просвете канальца, вследствие высокого содержания белка при НС, происходит частичная инактивация диуретика альбумином, степень которой может при НС достигать 1/2 - 2/3 концентрации диуретика в просвете канальца [43, 1].

Для коррекции сниженной эффективности фуросемида при НС доза препарата может быть увеличена. Рекомендации по используемым дозам диуретиков носят эмпирический характер и изменяются в зависимости от имеющейся степени резистентности к мочегонным. При нормальных значениях СКФ (>75 мл/мин) разовая доза фуросемида при НС при приеме внутрь не должна превышать 240 мг, суточная - 480 мг [76], а предельной болюсной дозой при внутривенном (в/в) введении считается - 80-120 мг для фуросемида или эквивалент этой дозы для других петлевых диуретиков (2–3 мг буметанида и 20–50 мг торасемида). Для уменьшения риска токсичности, максимальные болюсные дозы диуретиков обычно вводятся на протяжении 20-30 мин. Более высокие дозы не оказывают дополнительного эффекта, а вероятность побочных эффектов, к которым относятся оттотоксичность, электролитные расстройства и вегетативные нарушения – слабость, головокружение, тошнота и рвота, значительно увеличивается [74, 75].

Петлевые диуретики имеют очень короткий период полувыведения ( ? 1,5 - 4 часа), что означает, что при однократном введении препарата в течение длительного периода времени, после окончания его действия, диуретик не оказывает эффекта, а вызванное им в период действия снижение объема циркулирующей жидкости вызывает активную компенсаторную реабсорбцию натрия в дистальном канальце. Этот, так называемый, «адаптивный ответ дистального нефрона» в периоды отсутствия действия диуретика, может привести к нейтрализации его эффекта и, даже, к развитию положительного баланса натрия. В связи с этим, для преодоления реабсорбции натрия в дистальном канальце в период после окончания действия петлевых диуретиков, они могут назначаться чаще одного раза в сутки. Суточная доза, разделенная на два-три приема, при условии, что каждая доза превышает терапевтический порог, дает лучший эффект, чем однократный прием суточной дозы [76]. Как правило, интервал между болюсными введениями адекватных доз должен соответствовать 1-2 периодам полувыведения диуретика [75]. Для фуросемида период полувыведения составляет 1,5 ч, для буметанида – 1 ч, для торасемида – 3-4 ч. При почечной дисфункции он может увеличиваться до 2,6 ч, 1,6 ч и 4-5 ч соответственно [74].

Другим эффективным методом борьбы с резистентностью к диуретикам является их продолжительная инфузия, что позволяет избежать пиков и падений концентрации и постдиуретической ретенции натрия, а также позволяет создать длительную эффективную концентрацию диуретика в месте его действия, что приводит к увеличению суммарной экскреции натрия. Кроме того, при этом способе введения реже встречаются побочные эффекты больших доз диуретиков. После начальной болюсной дозы диуретика (фуросемид - 40 мг, буметанид – 0,5 мг, торасемид 5 мг), рекомендуется при сохранной СКФ (> 75 мл/мин) начать инфузию с дозы  10 мг/ч для фуросемида, 0,5 мг/ч для буметанида, 5 мг/ч для торасемида.  При отсутствии адекватного диуреза скорость инфузии может быть увеличена с предварительным повторным введением болюсной дозы мочегонного. При снижении СКФ до 25 – 75 мл/мин, рекомендуемая скорость инфузии 10-20, 0,5-1 и 5-10 мг/ч для фуросемида, буметанида и торасемида соответственно. При СКФ <25 мл/мин – 20-40, 1-2 и 10-20 мг/ч соответственно. При сохранной СКФ (> 75 мл/мин) рекомендуется в/в введение начальной болюсной дозы фуросемида - 40 мг (буметанида – 1 мг, торасемид 20 мг) , затем инфузия фуросемида 10-20 мг/ч (буметанида и торасемида  - 1-2 мг/ч и 10-20 мг/ч соответственно). При постоянной инфузии без введения болюсной дозы требуется длительный период, соответствующий четырем периодам полувыведения данного диуретика для достижения его стабильной концентрации [74, 76].

Другой способ преодоления «адаптивного ответа дистального нефрона» заключается в сочетанном назначении петлевых диуретиков и диуретиков, действующих в дистальном канальце, в частности, тиазидных (гипотиазид – 25-100 мг/сут или метолазон 100 мг/сут ). Тиазидные диуретики имеют более длительный период полувыведения и предотвращают или уменьшает задержку натрия после окончания действия петлевого диуретика, увеличивая в эти периоды натрийурез. При длительном применении петлевых диуретиков, не реабсорбированный в петле Генле натрий в больших количествах достигает дистальный нефрон и со временем вызывает гипертрофию клеток дистального канальца и усиленную реабсорбцию натрия в этом сегменте. При сочетанном назначении петлевого и тиазидного диуретика, тиазидный диуретик назначается за 1 час до петлевого для полной блокады дистального канальца к началу действия петлевого диуретика [74, 75].

Еще одной причиной резистентности к диуретикам может быть прием НПВП, которые за счет снижения ими синтеза простагландинов вызывают вазоконстрикцию и приводят к снижению почечной перфузии и, вызванных диуретками, натрийуреза и диуреза. .Кроме того, НПВП могут конкурентно ингибировать секрецию диуретиков в проксимальном канальце и, таким образом, концентрация диуретика в канальце не достигает пороговой, необходимой для реализации его эффекта [74].

