Анемии при злокачественных новообразованиях у детей. Клинические рекомендации.

Оглавление

• Ключевые слова
• Список сокращений
• Термины и определения
• 1. Краткая информация
• 2. Диагностика
• 3. Лечение
• 4. Реабилитация
• 5. Профилактика и диспансерное наблюдение
• 6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания
• Критерии оценки качества медицинской помощи
• Список литературы
• Приложение А1. Состав рабочей группы
• Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
• Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента
• Приложение В. Информация для пациентов

Ключевые слова

• Анемия
• Злокачественные новообразования
• Дети
• Недостаточность эритропоэза
• Химиотерапия
• Гемотрансфузии
• Ферритин
• Эритропоэтин
• Эритропоэзстимулирующие препараты
• Препараты железа

Список сокращений

АЗН – анемии при злокачественных новообразованиях

АХЗ – анемии хронических заболеваний

ДЖ – дефицит железа

ЖС – концентрация железа сыворотки

ЗН – злокачественные новообразования

КМ – костный мозг

НТЖ – коэффициент насыщения трансферрина железом

ОЖСС – общая железосвязывающая способность сыворотки

РНК – рибонуклеиновая кислота

рчЭПО – рекомбинантный человеческий эритропоэтин

СФ – сывороточный ферритин

ФДЖ – функциональный дефицит железа

ХТ – химиотерапия

ЦНС – центральная нервная система

ЭПО – эритропоэтин

ЭПОр – рецепторы к эритропоэтину

ЭСП – эритропоэзстимулирующие препараты

IFN-? – интерферон гамма

IL-1 – интерлeйкин 1

IL-6 – интерлeйкин 6

Hb – гемоглобин

Ht – гематокрит

TNF-? – фактор некроза опухоли альфа

Термины и определения

Анемия при злокачественных новообразованиях – это один из вариантов анемии хронических заболеваний, в основе развития которой лежит многофакторный процесс, запускаемый взаимодействием между популяцией опухолевых клеток и иммунной системой с образованием ряда цитокинов, ответственных за относительную недостаточность эритропоэза

Эритропоэзстимулирующие препараты – группа лекарственных средств, стимулирующих процесс образования эритроцитов в костном мозге, которые применяются для лечения анемий.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Анемия при злокачественных новообразованиях (АЗН) представляет собой один из вариантов АХЗ. В основе ее развития лежит многофакторный процесс, запускаемый взаимодействием между популяцией опухолевых клеток и иммунной системой с образованием ряда цитокинов, ответственных за относительную недостаточность эритропоэза [1].

1.2 Этиология и патогенез

Патогенез анемии у детей со злокачественными новообразованиями (ЗН) достаточно сложен и связан как с прямыми, так и с опосредованными эффектами опухолевого процесса на организм.  К ним относятся: кровотечения, инфильтрация костного мозга (КМ) опухолевыми клетками, миелотоксические эффекты химиотерапии (ХТ), избыточная продукция провоспалительных цитокинов и связанные с ними нарушения метаболизма железа и эритропоэза. Совокупность указанных патофизиологических реакций, выраженных в той или иной мере, приводит к  нарушению процессов пролиферации,  дифференцировки и созревания костномозговых эритроидных коммитированных предшественников [2].

В патогенезе анемии у детей со ЗН можно выделить 3 основных аспекта:

1. анемия, как проявление паранеопластического процесса;
2. анемия, индуцированная ХТ;
3. анемия, вызванная другими причинами [3].

Паранеопластический процесс характеризуется повышенной продукцией ряда провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа (TNF-?), интерлeйкины (IL-1, IL-6), интерфероны (IFN-?), которые ответственны за развитие анемии на фоне злокачественного опухолевого процесса [4]. Характерными патофизиологическими чертами АЗН являются:

1. Укорочение продолжительности жизни эритроцитов, связанное с опосредованным действием TNF-? и IL-1 [2, 5];
2. Нарушение метаболизма железа вследствие повышенной продукции гепцидина, который уменьшает всасывание железа в желудочно-кишечном тракте и нарушает его реутилизацию из клеток моноцитарно-макрофагальной системы [5-6];
3. Супрессия эритроидных предшественников, вызванная действием  IL-1, TNF-?, IFN-? [5, 7];
4. Снижение продукции эритропоэтина (ЭПО) в почках из-за прямого ингибирующего действия TNF-? и IL-1 [6-7].

