Апластическая анемия у взрослых. Клинические рекомендации.

Статьи

Клинические рекомендации

Апластическая анемия у взрослых

МКБ 10: D61.1, D61.2, D61.3, D61.8, D61.9

Год утверждения (частота пересмотра): 2014 (пересмотр каждые 2 года)

ID: КР121

URL:

Профессиональные ассоциации:

Национальное гематологическое общество

Утверждены

Российское общество гематологов

Согласованы

Научным советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации__ __________201_ г.

Ключевые слова

Апластическая анемия;

Приобретенная апластическая анемия;

Аплазия костного мозга;

Иммуносупрессивная терапия;

ПНГ-клон

Список сокращений

АА

АТГ

ВГН

Г-КСФ

ГФИ

ИЛ

ИСТ

ИФН?

КМ

ЛДГ

МДС

МонАТ

НАА

ПНГ

ПР

СТАА

СКК

ТАА

ТКМ

ФНО?

ЦсА

ЧР

HLA

PIG-A

Treg

апластическая анемия

антитимоцитарный глобулин

верхняя граница нормы

гранулоцитарный колиниестимулирующий фактор

гликозилфосфатидилинозитол

интерлейкин

иммуносупрессивная терапия

интерферон гамма

костный мозг

лактатдегидрогеназа

миелодиспластический синдром

моноклональные антитела

нетяжелая апластическая анемия

пароксизмальная ночная гемоглобинурия

полная ремиссия

сверхтяжелая апластическая анемия

стволовая кроветворная клетка

тяжелая апластическая анемия

трансплантация костного мозга

фактор некроза опухоли ?

циклослоприн А

частичная ремиссия

кластеры дифференцировки

человеческие лейкоцитарные антигены

фосфатидилинозитолфосфат A

Т-хелперы

Т-регуляторные клетки

натуральные киллеры

Термины и определения

Апластическая анемия (АА) – заболевание системы крови, характеризующееся панцитопенией, обусловленной аплазией костного мозга, связанной с нарушением иммунных механизмов регуляции кроветворения, количественным дефицитом и функциональными дефектами стволовых кроветворных клеток

Программная иммуносупрессивная терапия больных АА — это комплекс лечебных мероприятий, проводимых поэтапно в течение года и более, включающий антитимоцитарный глобулин, циклоспорин А, при необходимости — повторные курсы антитимоцитарного глобулина, и другие методы иммуносупрессивной терапии при рефрактерной апластической анемии, позволяющий добиться длительной выживаемости больных

Клон пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ-клон) – клон стволовой клетки крови, развившийся в результате мутации в PIG-A гене, приводящей к нарушению синтеза гликозилфосфатидилинозитола – якоря, с помощью которого к мембранам клеток крепятся белки, защищающие их от воздействия компонентов системы комплемента

Ремиссия (полная или частичная) — полная или частичная нормализация показателей гемограммы (гемоглобин > 100,0 г/л, гранулоциты > 1,5 х 109/л, тромбоциты > 100,0 х 109/л) и отсутствие потребности в заместительной терапии компонентами крови.

Клинико-гематологическое улучшение — улучшение показателей гемограммы (гемоглобин > 80,0 г/л, гранулоциты > 1,0 х 109/л, тромбоциты > 20,0 х 109/л), исчезновение или значительное уменьшение зависимости от трансфузий компонентов крови.

Рефрактерная апластическая анемия диагностируется в случае отсутствия эффекта от проводимой комбинированной иммуносупрессивной терапии через 6—9 месяцев от начала лечения или после II этапа лечения (после второго курса АТГ)

1. Краткая информация

1.1 Определение

Апластическая анемия — заболевание системы крови, характеризующееся панцитопенией, обусловленной аплазией костного мозга, связанной с нарушением иммунных механизмов регуляции кроветворения, количественным дефицитом и функциональными дефектами стволовых кроветворных клеток

1.2 Этиология и патогенез

Одним из ведущих механизмов поражения кроветворения при апластической анемии считается иммунная агрессия, направленная на клетки — предшественницы гемопоэза[15].

Доказано, что костномозговая недостаточность при апластической анемии развивается в результате подавления пролиферации гемопоэтических клеток-предшественниц активированными Т-лимфоцитами и естественными киллерами. Активация Т-лимфоцитов, экспансия цитотоксических Т-клонов и выброс медиаторов иммунной супрессии кроветворения (интерферон ?, фактор некроза опухолей ?) или стимулирующих пролиферацию и активацию Т-лимфоцитов (интерлейкин 2), приводят к нарушению процессов пролиферации и к стимуляции апоптоза клеток-предшественниц, вследствие чего происходит значительное уменьшение пула гемопоэтических клеток и развитие аплазии костного мозга[17].

1.3 Эпидемиология

Апластические анемии, по данным эпидемиологических исследований, встречаются с различной частотой в таких регионах, как Европа, Северная Америка, Дальний и Ближний Восток), при этом по данным Интернационального исследования агранулоцитозов и апластической анемии – в Европейских странах распространенность апластической анемии составляет 2 на 1 млн населения в год при колебании этого показателя в зависимости от конкретной страны от 0,6 до 3 и более на 1 млн населения в год[13].

1.4 Кодирование по МКБ

Другие апластические анемии (D61)

D61.1 - Медикаментозная апластическая анемия

D61.2 - Апластическая анемия, вызванная другими внешними агентами

D61.3 - Идиопатическая апластическая анемия

D61.8 - Другие уточненные апластические анемии

D61.9 - Апластическая анемия неуточненная

1.5 Классификация

Приобретенная АА:

Идиопатическая АА
Вторичные АА

Радиация
Лекартвенные препараты и химические токсины
Вирусы
Иммунопатология
Беременность

Выделяют следующие критерии тяжести приобретенной АА:

нетяжелая АА: гранулоцитопения > 0,5 х 109/л;
тяжелая АА: гранулоцитопения < 0,5 х 109/л, тромбоцитопения < 20,0 х 109/л);
cверхтяжелая (очень тяжелая) АА: гранулоцитопения < 0,2 х 109/л).

При определении тяжести апластической анемии учитываются результаты не менее трех анализов периферической крови на момент диагностики заболевания до начала лечения.

2. Диагностика

Диагноз АА устанавливается на основании клинических проявлений и данных лабораторных исследований.

2.1 Жалобы и анамнез

Манифестация клинических проявлений АА сопровождается жалобами анемического характера, развитием геморрагического синдрома различной интенсивности и инфекционных осложнений на фоне глубокой трехростковой цитопении. Данные проявления могут развиться остро или постепенно нарастать, в зависимости от тяжести АА.