При тяжелом резистентном НС, при уровне альбумина сыворотки крови менее 20 г/л, для временного повышения внутрисосудистого объема и увеличения связывания диуретиков с альбумином, возможно в/в введение 20% бессолевого альбумина (25-50 мг), обязательно, в сочетании с максимальными дозами фуросемида (120 мг). Фуросемид может вводиться болюсом в середине или в конце инфузии альбумина, но для лучшего эффекта при использовании этой комбинации, рекомендуется оба препарата смешивать перед их внутривенным введением. Скорость инфузии 20% раствора альбумина не должна превышать 2-3мл/мин. [74, 75]. Однако, эффект альбумина будет лишь временным, в связи с быстрым его выведением, а кроме того, введение 20% альбумина у пациентов с отсутствием снижения внутрисосудистого объема может спровоцировать развитие гипертензии и отека легких. Из-за риска этих осложнений и не доказанной эффективности метода, его рутинное введение для лечения нефротического синдрома не рекомендуется и должно быть зарезервировано лишь для крайне тяжелых случаев НС, осложненного тяжелой гиповолемией вследствие выраженной гипоальбуминемии [77].

Назначение препаратов групп ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) и блокаторов ангиотензиновых рецепторов (БАР) при БМИ рекомендуется лишь при наличии резистентного к лечению преднизолоном НС, так как у пациентов с БМИ, в связи со сниженным внутрисосудистым объемом, сочетанное назначение мочегонных и иАПФ может легко привести к развитию клинически выраженной гипотонии и/или азотемии.

При неэффективности диуретиков показано проведение медленной (низкопоточной) продленной вено-венозной ультрафильтрации, с использованием высоко проницаемых мембран, или гемофильтрации [78]. Данные методы являются гораздо более эффективными и безопасными, по сравнению с продолжением наращивания дозы диуретика. При отсутствии этих методов в терапевтическом арсенале нефрологического отделения, возможно применение интермитирующего гемодиализа в режиме сухой ультрафильтрации.

3.2. Хирургическоое лечение

Не применяется

3.3. Иная терапия.

• В случае развития при БМИ острого повреждения почек, при наличии показаний к заместительной почечной терапии, рекомендовано ее проведениеобязательно в сочетании с кортикостероидами по схеме, применяемой при дебюте БМИ.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности –1)

Комментарии: Лечение острого повреждения почек начинается с устранения повреждающего фактора, что может включать отмену нефротоксичных препаратов (например, НПВП), устранение гиповолемии. При развитии острого тромбоза почечных вен рекомендуется тромболитическая терапия, в том числе местная, возможно, в сочетании с катетерной тромбэктомией. Более высокий риск развития ОПП имеют пациенты пожилого возраста с более низким уровнем альбумина и с артериальной гипертензией [40, 79, 80].В случае отсутствия явной причины для ОПП почечная дисфункция оказывается чувствительной к стероидам и регрессирует при их назначении. В редких случаях тяжесть почечного повреждения требует проведения диализа, но с обязательным одновременным назначением стероидов, что, как правило, также приводит к восстановлению функции почек.

• При первом эпизоде нефротического синдрома при БМИ не рекомендуют назначать статины для лечения гиперлипидемии и/или с целью нефропротекции.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности –1)

Комментарии: при БМИ нефротический синдром, как правило, транзиторный и при его ремиссии дислипопротеидемия регрессирует или выраженность её уменьшается, поэтому гиполипидемические препараты, как правило, не назначаются. При длительном резистентном к лечению НС дислипидемия представляет риск атерогенеза, сердечно-сосудистых осложнений и прогрессирования ХБП. В настоящее время наиболее эффективным и достаточно безопасным методом лечения гиперлипидемии при НС считаются ингибиторы HMG-CoA редуктазы - статины, лечение которыми должно проводиться в сочетании с гиполипидемической диетой и модификацией ассоциируемых факторов риска, таких как курение и артериальная гипертензия

• При БМИ не рекомендуют назначать с нефропротективной целью ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов при отсутствии артериальной гипертензии.

Уровень убедительности рекомендаций D ( уровень достоверности –1)

Комментарии: лечение артериальной гипертензии при нефротическом синдроме при БМИ  имеет свои особенности. В частности, иАПФ и БАР при обострении БМИ применяются с крайней осторожностью в связи с частой встречаемостью внутрисосудистой гиповолемии и большим риском развития преренального повреждения почек, особенно при сочетании препаратов этих групп с диуретиками. При принятии решения об их использовании, должна быть тщательно взвешена как их возможная польза в виде антигипертензивного и антипротеинурического эффектов, так и весьма высокий риск развития ОПП. При этом антигипертензивный эффект может быть достигнут при использовании препаратов других групп, а протеинурия является чувствительной к стероидам. В случае, когда пациенты с обострением БМИ имеют длительную историю приема иАПФ/БАР по поводу уже имевшейся артериальной гипертензии, их, по тем же причинам, предпочтительно поменять на препараты других фармакологических групп, по крайней мере, до развития ремиссии НС.

• Для профилактики развития стероидного остеопороза всем пациентам, получающим глюкокортикоиды, рекомендуют назначение кальция (1000 – 1500 мг/сут) и витамина D (холекальцеферола) (800 - 1000 ME/сут).