Результаты проведенных исследований постулируют дефектный эритропоэз, как главную причину анемии у детей с онкологическими заболеваниями [8-9]. У детей с острыми лейкозами результаты исследований демонстрируют сохраненную адекватную продукцию ЭПО степени тяжести анемии [10-14].

Большинство режимов ХТ подавляют пролиферацию клеток предшественников гемопоэза в КМ. Ряд цитостатических препаратов (цисплатин, карбоплатин) непосредственно и избирательно подавляют продукцию ЭПО в почках, снижая чувствительность перитубулярных фибробластов к гипоксии. Некоторые противоопухолевые препараты, блокирующие синтез рибонуклеиновой кислоты (РНК) (антрациклины, циклофосфан, ифосфамид) или секрецию белка (винкристин), вызывают угнетение синтеза ЭПО [15-19]. Другими причинами развития анемии у детей со ЗН могут быть:

1. 1. Кровотечения (экзогенные кровотечения, внутриопухолевые  кровоизлияния);
   2. Гемолиз (аутоимунный, микроангиопатический);
   3. Вытеснение нормальных ростков кроветворения в костном мозге опухолевыми клетками при гемобластозах или метастазах солидных опухолей;
   4. Дефицит железа, фолатов, витамина В12;
   5. Нарушение функции почек;
   6. Интеркуррентные заболевания [20].

1.3 Эпидемиология

Анемия является одной из самых частых проблем во время лечения детей со ЗН и часто присутствует уже при постановке диагноза. Проведенный в Европе анализ, охвативший 18 крупных детских онкологических центров и включивший данные о 25093 пациентах, показал, что среди детей со ЗН независимо от типа опухоли анемичными являются более 80%, тогда как у детей с острым лейкозом анемия регистрируется в 97% случаев. На фоне интенсивной противоопухолевой терапии распространенность анемии в данной группе пациентов значительно возрастает, при этом тяжесть анемии и соответственно потребность в заместительной гемотрансфузионной терапии увеличиваются с повышением интенсивности ХТ [21]. Таким образом, анемия является одним из типичных проявлений злокачественного неопластического процесса у детей и частым осложнением проводимого им химиотерапевтического лечения. 

1.4 Кодирование по МКБ-10

D63.0 – Анемия при новообразованиях

1.5 Классификация

В зависимости от выраженности снижения концентрации гемоглобина (Hb) общепризнано выделять три степени тяжести анемии:

1. легкая - концентрация Hb выше 90 г/л;
2. средняя - концентрация Hb в пределах 90-70 г/л;
3. тяжелая - концентрация Hb менее 70 г/л.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

При сборе у пациента жалоб выясняют наличие у него следующих симптомов:

1. сердцебиение, одышка, усиливающиеся при физической нагрузке;
2. головокружение, шум в ушах;
3. слабость, повышенная утомляемость.

При сборе у пациента анамнеза выясняют наличие возможных других причин анемии:

1. Кровотечения (острые и хронические);
2. Гемолиз (аутоиммунный, микроангиопатический);
3. Интеркуррентные заболевания (инфекционно-воспалительные, болезни почек);
4. Дефицит железа, фолатов, витамина В12 (алиментарный фактор, нарушенная абсорбция).

2.2 Физикальное обследование

Общий осмотр подразумевает оценку общего физического состояния, симптомов гемической гипоксии, возможных признаков декомпенсации анемического синдрома.

При физикальном обследовании обращают внимание на выявлении следующих признаков:

1. 1. бледность кожных покровов, видимых слизистых (желтушность кожи и слизистых при гемолизе);
   2. тахикардия, тахипноэ;
   3. приглушенность сердечных тонов, систолический шум на верхушке сердца и над крупными сосудами;
   4. вялость.

Следует отметить, что большинство жалоб и симптомов являются неспецифическими признаками анемии, которые накладываются на симптомы основного заболевания, опухолевой интоксикации и побочные эффекты проводимой ХТ.

Кроме того, следует иметь в виду, что дети могут быть более толерантными к анемии, чем взрослые. Это обусловлено отчасти большим сердечно-легочным резервом и отсутствием коронарных заболеваний, а также сравнительно быстрой компенсацией потери кислородтранспортной способности (смещение кислородтранспортной кривой вправо и снижение сродства гемоглобина к кислороду). Таким образом, компенсаторные механизмы хронической анемии у детей обеспечивают толерантность к очень низким концентрациям Hb при наличии небольшого количества симптомов или вообще при их отсутствии, особенно если анемия развивается медленно в течение недель или месяцев.