Рекомендовано при АА из анамнестических данных выявлять связь с возможными токсическими, лекарственными агентами или ассоциацию с вирусными гепатитами В и С. Необходим тщательный сбор семейного анамнеза, для исключения врожденных аномалий, а также уточнять наличие сиблингов (родных братьев и/или сестер) для рассмотрения возможности проведения ТКМ. В анамнезе заболевания должны быть описаны все эпизоды инфекционных осложнений, проведенная антибиотическая терапия, данные бактериологических посевов. Необходимо полное описание частоты и потребности в проводимой трансфузионной терапии, осложнения на ее фоне.[12]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++).

2.2 Физикальное обследование

Рекомендовано при осмотре: измерение роста и массы тела, температуры тела; оценку состояния костно-суставной системы; выявление признаков геморрагического синдрома; отсутствие гепатоспленомегалии, лимфоаденопатии; наличие признаков дисфункции сердца, легких, печени, органов эндокринной системы.[3][19]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++).

Комментарии: При физикальном обследовании необходимо дифференцировать аномалии, характерные для конституциональных форм АА (пигментация кожных покровов, дистрофия ногтей, лейкоплакия слизистых, аномалии развития глаз, аномалии зубов, раннее поседение и выпадение волос, гипогонадизм и т.д.)

2.3 Лабораторная диагностика

Диагноз АА устанавливается на основании клинических проявлений и данных лабораторного обследования.

Трехростковая цитопения: анемия (гемоглобин < 110 г/л), гранулоцитопения (гранулоциты < 2,0 х109/л), тромбоцитопения (тромбоциты < 100,0 х 109/л).
Снижение клеточности костного мозга и отсутствие мегакариоцитов по данным пунктата костного мозга.
Аплазия костного мозга в биоптате подвздошной кости (преобладание жирового костного мозга).

Выделяют следующие критерии тяжести апластической анемии (АА):

нетяжелая АА: гранулоцитопения > 0,5 х 109/л;
тяжелая АА: гранулоцитопения < 0,5 х 109/л, тромбоцитопения < 20,0 х 109/л);
cверхтяжелая (очень тяжелая) АА: гранулоцитопения < 0,2 х 109/л).

Рекомендуется проведение общего анализа периферической крови с определением абсолютного количества ретикулоцитов и подстчета тромбоцитов глазами [4]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2+) .

Комментарии: Для определения тяжести АА в некоторых случаях необходимо проведение 3 последовательных анализов крови.

Рекомендуется биохимическое исследование крови (общий белок, белковые фракции, мочевина, креатинин, билирубин, аминотрансферазы, ЛДГ, магний, натрий, калий, кальций) [3]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++).

Рекомендуется проведение феррокинетики (железо сыворотки, ферритин сыворотки, общая железосвязывающая способность сыворотки, насыщение трансферрина железом, трансферрин) [3]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1+).

Комментарии: В результате частых трансфузий донорских эритроцитов развивается вторичный гемосидероз органов и тканей.

Рекомендуется цитологическое исследования костного мозга (стернальная пункция),[3][8]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++).

Комментарии: при апластической анемии пунктат костного мозга малоклеточный, определяется относительный лимфоцитоз, отсутствуют мегакариоциты.

Рекомендуется стандартное цитогенетическое исследования клеток костного мозга (стернальный пунктат) [8][12]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2+).

Комментарии: для дифференциальной диагностики с МДС.

Рекомендуется FISH исследования клеток костного мозга (стернальный пунктат) [1][14]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2++).

Комментарии: выполнение FISH-исследования необходимо с зондами, наиболее характерными для миелодиспластического синдрома (для определениея моносомии 7, трисомии 8, делеции 5q), несмотря на отсутствие цитогенетических аберраций или митозов при стандартном цитогенетическом исследовании.

Рекомендуется гистологическое исследование костного мозга (билатеральная трепанобиопсия) [3][8]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++).

Комментарии: Необходимо выполнение билатеральной трепанобиопсии передних или задних остей подвздошных костей.

Рекомендуется цитохимическое исследование клеток красного ряда [3]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2+).

Комментарии: Выявление кольцевых сидеробластов в количестве более 5% требует дополнительного обследования для исключения миелодиспластического синдрома

Рекомендуется определение ПНГ-клона методом высокочувствительной проточной цитометрии [16][6][7]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1+).

Комментарии: Выявление ПНГ-клона вне зависимости от процентного содержание ГФИ-дефектных клеток среди гранулоцитов, эритроцитов и моноцитов не исключает диагноз АА.

Рекомендуется проведение прямой пробы Кумбса [8]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2++).

Комментарии: наличие положительной пробы сомнительно для диагноза АА

Рекомендуется проведение общего анализа мочи [3]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2+).

Рекомендуется определение маркеров гепатитов В и С (иммуноферментный метод и ПЦР) [3]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++).

Рекомендуется анализ крови на ВИЧ и сифилис [3]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++).

Рекомендуется определение маркеров герпесвирусной инфекции (иммуноферментный метод и ПЦР) [3]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2+).

Рекомендуются микробиологические исследования (посев со слизистой оболочки рта и кишечника, посев крови; посев мочи) [3]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2++).

Комментарии: определение колонизации кишечника условно патогенными штаммами бактерий необходимо для подбора адекватной антибиотической терапии, а также возможной антибиотической профилактики

Рекомендуется проведение коагулограммы (АЧТВ, ПТИ по Квику, фибриноген) [3]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2++).

Рекомендуется определение группы крови с фенотипом [3]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2++).

Комментарии: Учитывая высокую частоту трансфузий и развивающиеся впоследствии сенсибилизация к донорским компонентам крови и эритроцитарный химеризм проведение трансфузий эритроцитной массы должны проводится с учетом фенотипа.

2.4. Инстументальная диагностика

Рекомендуется электрокардиография. [3]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2+).

Рекомендуется рентгенография грудной клетки [3]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2+).

Рекомендуется КТ головного мозга [3]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2+).

Рекомендуется КТ органов грудной клетки [3]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2+).

Рекомендуется ультразвуковое исследование органов брюшной полости [3]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2+).

Рекомендуется ультразвуковое исследование органов малого таза у женщин и предстательной железы у мужчин [3]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2+).

Рекомендуется ультразвуковое исследование периферических и внутрибрюшных лимфоузлов [3]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2+).