Уровень убедительности рекомендаций B ( уровень достоверности –1)

• При длительности лечения глюкокортикоидами более 3-х месяцев, при наличии дополнительных факторов риска остеопороза и костных переломов, на протяжении всего периода приема ГК, дополнительно к назначению кальция и витамина D в адекватных дозах, рекомендуют назначение бифосфонатов.

Уровень убедительности рекомендаций B ( уровень достоверности –1)

Комментарии: одним из наиболее частых и серьезных инвалидизирующих осложнений приема ГК является потеря костной ткани с развитием остеопороза и костных переломов. Риск развития переломов зависит от суточной и кумулятивной дозы ГК [81], при этом отрицательное влияние на костную ткань оказывают не только высокие, но и низкие (2,5-7,5 мг/сут) дозы преднизолона [82, 83].Потеря костной ткани при гиперкортицизме носит диффузный характер, поражая как трубчатые, так и губчатые кости, с предрасположенностью к поражению осевого скелета с развитием спонтанных переломов позвонков или ребер. Кроме того, при длительном приеме ГК у 9-40% пациентов развивается асептический некроз головки бедренной кости [83]. Основной механизм развития стероидного остеопороза заключается в прямом действии ГК на остеобласты и остеокласты со снижением продукции и тех и других, и увеличении апоптоза остеобластов, что приводит к увеличению продолжительности жизни остеокластов [84, 85, 86]. Именно на первых стадиях стероидного остеопороза потеря костной ткани наиболее значительна и переломы костей возникают, как правило, в течение первых 3-6 месяцев от начала терапии. В целом, риск переломов зависит от длительности лечения и дозы преднизолона [81, 87]. При длительном приеме ГК резорбция кости с повышенной сменяется на пониженную из-за суппрессии остеокластов, и, таким образом, подавленными оказываются как процесс образования кости, так и резорбция кости, но подавление образования кости преобладает [88].

Профилактика остеопороза начинается с коррекции стиля жизни, включая прекращение курения и избыточного потребления алкоголя, умеренные физические нагрузки, адекватная по калорийности и содержанию белков и соли диета. Ограничение в диете соли уменьшает экскрецию кальция, что объясняют натриево-кальциевыми взаимодействиями как в проксимальном, так и в дистальном канальцах [89, 90].

Для профилактики стероидного остеопороза всем пациентам, получающим ГК, рекомендуется назначение кальция (1000 – 1500 мг/сут) и витамина D (холекальцеферола) (800 - 1000 ME/сут) [54]. ГК снижают абсорбцию кальция в кишечнике и увеличивают его почечную экскрецию. Витамин D, напротив, увеличивает кишечную абсорбцию кальция. Однако только кальций и витамин D , как правило, недостаточны для предотвращения потери костной массы и уменьшения риска переломов и должны рассматриваться как дополнительная терапия в лечении и профилактике стероидного остеопороза.

Гораздо более высокой биологической активностью, по сравнению с холекальцеферолом, при приеме ГК обладают активные формы витамина D – кальцитриол (1,25 дигидроксивитамин D) и альфакальцидол. Хотя кальцитриол и альфакальцидол более эффективны для защиты костной ткани, однако из-за риска развития гиперкальциемии и гиперкальциурии, и при отсутствии других показаний для их назначения, в частности, почечной дисфункции, они используются реже.

В настоящее время терапией первой линии стероидного остеопороза считаются  бифосфонаты, эффективность которых продемонстрирована в клинических исследованиях [83, 91]. Бифосфонаты ингибируют распад гидроксиапатита и, таким образом, эффективно подавляют резорбцию кости [92]. Их назначение рекомендуется при длительности лечения ГК более 3-х месяцев при наличии дополнительных факторов риска остеопороза и костных переломов (женщины в менопаузе, пожилые люди, указания на ранее перенесенные переломы). Более того, в группе высокого риска их применение является экономически эффективным [93]. Прием бифосфонатов рекомендуется на протяжении всего периода приема ГК. При этом пациенты должны продолжать прием кальция и витамина D в адекватных дозах. При наличии противопоказаний для бифосфонатов или при их непереносимости, при необходимости усиления терапии назначают кальцитонин, который, однако, не является терапией первой линии при лечении стероидного остеопороза. Кальцитонин уменьшает потерю костной ткани ингибируя резорбцию кости остеокластами [94]. Кроме того, при приеме кальцитонина отмечено, что он может уменьшать боли при переломах позвоночника [95]

Анаболическим эффектом на образование костной ткани обладает рекомбинантный человеческий паратиреоидный гормон [rhPTH(1–34)] Терипаратид. Его ежедневное назначение предупреждает индуцируемое ГК усиление апоптоза остеобластов и остеоцитов, снижение числа остеобластов, уменьшение остеогенеза и прочности кости [83]. Показана эффективность терипаратида в отношении увеличения плотности костной ткани и у пациентов, получающих терапию ГК [96]. Однако при остеопорозе, индуцируемом ГК, эффект терипаратида менее выражен, по сравнению с другими формами остеопороза. При этом имеет значение большая доза ГК, наличие почечной дисфункции, сопутствующая терапия, уровень инсулиноподобного фактора роста-1 и др. [83]. Наибольший эффект при применении терипаратида ожидается при исходно очень низкой плотности костной ткани и у пациентов с переломами несмотря на лечение бифосфонатами [96].