Однако многие факторы могут провоцировать декомпенсацию у ребенка с анемией и приводить к гипоксии тканей и органов, которая угрожает жизни.

Причины декомпенсации хронической анемии:

1. 1. повышенная потребность в кислороде вследствие инфекции, боли, лихорадки;
   2. дальнейшее снижение снабжения тканей кислородом вследствие острой кровопотери, пневмонии.

Ранние признаки декомпенсации:

1. 1. затрудненное, быстрое дыхание с межреберным, подреберным и надгрудинным втяжением (респираторный дистресс);
   2. усиленное использование мышц живота для дыхания;
   3. раздувание крыльев носа.

Признаки острой декомпенсации:

1. 1. форсированный ("стонущий") выдох (респираторный дистресс);
   2. изменение психического состояния;
   3. ослабление периферического пульса;
   4. застойная сердечная недостаточность;
   5. гепатомегалия;
   6. плохая периферическая перфузия (время повторного наполнения капилляров больше 2 сек.).

Ребенок с этими клиническими признаками срочно нуждается в терапии, так как имеется высокий риск смерти из-за недостаточной кислородтранспортной способности.

Таким образом, при осмотре врач должен оценивать, как объективные физикальные симптомы анемии (бледность кожных покровов и видимых слизистых, тахикардия, тахипноэ), так и субъективные симптомы анемии при активном целенаправленном расспросе самого пациента или его родителей (повседневная физическая, эмоциональная и социальная активность, переносимость физических нагрузок).

2.3 Лабораторная диагностика

Учитывая, что большинство симптомов анемии являются неспецифическими, наиболее доступным, объективным и основополагающим методом диагностики анемии является лабораторное определение концентрации Hb в крови.

Инициальное лабораторное обследование пациентов с анемией на фоне злокачественного опухолевого процесса включает клинический анализ крови на автоматическом анализаторе с определением гематокрита, эритроцитарных индексов и количества ретикулоцитов и оценкой мазка периферической крови.

Основным диагностическим критерием анемии является снижение концентрации Hb в крови менее 110 г/л. АЗН, как правило, носит гипорегенераторный, нормоцитарный, нормохромный характер [2, 22].

Для характеристики анемии и дифференциальной диагностики с железодефицитной анемией исследуют статус железа (концентрация железа сыворотки (ЖС), коэффициента насыщения трансферрина железом (НТЖ), сывороточного ферритина (СФ)).

• определение СФ рекомендовано, как наиболее надежный тест для диагностики дефицита железа ДЖ («золотой стандарт»).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3). 

Комментарии: При обследовании детей со ЗН надо учитывать, что ДЖ может быть абсолютным (снижение СФ менее 100 мкг/л), и функциональным с нарушением мобилизации железа из макрофагов при сохраненном адекватном пуле хранения (снижение коэффициента НТЖ меньше 20%, СФ ? 100 мкг/л) [23]; Повышение концентрации СФ, как правило, выявляемое у детей с ЗН, обусловлено комплексом факторов, среди которых наиболее важное значение имеет выраженный воспалительный процесс, как проявление основного заболевания, инфекционные осложнения, которые часто отмечаются у детей с ЗН.

2.4 Инструментальная диагностика

Не предусмотрена.

2.5 Иная диагностика

Для уточнения других этиологически значимых причин ее развития объем обследования может включать: определение концентрации витамина В12 и фолиевой кислоты в сыворотке крови; тесты на гемолиз (определение концентрации общего билирубина и его фракций, лактатдегидрогеназы в сыворотке крови; прямая проба Кумбса); выявление скрытого кишечного кровотечения (гваяковая проба); исследование функции почек (определение концентрации креатинина в сыворотке крови и/или клиренс креатинина) [20].

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Анализ опубликованных клинических наблюдений показал, что общим критерием назначения антианемического лечения является снижение концентрации Нв менее 80 г/л.  Лечение почти у всех детей заключается в трансфузиях эритроцитной массы.  Менее 5% детей в качестве антианемической терапии получают фолиевую кислоту, препараты железа, и еще меньше пациентов получают ЭСП [21].