Рекомендуется эхокардиография [3]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2+).

2.5. Иная диагностика

Рекомендуется исключение системных коллагенозов (Антитела к кардиолипину, антитела к бета-2-гликопротеину, волчаночный антикоагулянт, антинуклеарный фактор, антитела к двуспиральной (нативной) ДНК) [2]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2+).

Рекомендуется молекулярно-генетическое исследование периферической крови с целью исключения конституциональных форм АА при рефрактерном к ИСТ течении заболевания [2]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2+).

Рекомендуется выполнение HLA-типирования больного и сиблингов с целью поиска потенциального донора костного мозга [12]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2a).

Рекомендуется консультация невропатолога [3]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2+).

Рекомендуется консультация окулиста [3]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2+).

Рекомендуется консультация отоларинголога [3]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2+).

Рекомендуется консультация гинеколога [3]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2+).

Рекомендуется консультация ревматолога [3]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2).

В дальнейшем контрольные обследования больного (общий анализ периферической крови, биохимическое исследование крови, общий анализ мочи) проводится 1 раз в неделю до достижения ответа, в дальнейшем – 1 раз в месяц. Стернальную пункцию и трепанобиопсию выполняют каждые 6—12 месяцев; иммунофенотипирование эритроцитов и гранулоцитов с целью выявления ПНГ-клона — каждые 6—12 месяцев.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2).

3. Лечение

Современная тактика лечения взрослых больных апластической анемией — это трансплантация аллогенного костного мозга и/или комбинированная иммуносупрессивная терапия, включающая два основных препарата, обладающих выраженным иммуносупрессивным действием: антитимоцитарный глобулин (АТГ**) и циклоспорин [5][9][12]. Программы лечения больных апластической анемией могут включать и другие терапевтические воздействия, в частности спленэктомию, использование современных иммуносупрессивных или иммунокорригирующих агентов[10].

Анализ эффективности, комбинированной иммуносупрессивной терапии взрослых больных апластической анемией, опубликованный в систематических обзорах клинических исследований, посвященных проблеме лечения больных апластической анемией и опубликованных в 2000—2016 гг., позволяет рекомендовать разработанный алгоритм лечения как основной протокол иммуносупрессивной терапии взрослых больных апластической анемией, представленный в данных методических рекомендациях.

Программная иммуносупрессивная терапия больных АА — это комплекс лечебных мероприятий, проводимых поэтапно в течение года и более, включающий антитимоцитарный глобулин, циклоспорин**, при необходимости — повторные курсы антитимоцитарного глобулина, и другие методы иммуносупрессивной терапии при рефрактерной апластической анемии, позволяющий добиться длительной выживаемости больных .

3.1 Комбинированная иммуносупрессивная терапия

Программная комбинированная иммуносупрессивная терапия проводится больным с диагнозом апластическая анемия, установленным на основании данных анализа периферической крови, миелограммы (стернальная пункция) и гистологических препаратов костного мозга (билатеральная трепанобиопсия подвздошной кости), в отсутствие противопоказаний.

I Антитимоцитарный глобулин (АТГ) назначается на первом этапе лечения.

В случаях непереносимости препарата, его отсутствия, а также при нетяжелой АА лечение может быть начато со спленэктомии.

Через 2—3 недели от начала курса АТГ (после купирования симптомов сывороточной болезни) или после спленэктомии начинается терапия циклоспорином.

Стартовая суточная доза циклоспорина — 10 мг/кг. Коррекция суточной дозы проводится с учетом индивидуальной переносимости препарата и содержания циклоспорина в сыворотке крови.

II Через 3—6 месяцев от начала иммуносупрессивной терапии при отсутствии положительной клинико-гематологической динамики в программу лечения включается второй курс терапии АТГ или спленэктомия. Если на первом этапе была осуществлена спленэктомия, то проводится первый курс терапии АТГ. Терапия циклоспорином должна быть продолжена.

III Через 6—12 месяцев от начала иммуносупрессивной терапии при рефрактерном течении АА и сохраняющейся зависимости больного от трансфузий донорских эритроцитов и тромбоцитов может быть проведен второй или третий курс АТГ или оперативное вмешательство (спленэктомия), если оно не было выполнено на предшествующих этапах лечения.

Курс терапии циклоспорином у больных апластической анемией продолжается 18—24 месяца и более (не менее 12 месяцев после достижения ремиссии).

Курс терапии АТГ соответствует протоколам № 1 и № 2 (таб.1,2) В течение первых 21—28 дней курса больной находится в асептических условиях одноместной палаты.

Перед началом курса устанавливается подключичный катетер. Пункция подключичной вены осуществляется под контролем количества тромбоцитов периферической крови и после трансфузии тромбоконцентрата (не менее 6 доз).

3.1.1 Основные осложнения иммуносупрессивной терапии

Основные осложнения терапии антитимоцитарным глобулином.

Аллергические и анафилактические реакции во время введения АТГ. Озноб, лихорадка, эритематозная или уртикарная сыпь встречаются у 30—60% больных. В этих случаях увеличивают дозы вводимых глюкокортикоидов и антигистаминных препаратов в 1,5—2 раза и по возможности продолжают введение АТГ.

Значительно реже (у 2—3% больных) развиваются бронхоспазм, отек Квинке, артериальная гипотензия. В этих случаях прекращают введение АТГ и проводят соответствующее лечение.

Сывороточная болезнь обычно развивается на 7—14-й день (5—20-й день) от начала терапии более чем у 50% больных. Лихорадка, папулезные высыпания на коже, кожный зуд, полиартралгии, миалгии, головная боль, тошнота — наиболее часто встречающиеся симптомы сывороточной болезни; реже наблюдаются транзиторное повышение активности аминотрансфераз, повышение артериального давления, желудочно-кишечные расстройства; в 1—2% случаев могут иметь место эпилептические судороги. Назначение антигистаминных препаратов и глюкокортикоидов (преднизолон, 30—60 мг в сутки) в течение 1—2 недель, как правило, купирует сывороточную болезнь. В тяжелых случаях проводят сеансы плазмафереза.

Для предупреждения развития тяжелых аллергических осложнений рекомендуется непосредственно перед введением АТГ обязательно проводить внутрикожные тесты на чувствительность больного к препарату.

Усиление геморрагического синдрома на фоне введения или после введения АТГ требует интенсивной заместительной терапии трансфузиями тромбоконцентрата и свежезамороженной плазмы.