 

4. Реабилитация

Реабилитация пациентов с БМИ вне обострения не требуется.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Профилактика обострений БМИ при наличии стойкой ремиссии заключается в профилактике состояний, провоцирующих обострение БМИ (инфекции, аллергические реакции и др.)

Диспансерное наблюдение пациентов с БМИ в ремиссии заключается в контроле анализа мочи не реже 1 раза в 6 месяцев, после перенесенных инфекционных заболеваний, или при появлении симптомов.

Критерии оценки качества медицинской помощи

№	Критерии качества	Уровень достоверности доказательств	Уровень убедительности рекомендаций
1	Выполнено определение уровня суточной протеинурии и оценка биохимических показателей НС (уровень альбумина сыворотки крови, уровень холестерина сыворотки крови	А	1
2	Выполнена оценка скорости клубочковой фильтрации	В	1
3	Выполнен общий анализ мочи с микроскопией мочевого осадка	С	4
3	Проведена иммуносупрессивная терапия первой линии	А	1

Список литературы

1.                  Audard V, Lang P, Sahali D.[Minimal change nephrotic syndrome : new insights into disease pathogenesis]. Med Sci (Paris). 2008; 24(10): 853-858

2.                  McCarthy E T., Sharma M, Savin VJ. Circulating Permeability Factors in Idiopathic Nephrotic Syndrome and Focal Segmental Glomerulosclerosis Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5(11): 2115-2121

3.                  Pavenst?dt H, Kriz W, Kretzler M. Cell Biology of the Glomerular Podocyte Physiol Rev J 2003; 83:253-307

4.                  Tryggvason K, Patrakka J, Wartiovaara J. Hereditary proteinuria syndromes and mechanisms of proteinuria. N Engl J Med 2006; 354(13): 1387-1401

5.                  Piscione TD, Licht C.Genetics of proteinuria: an overview of gene mutations associated with nonsyndromic proteinuric glomerulopathies. Adv Chronic Kidney Dis 2011; 18(4): 273-289

6.                  Saleem MA New developments in steroid-resistant nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2013;28(5): 699-709]

7.                  Lahdenkari AT, Kestil? M, Holmberg C, et al Nephrin gene (NPHS1) in patients with minimal change nephrotic syndrome (MCNS). Kidney Int 2004; 65(5): 1856-1863

8.                  Shono A, Tsukaguchi H, Kitamura A, et al. Predisposition to relapsing nephrotic syndrome by a nephrin mutation that interferes with assembly of functioning microdomains. Hum Mol Genet 2009; 18(16): 2943-2956

9.                  Regele HM, Fillipovic E, Langer B et al. Glomerular expression of dystroglycans is reduced in minimal change nephrosis but not in focal segmental glomerulosclerosis. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 403–404

10.              Giannico G, Yang H, Neilson EG, Fogo AB. Dystroglycan in the diagnosis of FSGS. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4(11): 1747-1753

11.              Clement LC, Avila-Casado C, Mac? C, et al. Podocyte-secreted angiopoietin-like-4 mediates proteinuria in glucocorticoid-sensitive nephrotic syndrome. Nat Med. 2011; 17(1): 117-1122

12.              Reiser J, von Gersdorff G, Loos M, et al. Induction of B7-1 in podocytes is associated with nephrotic syndrome J Clin Invest 2004; 113(10): 1390-1397

13.              Mak SK, Short CD, Mallick NP. Long-term outcome of adult-onset minimal-change nephropathy. Nephrol Dial Transplant 1996; 11(11): 2192-2201

14.              Garin EH, Mu W, Arthur JM, et al. Urinary CD80 is elevated in minimal change disease but not in focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int 2010; 78(3): 296-302

15.              Araya C, Diaz L, Wasserfall C et al. T regulatory cell function in idiopathic minimal lesion nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2009; 24: 1691–1698]

16.              Glassock, RJ. Secondary minimal change disease. Nephrol Dial Trans]plant 2003; 18 (Suppl 6):vi52 – vi58,

17.              Lien YH, Lai LW. Pathogenesis, diagnosis and management of paraneoplastic glomerulonephritis. Nat Rev Nephrol 2011; 7(2): 85-95

18.              Auguet, T, Lorenzo, A, Colomer, E, et al. Recovery of minimal change nephrotic syndrome and acute renal failure in a patient with Renal cell carcinoma. Am J Nephrol 1998; 18: 433-435

19.              Ravnskov U. Glomerular, tubular and interstitial nephritis associated with non-steroidal antiinflammatory drugs. Evidence of a common mechanism. Br J Clin Pharmacol 1999; 47(2): 203-210

20.              Coggis CH. Minimal change nephrosis in adults. In: Zurukzoglu W, ed. Treatable and Preventable Glomerular Disease, Karger, Basel, Switzerland, 1981. 336-344. Proceedings of the 8th International Congress of Nephrology

21.              Lewis EJ. Management of the nephrotic syndrome in adults. In: Caeron JS, Glassock RJ, eds. The Nephrotic Syndrome. Dekker, New York, 1988. 461-521

22.              Coppo R, Ponticelli C. Minimal change nephropathy. In: Ponticelli C, Glassock R.F., eds. Treatment of primary glomerulonephritis. 2-nd ed. Oxford university press, N-Y, 2009, 179-213