• Трансфузии эритроцитной массы рекомендуются при снижении концентрации Нв ? 70 г/л с проявлениями симптомов и признаков анемической гипоксии.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: На сегодняшний день нет научно обоснованных стандартов и инструкций, которые бы четко определяли показания к использованию трансфузий эритроцитов, также, как и нет четких критериев лечебной эффективности трансфузий.

В целом, трансфузионная тактика при анемии у детей со ЗН совпадает с общими принципами лечения хронической анемии, однако, имеются и свои особенности.

Показаниями к трансфузии эритроцитов у детей со ЗН, получающими химио/лучевую терапию, являются выраженная анемия (Нв ? 70-75 г/л, Ht ? 0,25-0,30 л/л) с проявлениями симптомов и признаков анемической гипоксии. При показателях концентрации Hb ниже 70 г/л и отсутствии клинических признаков и симптомов анемизации показания к гемотрансфузиям обсуждаются. Трансфузии могут не потребоваться для хорошо компенсированных пациентов, восстанавливающихся после ХТ-индуцированной аплазии [24,25].

Однако, в случае предстоящей интенсивной ХТ трансфузии в отсутствии клинических проявлений оправданы [24, 26-27].

Все педиатрические онкологические пацинты должны получать облученную, обедненную лейкоцитами эритроцитную массу [28]. Было показано, что лейкоредукция достоверно уменьшает риск фибрильных негемолитических трансфузионных реакций,  а также передачу инфекционных патогенов, в частности, цитомегаловируса (ЦМВ)   [29, 30].  Облучение эритроцитной массы предотвращает развитие трансфузионно-ассоциированной реакции трансплантант-против-хозяина у иммунокомпромитированных пациентов [31, 32].

Общим правилом для принятия решения о необходимости гемотрансфузии в педиатрической практике является ориентация, прежде всего, на клинические показатели, такие как:

1. Клинические симптомы и функциональные показатели анемии (прежде всего скорость ее нарастания);
2. Наличие или отсутствие сердечно-сосудистых и\или дыхательных симптомов, анемической гипоксии, нарушений со стороны ЦНС;
3. Физическое состояние и активность ребенка;
4. Отсутствие методов альтернативной терапии.

Концентрация Hb изолированно не может служить абсолютным критерием необходимости гемотрансфузий. Поэтому решение всегда должно быть результатом клинического суждения лечащего врача, и основываться в первую очередь на объективных признаках гипоксии, принимая во внимание сопутствующие факторы риска (кровотечения, интеркуррентные инфекции, предстоящая химио/лучевая терапия и др.) [26, 33-34].

Обычная доза трансфузии эритроцитной массы составляет 10 мл/кг. У детей должна использоваться эритроцитная масса, хранившаяся сравнительно короткое время (до 5-7 дней), т.к. посттрансфузионная выживаемость перелитых эритроцитов снижается с увеличением срока хранения. При использовании длительно хранившейся эритроцитной массы дозировка трансфузии может быть повышена до 14-15 мл/кг. Трансфузия детям эритроцитной массы в объеме 5мл/кг повышает концентрацию гемоглобина в среднем на 10 г/л. В случае неадекватно низкого прироста концентрации гемоглобина должны быть приняты во внимание следующие условия:

1. скрытые кровотечения;
2. повторные заборы крови для лабораторных исследований;
3. лихорадка;
4. гиперспленизм;
5. первичные и вторичные иммунологические причины;
6. механический или другой тип гемолиза [26, 35-36].

Недостатками гемотрансфузионной терапии являются непродолжительность достигнутого результата, риск развития ряда острых и отдаленных реакций и осложнений [26, 28, 37].  