Основные осложнения терапии циклоспорином

Наиболее часто встречающимся осложнением можно считать нарушение функции почек, связанное с нефротоксичностью препарата; при этом наблюдаются повышение содержания креатинина в сыворотке, периферические отеки и олигурия. Нередко повышается артериальное давление, появляются тремор пальцев рук, парастезии, головные боли, в редких случаях — энцефалопатия. У трети больных отмечается гиперплазия десен. Тошнота, рвота, боли в животе, диарея встречаются в 10—13% случаев. Гипербилирубинемию можно обнаружить у 30% больных, но повышение активности печеночных аминотрансфераз наблюдается значительно реже. Могут иметь место электролитные нарушения: гиперкалиемия, гипомагниемия. В некоторых случаях наблюдаются гинекомастия; гипертрихоз, а также аллергические реакции (аллергическая сыпь). Следует отметить, что чаще всего перечисленные осложнения появляются на фоне приема максимальной дозы циклоспорина (10 мг/кг в сутки) в первые 2—3 недели терапии.

Токсические осложнения терапии циклоспорином, как правило, корректируются уменьшением суточной дозы (на 25—50%) или временной отменой препарата. В ряде случаев необходима сопутствующая симптоматическая терапия.

3.1.2 Инфекционные осложнения иммуносупрессивной терапии

Инфекционные осложнения при проведении иммуносупрессивной терапии возникают у большинства больных апластической анемией. На первых этапах терапии преобладают инфекции, вызванные бактериями, в дальнейшем, по мере удлинения периода гранулоцитопении и усиления иммуносупрессии, доминируют оппортунистические инфекции, обусловленные грибами, прежде Aspergillus spp., пневмоцистами, герпесвирусами [18]. К особенностям инфекционных осложнений, регистрируемых при апластической анемии, относят высокую частоту выявления возбудителя (микробиологически подтвержденные инфекции составляют до 75%) и преобладание смешанной микрофлоры в этиологии инфекционного процесса. Инфекции, вызванные разными микроорганизмами, могут регистрироваться как на «старте» возникновения инфекционных осложнений, так и возникать последовательно в процессе терапии этих осложнений. Первым симптомом инфекции является лихорадка. Лихорадка при гранулоцитопении (нейтропении) расценивается как инфекционная, если температура тела поднимается выше 380С, сохраняется в течение 2 часов и не связана с введением пирогенных препаратов. Наличие лихорадки и/или очага инфекции у больных апластической анемией является основанием для назначения антимикробных средств. На первом этапе эмпирической антибактериальной терапии применяют антибиотики, обладающие широким спектром действия, который обязательно включает грамотрицательные бактерии, в том числе синегнойную палочку. Антибиотики назначают в максимальных или субмаксимальных дозах до получения результатов бактериологического исследования. Используют сочетание цефалоспорина 3-го или 4-го поколения (цефоперазона/сульбактама, цефепима или цефтазидима) с амикацином. Эмпирическая терапия одним антибиотиком, за исключением карбапенемов, не проводится. Дальнейшая модификация терапии осуществляется в соответствии с результатами микробиологических исследований.

Эмпирическое назначение противогрибковых препаратов (амфотерицина В, вориконазола или каспофунгина) проводится на 3—7-й день фебрильной лихорадки, сохраняющейся при терапии антибиотиками широкого спектра действия. Более раннее применение противогрибковых препаратов (на 3—4-й день) показано в случаях, когда наряду с фебрильной лихорадкой имеется один из следующих признаков: инфильтрат в легких, колонизация слизистых дрожжевыми грибами Candida spp., инвазивный микоз в анамнезе. При микробиологически подтвержденной инфекции, вызванной грамположительными бактериями (выделение бактерий из крови или бронхоальвеолярной жидкости), к антибиотикам первого этапа добавляют ванкомицин. При инфекциях, вызванных ванкомицинустойчивыми энтерококками, назначают линезолид.

Самыми частыми инфекционными осложнениями, развивающимися на фоне приема циклоспорина, являются пневмоцистная пневмония и герпетические инфекции. Поражение легких, вызванное данными микроорганизмами, диагностируется при проведении бронхоальвеолярного лаважа с использованием комплекса исследований, включающего иммуноферментный метод и ПЦР [3].

3.1.3 Гемотрансфузионная терапия при апластической анемии

Лечение антитимоцитарным глобулином и циклоспорином, проведение спленэктомии невозможны без современной заместительной трансфузионной терапии компонентами крови. В первую очередь это касается использования эритроцитной массы и тромбоконцентрата, алгоритм применения которых определяется тяжестью течения болезни, то есть выраженностью анемического и геморрагического синдромов, и этапом терапии.

Для купирования анемического синдрома при АА должна использоваться эритроцитная масса, очищенная от лейкоцитов и тромбоцитов, с учетом фенотипа эритроцитов донора и реципиента. Для однократного переливания донорских тромбоцитов используют не менее 6—10 доз тромбоконцентрата, полученного от одного донора; трансфузии проводят с частотой от 1 раза в неделю до 1 раза в день. Использование тромбоконцентратов, приготовленных при четырехкратном тромбоцитаферезе, позволяет значительно уменьшить число доноров и снизить риск аллосенсибилизации пациентов. При тяжелом геморрагическом синдроме, характеризующимся маточными, желудочно-кишечными кровотечениями, сопровождающимся развитием ДВС-синдрома, необходимо использовать свежезамороженную плазму.

Тактика использования компонентов крови зависит от этапа иммуносупрессивной терапии.

В период подготовки к курсу лечения АТГ или к спленэктомии необходимо купировать геморрагический синдром, если он имеет место, и повысить количество тромбоцитов выше 30,0 х 10^9/л, а уровень гемоглобина — выше 80,0 г/л. Частота переливаний определяется индивидуально.

Гемотрансфузионное обеспечение курса терапии АТГ (5 дней) и раннего посткурсового периода (2—3 недели) требует наиболее интенсивной гемотрансфузионной поддержки: эритроцитная масса и тромбоконцентрат применяются с такой частотой и в таком объеме, которые необходимы для поддержания уровня гемоглобина выше 80 г/л и количества тромбоцитов выше 30,0—50,0 х 10^9/л.

Тактика гемотрансфузионной терапии в период индукции ремиссии на фоне приема циклоспорина вырабатывается индивидуально и зависит от критических для данного больного уровней гемоглобина и тромбоцитов.