23.              Colattur SN, Korbet SM. Long-term Outcome of Adult Onset Idiopathic Minimal Change Disease. Saudi J Kidney Dis Transpl 2000; 11(3): 334-344

24.              Cameron JS, Turner DR, Ogg CS, et al. The nephrotic syndrome in adults with minimal change glomerular lesions. Q J Med 1974;43: 461-488

25.              Waldman, M, Crew, RJ, Valeri, A, et al. Adult minimal-change disease: clinical characteristics, treatment, and outcomes. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2: 445 –453

26.              Primary nephritic syndrome in children: clinical significance of histopathologic variants of minimal change and of diffuse mesangial hypercellularity. A report of the International Study of kidney Disease in children. Kidney Int 1981;20:765-71. [No authors listed],

27.              Begum A, Rahman H, Hossain MM, at al. Histological variant of nephrotic syndrome with atypical presentation in children. Mymensingh Med J 2009; 18(1) 42-46

28.              Maruyama M, Toyoda M, Umezono T, et al Clinical significance of IgM deposition in the mesangium and mesangial hypercellularity in adult minimal change nephrotic syndrome. Nihon Jinzo Gakkai Shi 2006; 48(1): 14-21

29.              D"Agati VD, Jannette JCh, Silva FG. Non-Neoplastic kidney Diseases. Chapter 5: Minimal Change Disease ARP Press , Wasington, 2005; 105-125

30.              Tsukada M, Honda K, Nitta K, et al. [Incidental mesangial IgA deposition in minimal change nephrotic syndrome(MCNS)]. Nippon Jinzo Gakkai Shi 2003; 45(7): 681-688

31.              Choi J, Jeong H.J., Lee H.Y., et al. Significance of mesangial IgA deposition in minimal change nephrotic syndrome: a study of 60 cases. Yonsei Med J. 1990 ;31(3):258-263

32.              Westhoff T.N.  Waldherr R., Loddenkemper C. at al. Mesangial IgA deposition in minimal change nephritic syndrome : coincide in different entities or variant of minimal change disease. Clin.Nephrol.2006 ;65(3): 203-207

33.              Soma J., Saito T., Sato H., et al. Minimal change nephrotic syndrome with predominant mesangial IgA deposits: clinicopathological study Nippon Jinzo Gakkai Shi. 1991 ;33(2):153-159

34.              Silva’s Diagnostic Renal Pathology . Chapter 4: GLOMERULAR DISEASES ASSOCIATED WITH NEPHROTIC SYNDROME AND PROTEINURIA. Cambridge University press. 2009. pp.79-127

35.              Nakamura T., Ushiyama C., Suzuki S., et al. The urinary podocyte as a marker for the differential diagnosis of idiopathic focal glomerulosclerosis and minimal-change nephrotic syndrome. Am. J. Nephrol. 2000 ;20(3):175-179

36.              Shi SF, Wang SX, Zhang YK, et al. Ultrastructural features and expression of cytoskeleton proteins of podocyte from patients with minimal change disease and focal segmental glomerulosclerosis. Ren Fail. 2008;30(5):477-83

37.              Van den Berg J.G., van den Bergh Weerman M.A., et al. Podocyte foot process effacement is not correlated with the level of proteinuria in human glomerulopathies. Kidney Int. 2004 ;66(5):1901-1906

38.              Deegens J.K., Dijkman H.B., Borm G.F., et al..Podocyte foot process effacement as a diagnostic tool in focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int. 2008;74(12):1568-1576

39.              [KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney Int Suppl 2012; 2 (2), 156–180,

40.              Nolasco F, Cameron JS, Heywood EF et al. Adult onset minimal change nephrotic syndrome; a long term follow-up. Kidney Int 1986; 29: 1215-1223

41.              Guess A, Agrawal S, Wei CC. Dose- and time-dependent glucocorticoid receptor signaling in podocytes. Am J Physiol Renal Physiol 2010; 299(4): F845-853

42.              Ransom RF, Lam NG, Hallett MA, et al. Glucocorticoids protect and enhance recovery of cultured murine podocytes via actin filament stabilization. Kidney Int 2005; 68(6): 2473-2483

43.              Смирнов АВ Лечение гломерулопатий циклоспорином. Правильный подход с неверным обоснованием. Нефрология 2010; 14(4): 9-22

44.              Eguchi A, Takei T, Yoshida T, et al. Combined cyclosporine and prednisolone therapy in adult patients with the first relapse of minimal-change nephrotic syndrome. Nephrol Dial Transplant 2010; 25(1): 124-129]

45.              Firestein G.S., Budd R.C., Harris E.D.,et al. Kelley"s Textbook of Rheumatology, 9h ed., Saunders, 894-916,  941 -953

46.              Faul C, Donnelly M, Merscher-Gomez S, et al. The actin cytoskeleton of kidney podocytes is a direct target of the anti-proteinuric effect of cyclosporine A. Nat Med 2008; 14: 931-938

47.              Mathieson PW. Proteinuria and immunity – an overstated relationship? N Engl J Med 2008; 359 (23): 2492-2494

48.              Mathieson PW. Podocyte actin in health, disease and treatment. Nephrol Dial Transplant 2010; 25 (6): 1772-1773

49.              Cattran DC, Alexopoulos E, Heering P, et al. Cyclosporin in idiopathic glomerular disease associated with the nephrotic syndrome: workshop recommendations. Kidney Int 2007; 72(12): 1429-1447