• Рутинное использование ЭСП у детей со ЗН не рекомендовано. ЭСП могут быть использованы у детей со ЗН в случае наличия абсолютных или относительных противопоказаний  к гемотрансфузиям.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: Данные рандомизированных исследований свидетельствуют об эффективности и безопасности терапии ЭСП у детей со ЗН [20, 40-49]. Несмотря на данные этих исследований, рчЭПО не рекомендован для рутинного использования у детей с ЗН. Это связано в первую очередь с несостоятельностью научно обоснованной доказательной базы в отношении влияния терапии ЭСП на качество жизни и выживаемость детей с онкологическими заболеваниями, а также с возникшими противоречиями в вопросе влияния терапии ЭСП на выживаемость взрослых пациентов с ЗН. Результаты нескольких рандомизированных исследований показали более низкие показатели общей выживаемости среди взрослых пациентов со ЗН, получавших ЭСП, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.  Хотя большинство из этих исследований имели методологические проблемы, их результаты послужили поводом для настороженного отношения к использованию ЭСП у онкологических пациентов [50, 51]. Кроме того, ряд преклинических исследований свидетельствует о присутствии рецепторов к эритропоэтину (ЭПОр) на некоторых опухолевых клетках, посредством которых ЭСП потенциально могут влиять на процессы пролиферации и апоптоза экспрессирующих ЭПОр опухолевых клеток [52-54]. Большинство последних исследований свидетельствует, что экспрессия на злокачественных клетках ЭПОр не приводит к стимулирующему опухолевый рост эффекту и не защищает их от лекарственного апоптоза. Опубликованные за последние несколько лет результаты больших контролируемых исследований, оценивавших влияние терапии ЭСП на показатели выживаемости взрослых пациентов, не поддерживают гипотезу об ЭСП-индуцированной опухолевой прогрессии и/или уменьшении выживаемости [55]. До настоящего времени нет достоверных данных о влиянии терапии ЭСП на выживаемость детей со ЗН. В единичных публикациях, оценивающих выживаемость небольших групп детей с ЗН, получающих терапию ЭСП, не выявлено их негативного влияния[20].

Применение рчЭПО у детей с ЗН до настоящего времени носит экспериментальный характер и должно проводиться в рамках крупных контролируемых рандомизированных исследований.

Однако, в отдельных случаях, при относительных противопоказаниях к трансфузиям эритроцитной массы (острая печеночная недостаточность, декомпенсация кровообращения, тяжелые расстройства мозгового кровообращения, тромбофилические/тромбоэмболические состояния), в случае редкой группы крови или аллоиммунизации,  либо при отказе пациента/родителей от трансфузий по религиозным соображениям коррекция анемии может проводиться  применением рчЭПО с препаратами железа. Кроме того, такая терапия оправдана для пациентов на паллиативном лечении. Терапия ЭСП может проводиться только на фоне химиотерапии и только с информированного согласия родителей/законных опекунов или самого пациента в случае достижения им возраста 16 лет [56, 57].

Применение рчЭПО для профилактики анемии не проводится.

Перед  началом ЭПО терапии следует установить и устранить любые другие  (кроме связанных с опухолью) причины развития анемии.

Применение рчЭПО для профилактики анемии не проводится.

РчЭПО терапию следует начинать при Hb < 100 (110) г/л в зависимости от симптомов анемии.

РчЭПО вводится внутривенно в дозе 600 МЕ/кг один раз в неделю. Допустимо подкожное введение препаратов рчЭПО при отсутствии венозных катетеров.

В качестве стартовой разовой используется доза 600 МЕ/кг. При отсутствии полного терапевтического ответа через 4 недели применения рчЭПО, определяемого как повышение уровня гемоглобина на 20 г/л от исходного при отсутствии трансфузий эритроцитной массы, разовая доза препарата увеличивается на 100 МЕ/кг. Последующее увеличение дозы рчЭПО предусматривается каждые 2 недели на 100 МЕ/кг при условии недостаточной скорости прироста уровня гемоглобина (< 5 г/л в неделю), максимально 900 МЕ/кг. Если доза 900 МЕ/кг не дает эффекта, дальнейшая терапия рчЭПО  нецелесообразна.

Целевым уровнем Hb следует считать 120 г/л. Однако, наиболее важное значение при оценке эффективности проводимой рекомбинантным человеческим эритропоэтином терапии следует уделять не достижению целевого уровня гемоглобина, а поддержанию удовлетворительного качества жизни пациента.

Если уровень Hb повышается чрезмерно быстро (более чем на 20 г/л в неделю) или если его концентрация ?120 г/л, следует прекратить введение препарата.

Введение препарата возобновляется при снижении уровня Hb?100 (110) г/л в зависимости от симптомов анемии.

Учитывая развитие функционального дефицита железа (ФДЖ) у всех пациентов, получающих терапию ЭСП, универсальным правилом при проведении терапии ЭСП является назначение препаратов железа. Детям назначаются пероральные формы (II) – валентного или (III) – валентного железа в суточной дозе 5 мг/кг по элементарному железу в 2-3 приема. 