Тактика заместительной трансфузионной терапии компонентами крови (донорские эритроциты и тромбоциты) при рефрактерной апластической анемии определяется степенью трансфузионной зависимости больного. Трансфузии эритроцитной массы больным рефрактерной апластической анемией должны осуществляться при динамическом контроле за показателями обмена железа.

Перегрузка железом в результате множественных гемотрансфузий служит показанием к проведению хелаторной терапии. При повышении ферритина сыворотки > 1000 нг/мл в программу лечения больных рефрактерной апластической анемией рекомендуется включить деферазирокс**. Деферазирокс** назначают внутрь в таблетках в средней суточной дозе 20 мг/кг; в зависимости от уровня ферритина сыворотки, переносимости терапии препаратом и сопутствующей патологии возможно уменьшение или увеличение дозы на 5—10 мг/кг/сут.

Рекомендуется проведение курса лошадиным АТГ** (L04AA03). Протокол №1 проведения курса подробно представлен в приложении. Протокол № 2 проводится при тяжелой АА больным с эпизодами лихорадки (более 380С) без выявленного очага инфекции или после купирования клинически и микробиологически доказанных инфекционных осложнений (не ранее чем через 5—7 дней после нормализации температуры).

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++).

Комментарии: Учитывая данные многоцентровых исследований, демонстрирующих терапевтический эффект лошадиного АТГ, превосходящий над кроличьим, представленные рекомендации включают лишь протокол лечения лошадиным АТГ [11]. Курсовая доза препарата составляет 20 или 40 мг/кг/сут при продолжительности курса 4-5 дней соответственно и включает непрерывное введение суточной дозы препарата в течение 12 часов.

Рекомендуется сопроводительная терапии при проведении курса АТГ, включающей профилактику инфекционных осложнений (Триметоприм/сульфаметоксазол**, флуконазол**, ацикловир**), профилактику развития аллергических реакций, в том числе и сывороточной болезни (Приложение)

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Проведение профилактики возможных осложнений на курсе начинается за 2 дня от начала терапии и продолжается 2 недели после окончания курса.

Рекомендуется длительное применение циклоспорина** (L04AD01) при АА.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Циклоспорин назначается через 2—3 недели после начала курса АТГ или после спленэктомии. Начальная доза препарата — 10 мг/кг в сутки. У больных старше 60 лет стартовая доза может быть снижена до 5 мг/кг в сутки. В дальнейшем суточная доза изменяется в зависимости от индивидуальной переносимости препарата: снижение суточной дозы циклоспорина проводится при повышении его уровня в сыворотке выше нормы (200—400 нг/мл), повышении содержания в сыворотке креатинина, билирубина, активности печеночных ферментов, а также при появлении клинических симптомов токсичности препарата. Средняя суточная доза циклоспорина на протяжении курса лечения колеблется в пределах 4—5 мг/кг. Продолжительность курса составляет от 18 (нетяжелая АА) до 24 (тяжелая АА) месяцев.

Рекомендуется проведение транплантации костного мозга от родственного HLA-идентичного родственного донора в первой линии терапии

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии:

Рекомендуется применение хелаторной терапии деферазироксом** (V03AC03) при АА в начальной дозе 10 мг/кг/сут, с дальнейшим постепенным увеличением дозы при необходимости и отсутствии признаков токсичности.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: проведение хелаторной терапии необходимо при уровне сывороточного ферритина более 1000 нг/мл. При сочетанном применении с циклоспорином необходим более тщательный мониторинг состояния функции почек.

Рекомендуется проведение терапии элтромбопагом** при рефрактерной АА в дозе 150 мг/сут в течение 16 недель и более при достижении эффекта.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: проведение терапии элтромбопагом возможно при отсутствии эффекта от проведенных 2х курсов АТГ в сочетании с циклосплорином А и отсутствии возможности проведения алло-ТКМ. Так же терапия элтромбопагом возможна как при сохранении одноростковой цитопении (тромбоцитопении) так и панцитопении для улучшения полученных результатов лечения.

Рекомендуется проведение повторного курса АТГ** через 3-6 месяцев при отсутствии эффективности после 1го курса. В некоторых случаях может быть обсужден вопрос о возможности проведения сочетанной терапии элтромбопагом**.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: в настоящее время для повторного курса терапией выбора является так же лошадиный АТГ.

Рекомендуется возобновление терапии циклоспорином при развитии циклоспорин-зависимого рецидива сразу после отмены и отсутствии трансфузионной зависимости.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: при отсутствии эффекта через 2-3 месяца – обсуждение вопроса о проведении курса АТГ

Рекомендуется проведение повторного курса АТГ при развитии рецидива АА.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).

3.2 Хирургическое лечение

Рекомендуется проведение лапароскопической спленэктомии.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: В случаях непереносимости АТГ, его отсутствия лечение может быть начато со спленэктомии. Так же, спленэктомия может быть включена в программу лечения при констатации рефрактерной АА и отсутствии других терапевтических опции и возможности проведения алло-ТКМ.

Не рекомендуется проведение лапароскопической спленэктомии у больных с размером ПНГ-клона более 10% и/или наличием ПНГ-синдрома.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: существующие клинические наблюдения свидетельствуют о быстрой прогрессии в гемолитическую форму ПНГ с характерными тяжелыми тромботическими осложнениями

Не рекомендуется проведение лапароскопической спленэктомии у больных с выявленными цитогенетическими аномалиями

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: высокая частота трансформации в МДС/ОМЛ

4. Реабилитация

Специальных методов реабилитации при АА не существует. Реабилитация при возникновении осложнений в течение заболевания и лечения проводится в рамках соответствующих нозологий. Рекомендуется вести здоровый образ жизни, исключить избыточную инсоляцию и тепловые физиопроцедуры.