50.              Смирнов АВ,  Трофименко ИИ. Практические вопросы применения циклоспорина в лечении гломерулопатий. Нефрология 2010. 14(4) . 96-102

51.              Alexopoulos E, Papagianni A, Tsamelashvili M et al. Induction and long-term treatment with cyclosporine in membranous nephropathy with the nephrotic syndrome. Nephrol Dial Transplant 2006; 21 (11): 3127-3132

52.              Ponticelli C. Cyclosporine: from renal transplantation to autoimmune diseases. Ann N Y Acad Sci 2005 1051: 551–558

53.              Moroni G, Doria A, Ponticelli C.Cyclosporine (CsA) in lupus nephritis: assessing the evidence. Nephrol Dial Transplant 2009 ;24(1): 15-20

54.              El-Husseini A, El-Basuony F, Donia A, et al. Concomitant administration of cyclosporine and ketoconazole in idiopathic nephrotic syndrome. Nephrol Dial Transplant 2004 ;19(9): 2266-2271

55.              Shannon MW, Borron SW, Burns M. Haddad and Winchester"s Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose, Chapter 57 – Transplant Agents and Other Immunosuppressives 4th ed. Saunders; 2007; 943-948

56.              Клим Ф. Такролимус при трансплантации почки. Сообщение I, Нефрология  2007; 11 (2), 7-25

57.              Sinha MD, Macleod R, Rigby E, et al. Treatment of severe steroid-dependent nephrotic syndrome (SDNS) in children with tacrolimus. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 1848-18

58.              Li X, Li H, Ye H, et al. Tacrolimus therapy in adults with steroid- and cyclophosphamide-resistant nephrotic syndrome and normal or mildly reduced GFR. Am J Kidney Dis 2009; 54(1): 51-58

59.              Li X, Li H, Chen J, et al. Tacrolimus as a steroid-sparing agent for adults with steroid-dependent minimal change nephrotic syndrome. Nephrol Dial Transplant 2008; 23(6): 1919-1925

60.              Ponticelli C, Edefonti A, Ghio L, et al. Cyclosporin versus cyclophosphamide for patients with steroid-dependent and frequently relapsing idiopathic nephrotic syndrome: a multicentre randomized controlled trial. Nephrol Dial Transplant 1993; 8: 1326-1332

61.              Choi MJ, Eustace JA, Gimenez LF et al. Mycophenolate mofetil treatment for primary glomerular disease. Kidney Int 2002; 61: 1098–1114

62.              Pesavento TE, Bay WH,Agarwal G, et al. Mycophenolate therapy in frequently relapsing minimal change disease that has failed cyclophosphamide therapy. Am J Kidney Dis 2004; 43(3): e3-6

63.              Segarra A, Amoedo ML, Martinez Garcia JM, et al. Efficacy and safety of "rescue therapy"with mycophenolate mofetil in resistant primary glomerulonephritis- a multicentre study. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 1351-1360

64.              Yi ZW, Dang XQ, He QN, et al. Assessment of mycophenolate mofetil for treatment of frequently relapsing nephrotic syndrome in children. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 2007; 32(6): 938-940

65.              Fran?ois H, Daugas E, Bensman A, Ronco P. Unexpected efficacy of rituximab in multirelapsing minimal change nephrotic syndrome in the adult: first case report and pathophysiological considerations. Am J Kidney Dis 2007; 49(1): 158-161

66.              Kurosu N, Sugiura H, Iwasaki C, et al. Successful use of single-dose rituximab for the maintenance of remission in a patient with steroid-resistant nephrotic syndrome. Intern Med 2009; 48(21): 1901-1904

67.              Hoxha E, Stahl RA, Harendza S. Rituximab in adult patients with immunosuppressive-dependent minimal change disease. Clin Nephrol 2011; 76(2): 151-158

68.              Kronbichler A, K?nig P, Busch M, et al. Rituximab in adult patients with multi-relapsing/steroid-dependent minimal change disease and focal segmental glomerulosclerosis: a report of 5 cases. Wien Klin Wochenschr 2013;1 25(11-12): 328-333

69.              Munyentwali H, Bouachi K, Audard V, et al. Rituximab is an efficient and safe treatment in adults with steroid-dependent minimal change disease. Kidney Int 2013; 83(3): 511-516

70.              Bruneau S, Dantal J. New insights into the pathophysiology of idiopathic nephrotic syndrome. Clin Immunol 2009; 133(1): 13-21

71.              Fornoni A, Sageshima J, Wei C, et al. Rituximab targets podocytes in recurrent focal segmental glomerulosclerosis. Sci Transl Med 2011; 3(85): 85ra46

72.              Cade R, Mars D, Privette M, et al. Effect of long-term azathioprine administration in adults with minimal-change glomerulonephritis and nephrotic syndrome resistant to corticosteroids. Arch Intern Med 1986; 146: 737–741

73.              Смирнов АВ, Кучер АГ, Каюков ИГ, Есаян АМ. Руководство по лечебному питанию для больных хронической болезнью почек. СПб. Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2009, 240 с

74.              Levine JS, Iglesias J. Diuretic use and fluid management. In: Murray PT, Hall JB, Brady HR, eds: Intensive Care in Nephrology London: Taylor & Francis, 2006, 315–333