• Назначение препаратов железа рекомендовано в ситуации доказанного абсолютного дефицита железа.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: Лабораторным критерием абсолютного дефицита железа служит снижение коэффициента НТЖ менее 20%, СФ менее 100 нг/мл. Детям назначаются пероральные формы (II) – валентного или (III) – валентного железа в суточной дозе 5 мг/кг по элементарному железу в 2-3 приема.

3.2 Хирургическое лечение

Не предусмотрено.

3.3 Иное лечение 

Не предусмотрено.

4. Реабилитация

Специфических реабилитационных мероприятий в отношении пациентов с анемией злокачественных новообразований не разработано.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Специфических профилактических мероприятий в отношении пациентов с анемией злокачественных новообразований не разработано.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

6.1 Влияние анемии на качество жизни детей со ЗН

На клиническом уровне связь между анемией и утомляемостью считается обоснованной. У взрослых доказано  прямое влияние уровня Hb на утомляемость и другие параметры качества жизни.  У детей, особенно младшего возраста, оценка качества жизни связана с техническими сложностями, так как требует заполнения анкетных опросников самими детьми и их родителями. По данным исследований качества жизни у детей со ЗН, утомляемость так же идентифицирована детьми и подростками как один из самых тягостных симптомов, которые они испытывают [38]. Кроме того, дети разных возрастов по-разному интерпретируют ощущение утомляемости: так дети 7-12 лет подчеркивают физическую усталость, в то время как подростки 13-18 лет отмечают еще и умственное ощущение усталости [39]. Имеются единичные публикации, показавшие улучшение качества жизни детей с ЗН, коррелирующее с повышением концентрации Hb на фоне терапии ЭСП.

Несмотря на это, утомляемость редко отмечается в жалобах пациентов и их родителей, что приводит к недооценке этого важного клинического симптома.

Критерии оценки качества медицинской помощи

№	Критерии качества	Уровень достоверности доказательств	Уровень убедительности рекомендаций
1	Выполнено определение сывороточного ферритина	С	3
2	Проведена трансфузия эритроцитной массы (при наличии показаний и отсутствии противопоказаний)	С	3
3	Проведена терапия эритропоэзстимулирующими препаратами у детей со злокачественными новообразованиями (при наличии абсолютных или относительных противопоказаний к гемотрансфузиям).	C	3
4	Проведена терапия препаратами железа (при наличии абсолютного дефицита железа)	C	3