Критерии оценки качества медицинской помощи

№	Критерии качества	Уровень достоверности доказательств	Уровень убедительности рекомендаций
Диагностические мероприятия
1.	Выполне клинический анализ крови расширенный	2+	А
2.	Выполнено морфологическое и цитохимическое исследования препарата костного мозга	2+	A
3.	Выполнено цитогенетическое исследование клеток костного мозга	2+	A
4.	Выполнено морфологическое (гистологическое) исследование препарата костного мозга	2+	A
5.	Выполнена рентгенография органов грудной клетки и/или компьютерная томография органов грудной клетки и головного мозга	2+	B
Событийные (смысловые, содержательные, процессные) критерии качества
6.	Выполнено морфологическое и/или гистологическое и/или стандартного цитогенетического исследования препарата костного мозга	2+	A
7.	Проведена комбинированная иммуносупрессивная терапия (при отсутствии противопоказаний)	2+	A
8.	Выполнено определение HLA-типирование сиблингов	2+	A
9.	Выполнена консультация в трансплантационном центре в течение 3-х месяцев от момента констатации рефрактерного течения	2+	A
Временные критерии оценки качества
10.	Выполнена иммуносупрессивная терапия в течение 1 месяца после гистологического и/или цитогенетического подтверждения диагноза ( при отсутствии медицинских противопоказаний)	2+	A
11.	Выполнена оценка клинико-гематологических показателей в процессе терапии не реже 2 раза в неделю до достижения полного гематологического ответа	2+	A
12.	Выполнено морфологическое исследование препарата костного мозга с оценкой костномозгового кроветворения после завершения программы терапии	2+	A
13.	Выполнено стандартное цитогенетическое исследование препарата костного мозга (исследование не менее 20 метафаз) и/или проведение исследования костного мозга методом флуоресцентной гибридизации (в случае неинформативности цитогенетического исследования для выявления характерных для миелодиспластического синдрома аномалий)	2+	A
14.	Проведено определение клона пароксизмальной ночной гемоглобинурии методом высокочувствительной проточной цитометрии каждые 6-12 мес, оценка клинико-лабораторных признаков гемолиза	2+	A
15.	Выполнено морфологическое и/или гистологическое и/или стандартное цитогенетическое исследование перед очередным этапом лечения	2+	A
16.	Проведен повторный курс антитимоцитарного глобулина, определение HLA-типирование (с целью определения наличия доноров аллогенного костного мозга, при отсутствии ответа через 3-6 месяцев)	2+	A

Список литературы

1. Кохно А.В., Пименова М.А., Паровичникова Е.Н., Домрачева Е.В. С.В.Г. Выявление скрытых аномалий кариотипа при миелодиспластическом синдроме. / С. В. Г. Кохно А.В., Пименова М.А., Паровичникова Е.Н., Домрачева Е.В. // Гематология и трансфузиология – 2014. – Т. 59 – № 1 – 25–28с.

Кулагин А.Д.Апластическая анемия / Кулагин А.Д. / под ред. К.В.А. Лисуков И.А. – – Новосибирск: Наука, 2008. Вып. Наука.
Михайлова Е.А. Протокол программного лечения больных апластической анемией: комбинированная иммуносупрессивная терапия / под ред. В.Г.Савченко. Москва: Практика, 2012. – 135–150с.
Afable M.G. Clonal evolution in aplastic anemia. / M. G. Afable, R. V Tiu, J. P. Maciejewski // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program – 2011. – Т. 2011 – 90–5с.
Bacigalupo A. Treatment strategies for patients with severe aplastic anemia. / A. Bacigalupo // Bone Marrow Transplant. – 2008. – Т. 42 Suppl 1 – № SUPPL.1 – S42–S44с.
Borowitz M.J. Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry. / M. J. Borowitz, F. E. Craig, J. A. Digiuseppe, A. J. Illingworth, W. Rosse, D. R. Sutherland, C. T. Wittwer, S. J. Richards // Cytometry B. Clin. Cytom. – 2010. – Т. 78 – № 4 – 211–30с.
Kulagin A. Prognostic value of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria clone presence in aplastic anaemia patients treated with combined immunosuppression: Results of two-centre prospective study / A. Kulagin, I. Lisukov, M. Ivanova, I. Golubovskaya, I. Kruchkova, S. Bondarenko, V. Vavilov, N. Stancheva, E. Babenko, A. Sipol, N. Pronkina, V. Kozlov, B. Afanasyev // Br. J. Haematol. – 2014. – Т. 164 – № 4 – 546–554с.
Marsh J.C.W. Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia / J. C. W. Marsh, S. E. Ball, J. Cavenagh, P. Darbyshire, I. Dokal, E. C. Gordon-Smith, J. Keidan, A. Laurie, A. Martin, J. Mercieca, S. B. Killick, R. Stewart, J. A. L. Yin // Br. J. Haematol. – 2009. – Т. 147 – № 1 – 43–70с.
Marsh J.C.W. Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia. / J. C. W. Marsh, S. E. Ball, J. Cavenagh, P. Darbyshire, I. Dokal, E. C. Gordon-Smith, J. Keidan, A. Laurie, A. Martin, J. Mercieca, S. B. Killick, R. Stewart, J. A. L. Yin // Br. J. Haematol. – 2009. – Т. 147 – № 1 – 43–70с.
Marsh J.C.W. Management of the refractory aplastic anemia patient : what are the options ? J. C. W. Marsh, A. G. Kulasekararaj – 2014. – Т. 122 – 3561–3567с.
Scheinberg P. Horse antithymocyte globulin as salvage therapy after rabbit antithymocyte globulin for severe aplastic anemia / P. Scheinberg, D. Townsley, B. Dumitriu, P. Scheinberg, B. Weinstein, O. Rios, C. O. Wu, N. S. Young // Am. J. Hematol. – 2014. – Т. 89 – № 5 – 467–469с.
Scheinberg P. How I treat acquired aplastic anemia. / P. Scheinberg, N. S. Young // Blood – 2012. – Т. 120 – № 6 – 1185–96с.
Young N.S. Epidemiology of Aplastic Anemia // Bone Marrow Fail. Syndr. – 1–46с.
Young N.S. The problem of clonality in aplastic anemia: Dr Dameshek’s riddle, restated // Blood. – 1992. – Т. 79. – № 6. – 1385–1392с.
Young N.S. Pathophysiologic mechanisms in acquired aplastic anemia. // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. – 2006. – 72–77с.
Young N.S. The relationship of aplastic anemia and PNH. // Int. J. Hematol. – 2002. – Т. 76 Suppl 2. – 168–172с.
Zeng Y. The complex pathophysiology of acquired aplastic anaemia. / Y. Zeng, E. Katsanis // Clin. Exp. Immunol. – 2015. – Т. 180 – № 3 – 361–70с.
Виноградова М.А.Инфекционные осложнения у больных апластической анемией / Виноградова М.А. – Москва: диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / ГУ «Гематологический научный центр РАМН», 2009.