75.              Brater DC. Update in diuretic therapy: clinical pharmacology. Semin Nephrol 2011; 31(6): 483-494

76.              Ellison DH. Wilcox ChS. Chapter 46. Diuretics In: Brenner: Brenner and Rector"s The Kidney, 8th ed. Saunders – 2007, p.1646

77.              Dorhout Mees EJ. Does it make sense to administer albumin to the patient with nephrotic oedema? Nephrol Dial Transplant 1996; 11(7): 1224-1226, 74, 133

78.              Davenport A. Ultrafiltration in diuretic-resistant volume overload in nephrotic syndrome and patients with ascites due to chronic liver disease. Cardiology 2001; 96(3-4): 190-195

79.              Stellato T, Cappelleri A, Farina M, et al. Severe reversible acute renal failure in idiopathic nephrotic syndrome. J Nephrol 2010; 23(6): 717-724

80.              Morita A, Ishimura E, Tabata T, Shoji et al. Acute renal failure associated with minimal change nephrotic syndrome in an elderly adult. Osaka City Med J 1994; 40(1): 37-42

81.              van Staa TP, Leufkens HG, Abenhaim Let al. Oral corticosteroids and fracture risk: relationship to daily and cumulative doses. Rheumatology (Oxford) 2000; 39(12): 1383-1389

82.              van Staa TP, Leufkens HG, Abenhaim Let al. Use of oral corticosteroids in the United Kingdom. QJM 2000; 93(2): 105-111

83.              Weinstein RS. Clinical practice. Glucocorticoid-induced bone disease. N Engl J Med 2011; 365(1): 62-70

84.              Cooper MS. Sensitivity of bone to glucocorticoids. Clin Sci (Lond) 2004; 107(2): 111-123

85.              Weinstein RS, Jilka RL, Parfitt AM, Manolagas SC. Inhibition of osteoblastogenesis and promotion of apoptosis of osteoblasts and osteocytes by glucocorticoids. Potential mechanisms of their deleterious effects on bone. J Clin Invest 1998; 102(2): 274–282

86.              Weinstein RS, Nicholas RW, Manolagas SC. Apoptosis of osteocytes in glucocorticoid-induced osteonecrosis of the hip. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 2907–2912

87.              Kanis, JA, Johansson, H, Oden, A, et al. A meta-analysis of prior corticosteroid use and fracture risk. J Bone Miner Res 2004; 19(6): 893-899

88.              Prani?-Kragi? A, Radi? M, Martinovi?-Kaliterna D, Radi? J. Glucocorticoid induced osteoporosis. Acta Clin Croat 2011; 50(4): 563-566

89.              Massey LK, Whiting SJ. Dietary salt, urinary calcium, and bone loss. J Bone Miner Res 1996; 11(6): 731-736

90.              Lee CT, Lien YH, Lai LW, et al. Variations of dietary salt and fluid modulate calcium and magnesium transport in the renal distal tubule. Nephron Physiol 2012; 122(3-4): 19-27

91.              de Nijs RN, Jacobs JW, Lems WF, et al. Alendronate or alfacalcidol in glucocorticoid-induced osteoporosis. N Engl J Med 2006; 355(20): 2156-2157

92.              Drake MT, Clarke BL, Khosla S. Bisphosphonates: mechanism of action and role in clinical practice. Mayo Clin Proc 2008; 83(9): 1032-1045

93.              van Staa TP, Geusens P, Zhang B, et al. Individual fracture risk and the cost-effectiveness of bisphosphonates in patients using oral glucocorticoids. Rheumatology (Oxford) 2007; 46(3): 460-466

94.              Kuo YJ, Tsuang FY, Sun JS, et al. Calcitonin Inhibits SDCP-Induced Osteoclast Apoptosis and Increases Its Efficacy in a Rat Model of Osteoporosis. PLoS One 2012; 7(7): e40272

95.              Khajuria DK, Razdan R, Mahapatra DR. Drugs for the management of osteoporosis: a review. Rev Bras Reumatol 2011; 51(4): 365-371, 379-382

96.              Saag KG, Zanchetta JR, Devogelaer JP, et al. Effects of teriparatide versus alendronate for treating glucocorticoidinduced osteoporosis: thirty-six-month results of a randomized, doubleblind, controlled trial. Arthritis Rheum 2009; 60: 3346–3355

97.               

Приложение А1. Состав рабочей группы

1.      Смирнов А.В. – д.м.н., профессор, директор Научно-исследовательского института нефрологии ФГБОУ ВПО « Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова» Министерства здравоохранения РФ

2.      Добронравов В.А. – д.м.н., профессор, заместитель директора  Научно-исследовательского института Научно-исследовательского института нефрологии ФГБОУ ВПО « Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова» Министерства здравоохранения РФ

3.      Сиповский В.Г. – к.м.н., заведующий лабораторией Клинической иммунологии и морфологии Научно-исследовательского института нефрологии ФГБОУ ВПО « Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова» Министерства здравоохранения РФ

4.      Трофименко И.И. – к.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВПО « Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова» Министерства здравоохранения РФ

5.      Пирожков И.А. – м.н.с., сотрудник лаборатории Клинической иммунологии и морфологии НИИ Нефрологии Научно-исследовательского института нефрологии ФГБОУ ВПО « Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова» Министерства здравоохранения РФ

6.      Каюков И.Г. – д.м.н., профессор заведующий лабораторией клиничекой физиологии почек Научно-исследовательского института нефрологии ФГБОУ ВПО « Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова» Министерства здравоохранения РФ

7.      Лебедев К.И. – м.н.с., сотрудник лаборатории Клинической иммунологии и морфологии Научно-исследовательского института нефрологии ФГБОУ ВПО « Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова» Министерства здравоохранения РФ

Конфликт интересов

Рабочая группа декларирует отсутствие конфликта интересов

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

1.                  Нефрологи 14.01.29

2.                  Терапевты 31.08.49

3.                  Врачи общей практики 31.08.54

По силе рекомендации подразделяются на три категории в убывающем порядке: уровень 1 (эксперты рекомендуют); уровень 2 (эксперты предлагают); «недифференцированный уровень» (табл. II1). Сила предсказательности рекомендаций подразделена на 4 уровня (табл. II2).