Список литературы

1. Лунякова М.А., Демихов В.Г., Морщакова Е.Ф., Румянцев А.Г. Патогенез и возможности терапии анемии у детей с острым лимфобластным лейкозом. Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2013; 12(2): 5-16.
2. Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф., Румянцев А.Г. Эритропоэз, эритропоэтин, железо. М.:ГЭОТАР-Медиа, 2011  ?  304с.
3. А.Г. Безнощенко, М.А. Лунякова, Е.Ф. Морщакова, А.Д. Павлов, С.Н. Дронова, И.П. Кукушкина. Эритропоэтин в лечение анемии у детей и подростков с острым лимфобластным лейкозом. Детская онкология. 2008; 3: 11-15.
4. Dicato М. Anemia in cancer: some pathophysiological aspects. The Oncologist 2003;8:19–21.
5. Dicato М., Plawny L., Diederich M. Anemia in cancer. Ann Oncol 2010;21(7):167-172.
6. Pallalio G., Law E., Means R.T. Hepcidin inhibits in vitro erythroid colony formation at reduced erythropoietin concentrations. Blood 2006;99(7): 2702-2704.
7. Wang W., Zhang M.H., Yu Y., et al. Influence of tumor necrosis factor-alpha and interferon-gamma on erythropoietin production and erythropoiesis in cancer patients with anemia. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi 2007;28(10):681-684.
8. Corazza F., Beguin Y., Bergmann P., et al.  Anemia in children with cancer is associated with decreased erythropoietic activity and not with inadequate erythropoietin production.  Blood  1998; 92(5):1793-1798. 
9. Kim M.H., Lee J.H., Wu C.W., et al.  Defective erythropoiesis in bone marrow is a mechanism of anemia in children with cancer. J Korean Med Sci 2002;17:337-340.
10. Kivivuori S.M., Viinikka L., Teppo A.M., et al.  Serum transferrin receptor and erythropoiesis in children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia. Leuk Res 1994; 18(11):823-828.
11. Hellebostad M., Marstrander J, Sl?rdahl S.H., et al. Serum immunoreactive erythropoietin in children with acute leukaemia at various stages of disease and the effects of treatment. Eur J Haematol 1990;45(2):125.
12. Dowd M.D., Morgan E.R., Langman C.B., et al.  Serum erythropoietin levels in children with leukemia. Med Pediatr Oncol 1997; 28(4):259-267.
13. Corazza F.V. Physiopathologic aspects of anemia and thrombocytopenia in children with cancers: the roles of erythropoietin and thrombopoietin. Bull Mem Acad R Med Belg. 2008;163(1-2):152-156.
14. Lunyakova M.A., Beznoshchenko A.G., Demikhov V.G., et al.   Уровни сывороточного эритропоэтина при анемиях у детей с острым лимфобластным лейкозом до начала химиотерапии. Онкогематология 2008; 4: 54-55.
15. Bhavnani M., Morris Jones P.H., Testa N.G. Children in long-term remission after treatment for acute lymphoblastic leukaemia show persisting haemopoietic injury in clonal and long-term cultures. Br. J. Haematol. 1989; 71: 37–41
16. Gardner R.V., Astle C.M., Harrison D.E. Hematopoietic precursor cell exhaustion is a cause of proliferative defect in primitive hematopoietic stem cells (PHSC) after chemotherapy. Exp. Hematol.1997; 25: 495–501.
17. Yao M., Bouchet S., Harnois C., at al. Quantitative and qualitative alterations of long-term culture-initiating cells in patients with acute leukaemia in complete remission. Br. J. Haematol.   1998; 103: 124–128.
18. Galotto M., Berisso G., Delfino L., at al.  Stromal damage as consequence of high-dose chemo/radiotherapy in bone marrow transplant recipients. Ex. P. Hematol.1999; 27 (9):  1460-1466.
19. Verfaillie C.M., Catanzarro P.M., Li W.N. Macrophage inflammatory protein 1 alpha, interleukin 3 and diffusible marrow stromal factors maintain human hematopoietic stem cells for at least eight weeks in vitro. J. Exp. Med. 1994; 179: 643–649.
20. Shankar A.G. The role of recombinant erythropoietin in childhood cancer.  Oncologist.   2008;  13 (2): 157-166.
21. Michon J. Incidence of anemia in pediatric cancer patients in Europe: results of a large, international survey. Med. Pediatr. Oncol. 2002; 39 (4): 448 - 450.
22. Ruggiero A., Attin? G., Haber M., et al. Assessment of chemotherapy-induced anemia in children with cancer. Cent. Eur. J. Med. 2008; 3(3): 341-345
23. Ludwig H., Evstatiev R., Kornek G., at al.  Iron metabolism and iron supplementation in cancer patients. Wien Klin Wochenschr. 2015; 127: 907–919
24. Ruggiero A., Riccardi R. Interventions for anemia in pediatric cancer patients. Med. Pediatr. Oncol. 2002;  39 (4):  451-454
25. Marec-Berard P, Blay JY, Schell M. et al. Risk model predictive of severe anemia requiring RBC transfusion after chemotherapy in pediatric solid tumor patients. J Clin Oncol. 2003; 21: 4235–4238
26. Румянцев А.Г., Аграненко В.А. Гемотрансфузионная терапия в педиатрии и неонатологии : Руководство для врачей. М.: Макс Пресс, 2002. 644 с.