Приложение А1. Состав рабочей группы

Войцеховский В.В. врач ГАУЗ АО «Амурская областная клиническая больница», г Благовещенск

Вопилина Н.А. ГБУЗ «Тамбовская областная клиническая больница им. В.Д.Бабенко», г.Тамбов

Гапонова Т.В. к.м.н., заместитель генерального директора ФГБУ Гематологический Научный центр Минздрава России, Москва

Голубева М.Е. «Городской гематологический центр» при МБУЗ «ГКП № 5», г.Пермь

Капорская Т.С. к.м.н., заведующая отделением гематологии ГБУЗ Иркутская ордена "Знак Почета" областная клиническая больница, Иркутск,

Клясова Г.А. д.м.н., профессор, заведующая научно-клинической лабораторией микробиологии ФГБУ Гематологический Научный центр Минздрава России, Москва,

Константинова Т.С. заведующая отделением гематологии ГБУЗ СО Областной гематологический центр Свердловской областной клинической больницы №1, Екатеринбург,

Кулагин А.Д. д.м.н., заместитель главного врача по клинике ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России г.Санкт-Петербург НИИ детской гематологии и трансплантологии им. Р.М.Горбачевой,

Лапин В.А. к.м.н., заведующий отделением гематологии ГБУЗ ЯО Областная клиническая больница, Ярославль

Михайлова Е.А. д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения ФГБУ Гематологический Научный центр Минздрава России, Москва,

Паровичникова Е.Н. д.м.н., заведующая научно-клиническим отделом химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга ФГБУ Гематологический Научный центр Минздрава России, Москва,

Плоских М.А. ГБУЗ ПК «Пермская краевая клиническая больница», г.Пермь

Савченко В.Г. академик, д.м.н., профессор, Генеральный директор ФГБУ Гематологический Научный центр Минздрава России, Москва,

Самойлова О.С. к.м.н., заведующая отделение гематологии ГБУЗ Нижегородской области Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А.Семашко, Нижний Новгород,

Скрипкина Н.С. врач-гематолог ГАУЗ АО «Амурская областная клиническая больница», г Благовещенск,

Тикунова Т.С. ОГБУЗ «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа», г.Белгород

Троицкая В.В. к.м.н., заведующая научно-клиническим отделением химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения ФГБУ Гематологический Научный центр Минздрава России, Москва,

Устинова Е.Н. к.м.н., научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения ФГБУ Гематологический Научный центр Минздрава России, Москва,

Чагорова Т.В. ГБУЗ «Областной онкологический диспансер», г.Пенза

Конфликт интересов: авторы не имеют конфликта интересов.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория клинических рекомендаций:

Специалисты гематологи;
Специалисты онкологи;
Специалисты терапевты;

Методология сбора доказательств

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств:доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных ЕМВАSЕ и МЕDLINE. Глубина поиска составляла 10 лет.

Уровни доказательств	Описание
1++	Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), или РКИ с очень низким риском систематических ошибок
1+	Качественно проведенные мета-анализы, систематические, или РКИ с низким риском систематических ошибок
1-	Мета-анализы, систематические, или РКИ с высоким риском систематических ошибок
2++	Высококачественные систематические обзоры исследований случай- контроль или когортных исследований. Высококачественные обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
2+	Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
2-	исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной
3	Не аналитические исследования (например: описания случаев, серий случаев
4	Мнение экспертов

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций (Таблица 1):

Консенсус экспертов;
Оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (Таблица №1).

Методы, использованные для анализа доказательств:

Обзоры опубликованных мета-анализов;
Систематические обзоры с таблицами доказательств.

Описание методов, использованных для анализа доказательств:

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из нее рекомендаций.

Методологическое изучение базируется на нескольких ключевых вопросах, которые сфокусированы на тех особенностях дизайна исследования, которые оказывают существенное влияние на валидность результатов и выводов.

На процессе оценки несомненно может сказываться и субъективный фактор. Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо, т.е. по меньшей мере двумя независимыми членами рабочей группы. Какие-либо различия в оценках обсуждались уже всей группой в полном составе. При невозможности достижения консенсуса, привлекался независимый эксперт.

Таблицы доказательств:

таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

консенсус экспертов.

Индикаторы доброкачественной практики (Good Ргасtic Points - GРРs):

Рекомендуемая доброкачественная практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.

Экономический анализ:

Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Метод валидизации рекомендаций:

Внешняя экспертная оценка;
Внутренняя экспертная оценка.

Таблица 2

Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций

Сила	Описание
А	По меньшей мере, один мета-анализ, систематический обзор, или РКИ, оцененные, как 1++ , напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие устойчивость результатов или группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные, как 1+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов

В	группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные, как 2++, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных, как 1++ или 1+

С	группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные, как 2+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов; или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных, как 2++

D	Доказательства уровня 3 или 4; или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных, как 2+

Описание метода валидизации рекомендаций:

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций доступна для понимания.

Получены комментарии со стороны врачей первичного звена и участковых терапевтов в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций, как рабочего инструмента повседневной практики.

Предварительная версия была так же направлена рецензенту, не имеющему медицинского образования, для получения комментариев, с точки зрения перспектив пациентов.

Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался, и вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не вносились, то регистрировались причин отказа от внесения изменений.

Консультация и экспертная оценка:

Предварительная версия была выставлена для широкого обсуждения на сайте НГО, с целью широкого обсуждения и совершенствовании рекомендаций.

Проект рекомендаций был рецензирован так же независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, прежде всего, доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Протокол применения антитимоцитарного глобулина при апластической анемии № 1

За 2 дня до начала терапии АТГ
Триметоприм/сульфаметоксазол	Бисептол, 480 мг внутрь 1 раз в сутки или 3 раза в неделю (при этом режиме дозирования расчет суточной дозы препарата проводят по триметоприму 2,5—5 мг/кг/сут и разделяют ее на 2 приема в день) в течение 3 недель
Преднизолон	30 мг в сутки внутрь
Кальций-Д3 Никомед	1—2 таблетки в день в течение 4 недель
Ежедневно в течение 5 дней
АТГ¹	Атгам, 20 мг/кг² в сутки внутривенно капельно в течение 12 часов³
Глюкокортикоиды	Преднизолон, 60 мг, или Метипред, 125—250 мг, 2 раза в сутки внутривенно капельно (до и после АТГ)
Антигистаминные препараты	2 раза в сутки внутривенно капельно (до и после АТГ)
Трансфузионная терапия
Донорские тромбоциты	Тромбоконцентрат, при тромбоцитах менее 20,0 х 10⁹/л и при геморрагическом синдроме ежедневно
Донорские эритроциты	Эритроцитная масса, при гемоглобине менее 80 г/л ежедневно или через день

С 14-го дня курса4 (при отсутствии или после исчезновения клиники сывороточной болезни) начинают постепенное снижение суточной дозы преднизолона, принимаемого внутрь, до полной отмены на 21—24-й день.