Таблица П1 – Уровни достоверности доказательств.

Уровень достоверности	Источник доказательств
I (1)	Проспективные рандомизированные контролируемые исследования Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных Крупные мета-анализы Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование Репрезентативная выборка пациентов
II (2)	Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных Несколько исследований с небольшим количеством пациентов Хорошо организованное проспективное исследование когорты Мета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровне Результаты не презентативны в отношении целевой популяции Хорошо организованные исследования «случай-контроль»
III (3)	Нерандомизированные контролируемые исследования Исследования с недостаточным контролем Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками Ретроспективные или наблюдательные исследования Серия клинических наблюдений Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию
IV (4)	Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные

ТаблицаП2 – Уровни убедительности рекомендаций

Уровень убедительности	Описание	Расшифровка
A	Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)	Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией
B	Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)	Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений
C	Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске)	Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии Рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов
D	Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой	Не рекомендовано

Порядок обновления клинических рекомендаций – пересмотр 1 раз в 5 лет

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Алгоритм диагностики Болезни минимальных изменений (БМИ)

 

 

Алгоритм назначения терапии при дебюте/рецидиве болезни минимальных изменений

БМИ

(БМИ – болезнь минимальных изменений, ПР – преднизолон ЦсА – циклоспорин А, ММФ – микофенолат мофетил, ЦФ – циклофосфамид, РТХ - ритуксимаб)

 

							Поддерживающая доза ЦсА или ЦсА+ПР до 1-2-х лет
			нет

			ЦсА 3-5 мг/кг +/- ПР 0,6 мг/кг/сутки

							ММФ/ЦФ/РТХ

	Частые обострения, стероидная зависмость		ММФ/ЦФ/РТХ

Приложение В. Информация для пациентов

Болезнь минимальных изменений (БМИ) относится к гломерулонефритам – болезням почек иммунной природы. Она проявляется появлением большого количества белка в моче (протьеинурией) и развитием отеков, которые могу распространяться на все тело. Чаще она возникает у детей, но нередко  - и у взрослых. Почечная функция обычно сохранена. Диагноз у взрослых устанавливается на основании биопсии почки, так как такие же проявления могут иметь и другие болезни почек, а лечение и прогноз различаются значительно. При БМИ прогноз благоприятный. Причина почти всегда неизвестна, хотя в редких случаях возможно вторичное развитие болезни на фоне использования лекарственных препаратов и лимфопролиферативных заболеваний. Поэтому пациенты с БМИ могут нуждаться в дополнительном обследовании по показаниям.

Лечение включает назначение глюкокортикоидов (преднизолон), которые в большинстве случаев (80-90 %) приводят к нормализации анализов мочи и исчезновению протеинурии. Преднизолон может оказывать ряд побочных эффектов (стероидный сахарный диабет, задержка жидкости в организме, повышение артериального давления, перераспределения п/к жировой клетчатки (синдром Кушинга), остеопороз и др). Пациентам объясняют существующие меры профилактики указанных осложнений и при необходимости назначают необходимую терапию (профилактика остеопороза, защита слизистой желудка, ограничение соли в пище и др.) и периодически обследуют для контроля этих осложнений. У 40-60 % пациентов, отвечающих на терапию может развиться рецидив. Более длительная терапия и более медленная отмена преднизолона снижают частоту рецидивов. Рецидив болезни часто возникает после перенесенных инфекций, но выявить причину удается не всегда. Для ранней диагностики рецидива необходимо контролировать анализы мочи в период снижения дозы преднизолона и после его отмены, так как рецидив вначале может проявляться только появлением протеинурии, а отеки могут появиться позже. 

В случаях отсутствия эффекта глюкокортикоидов (стероидная резистентность), или при наличии противопоказаний для их назначения, а также при частом рецидивировании болезни, назначают препараты из группы цитостатиков -  циклоспорин А или циклофосфамид либо самостоятельно либо в сочетании с малыми дозами преднизолона.

Однако эти препараты также могут оказывать ряд побочных эффектов, о которых пациентов предупреждают и проводят контроль осложнений и их профилактику. В настоящее время наименее токсичным препаратом является циклоспорин, при его назначении полную ремиссию наблюдают у более 80 % пациентов, устойчивых к преднизолону или имеющих частые рецидивы, но лечение обычно продолжают не менее 1 года. Кроме того, доза циклоспорина подбирается по его уровню в крови, что также позволяет избежать его токсичности. Кроме того, циклоспорин, также как и Преднизолон при развитии эффекта необходимо отменять постепенно. Используют и другие виды цитостатиков, но их эффект еще доказан не столь убедительно.

Приложение Г.

o