¹ Перед первым введением АТГ проверяется индивидуальная чувствительность больного к белку с помощью двукратной внутрикожной пробы с противостолбнячной сывороткой.

² При отсутствии тяжелых инфекционных осложнений в течение 2-3-х месяцев перед началом ИСТ

возможно использование 40 мг/кг в сутки в течение 4 дней.

³ Суточная доза препарата вводится в 1200—1600 мл физиологического раствора.

⁴ Первый день курса — день первого введения АТГ.

Протокол применения антитимоцитарного глобулина при апластической анемии № 2

За 2 дня до начала терапии АТГ
Флуконазол	Дифлюкан, 400 мг внутрь или внутривенно один раз в сутки в течение 3 недель
Триметоприм/сульфаметоксазол	Бисептол, 480 мг внутрь 1 раз в сутки или 3 раза в неделю (при этом режиме дозирования расчет суточной дозы препарата проводят по триметоприму — 2,5—5 мг/кг/сут — и разделяют ее на 2 приема в день) в течение 3 недель
Ацикловир	По 200 мг 3 раза в сутки внутривенно (больным, имеющим в анамнезе герпетическую инфекцию — herpes simplex, herpes zoster)
Преднизолон	30 мг в сутки внутрь
Кальций-Д3 Никомед	1—2 таблетки в день в течение 4 недель
Ежедневно в течение 5 дней
АТГ¹	Атгам, 20 мг/кг в сутки внутривенно капельно в течение 12 часов²
Глюкокортикоиды	Преднизолон, 60—90 мг, или Метипред, 125—250 мг, 2 раза в сутки внутривенно капельно (до и после АТГ)
Антигистаминные препараты	2 раза в сутки внутривенно капельно (до и после АТГ)
Трансфузионная терапия
Донорские тромбоциты	Тромбоконцентрат, при тромбоцитах менее 20,0 х10⁹/л и при геморрагическом синдроме ежедневно
Донорские эритроциты	Эритроцитная масса, при гемоглобине менее 80 г/л ежедневно или через день
Антибиотическая терапия первой линии
Антибиотики широкого спектра действия	Цефалоспорины 3-го или 4-го поколения в сочетании с аминогликозидами, либо монотерапия карбапенемами: внутривенно капельно в течение 2—3 недель³

² Суточная доза препарата вводится в 1200—1600 мл физиологического раствора.

³ После отмены антибиотиков доза противогрибковых препаратов уменьшается в 2 раза.

⁴ Первый день курса — день первого введения АТГ.

Приложение В. Информация для пациентов

Апластическая анемия — заболевание системы крови, характеризующееся глубокой панцитопенией, развивающейся в результате угнетения костномозгового кроветворения.

Одним из ведущих механизмов поражения кроветворения при апластической анемии считается иммунная агрессия, направленная на клетки — предшественники гемопоэза.

Доказано, что костномозговая недостаточность при апластической анемии развивается в результате подавления пролиферации гемопоэтических клеток-предшественников активированными Т-лимфоцитами и естественными киллерами. Активация Т лимфоцитов, экспансия цитотоксических Т-клонов и выброс медиаторов иммунной супрессии кроветворения или стимулирующих пролиферацию и активацию Т-лимфоцитов (интерлейкин 2). приводят к нарушению процессов пролиферации и к стимуляции апоптоза клеток-предшественников, вследствие чего происходит значительное уменьшение пула гемопоэтических клеток и развитие аплазии костного мозга.

Современная тактика лечения взрослых больных апластической анемией — это трансплантация аллогенного костного мозга и/или комбинированная иммуносупрессивная терапия, включающая два основных препарата, обладающих выраженным иммуносупрессивным действием: антитимоцитарный глобулин (АТГ) и циклоспорин. Программы лечения больных апластической анемией могут включать и другие терапевтические воздействия, в частности спленэктомию, использование современных иммуносупрессивных или иммунокорригирующих агентов.

Трансплантации костного мозга (ТКМ) в рамках алгоритма лечения больных апластической анемией занимает определенное место: наличие гистосовместимого донора костного мозга, молодой возраст, короткий гемотрансфузионный анамнез и тяжелая форма заболевания — условия, при которых ТКМ может рассматриваться как терапия выбора. Существенным недостатком этого метода является ограниченная возможность применения, связанная с отсутствием донора костного мозга у большинства пациентов. Совершенствование иммуносупрессивной терапии, использование различных комбинаций иммуносупрессивных препаратов позволили значительно повысить эффективность лечения апластической анемии. Но длительная выживаемость больных тяжелой апластической анемией остается невысокой: только 70—80% пациентов переживают 5 лет. Эффективность лечения в первую очередь зависит от тяжести заболевания и возможности реализации на ранних этапах течения болезни программы комбинированной иммуносупрессивной терапии или ТКМ. Однако далеко не всегда иммуносупрессивная терапия начинается в первые месяцы после установления диагноза. К сожалению, у большинства больных апластической анемией на первых этапах лечения используются глюкокортикоиды. Известно, что длительное применение глюкокортикоидов может сопровождаться развитием тяжелых осложнений (кушингоидный синдром, артериальная гипертония, стероидный диабет, остеопороз, асептический некроз костей, язвенное поражение слизистой желудочно-кишечного тракта и др.) в отсутствие стойкого терапевтического эффекта. Длительная глубокая гранулоцитопения в сочетании с глюкокортикоидами, в частности с преднизолоном, как правило, приводит к развитию тяжелых инфекционных осложнений, требующих интенсивной антибактериальной терапии, создающих неблагоприятные условия для начала иммуносупрессивной терапии и ухудшающих ее эффективность. Следует отметить, что нередко в современных программах лечения взрослых больных апластической анемией необоснованно применяются колониестимулирующие факторы. Кроме того, недооценивается роль спленэктомии, эффективность которой при нетяжелой форме заболевания четко доказана.

Анализ эффективности, комбинированной иммуносупрессивной терапии взрослых больных апластической анемией, представленный в систематических обзорах клинических исследований, посвященных проблеме лечения больных апластической анемией и опубликованных в 2000—2010 гг., позволяет рекомендовать разработанный алгоритм лечения как основной протокол иммуносупрессивной терапии взрослых больных апластической анемией.

10 октября 2016 г.

Апластическая анемия у взрослых. Клинические рекомендации.