27. Ruccione K.S., Midambi K., Sposto R. et al. Association of projected transfusional iron burden with treatment intensity in childhood cancer survivors. Pediatr Blood Cancer. 2012; 59: 697–702
28. Feusner J.et al. Supportive Care in Pediatric Oncology: 27 A Practical Evidence-Based Approach, Pediatric Oncology. Springer Berlin Heidelberg; 2015.
29. King K.E., Shirey R.S., Thoman S.K. et . Universal leukoreduction decreases the incidence of febrile nonhemolytic transfusion reactions to RBCs. Transfusion. 2004; 44: 25–29
30. Dzik W.H. Leukoreduction of blood components. Curr Opin Hematol. 2002; 9: 521–526
31. R?hl H., Bein G., Sachs U.J. Transfusion-associate graft-versus-host disease. Transfus Med Rev. 2009; 23: 62–71
32. Dwyre D.M., Holland P.V. Transfusion-associated graft-versus-host disease. Vox Sang. 2008; 95: 85–93
33. Buchanan G.R. Blood transfusions in children with cancer and hematologic disorders: why, when, and how? Pediatr Blood Cancer. 2005;  44: 114–116.
34. Wong E.C., Perez-Albuerne E., Moscow J.A. et al.  Transfusion management strategies: a survey of practicing pediatric hematology/oncology specialists. Pediatr Blood Cancer. 2005; 44: 119–127
35. Blood Transfusion Guideline, 2011. http://www.sanquin.nl/repository/ documenten/en/prod-en-dienst/287294/blood-transfusion-guideline.pdf.
36. Национальный стандарт Российской Федерации. Кровь донорская и ее компоненты: Руководство по применению компонентов донорской крови. 2010. ГОСТ Р 53470-2009.
37. Румянцев А.Г., Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д. Эритропоэтин: биологические свойства, возрастная регуляция эритропоэза, клиническое применение.  М.: ГЭОТАР-МЕД. 2003; 400 c.
38. Hockenberry-Eaton M., Hinds P.S. Fatigue in children and adolescents with cancer: evolution of a program of study.  Semin. Oncol. Nurs. 2000; 16(4): 261 - 272.
39. Hinds P.S., Hockenberry-Eaton M., Quargnenti A., et al.  Fatigue in 7- to 12-year-old patients with cancer from the staff perspective: an exploratory study. Oncol. Nurs. Forum. 1999; .26 (1):  37-45.
40. Razzouk B.I., Hord J.D., Hockenberry M. et al. Double-blind, placebocontrolled study of quality of life, hematologic end points, and safety of weekly epoetin alfa in children with cancer receiving myelosuppressive chemotherapy. J. Clin. Oncol. 2006; 24(22): 358-359.
41. Abdelrazik N., Fouda M. Once weekly recombinant human erythropoietin treatment for cancer-induced anemia in children with acute lymphoblastic leukemia receiving maintenance chemotherapy: a randomized case-controlled study. Hematology. 2007; 12(6): 533-541.
42. Buyukpamukcu M., Varan A., Kutluk T. et al. Is epoetin alfa a treatment option for chemotherapy-related anemia in children? Med. Pediatr. Oncol. 2002; 39(4): 455-458.
43. Wagner L.M., Billups C.A., Furman W.L., Rao B.N. et al. Combined use of erythropoietin and granulocyte colony-stimulating factor does not decrease blood transfusion requirements during induction therapy for high-risk neuroblastoma: a randomized controlled trial. J. Clin. Oncol. 2004; 22(10): 1886-1893.
44. Hinds P.S., Hockenberry M., Feusner J. et al. Hemoglobin response and improvements in quality of life in anemic children with cancer receiving myelosuppressive chemotherapy. J. Support. Oncol. 2005; 3: 10-11.
45. Zachariah M., Elshinawy M., Alrawas A., at al. Single Dose Darbepoetin Alfa is Useful in Reducing Red Cell Transfusions in Leukemic Children Receiving Chemotherapy. Pediatr. Hematol. Oncol. 2013;  31:5, 442-447
46. Durmaz O., Demirkaya M., Sevinir B. The Effect of Weekly Dosing on Anemia, Quality of Life, and Long-Term Outcomes in Pediatric Cancer Patients. Pediatr. Hematol. Oncol. 2011; 28(6): 461–468.
47. Hiradfar A.A., Banihosseinian M. The Efficacy of Recombinant Human Erythropoietin in Treatment Chemotherapy Induced Anemia in Children Diagnosed with a Solid Cancer. Iran J Ped Hematol Oncol. 2014; 4(4): 151–159
48. Mорщакова Е.Ф., Безнощенко А.Г., Лунякова М.А., и др. Опыт применения эритропоэтина в детской онкологии и онкогематологии. Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2008; 7(2): 16-20.
49. Lunyakova M., Rumyantsev A., Demikhov V., et al. Effect of rHuEPO therapy on long-term survival of anemic children with acute lymphoblastic leukemia, undergoing chemotherapy. Hematologica 2013; 98(1): 705.
50. Bennett C.L., Silver S.M., Djulbegovic B et al. Venous thromboembolism and mortality associated with recombinant erythropoietin and darbepoetin administration for the treatment of cancer-associated anemia. JAMA 2008; 299(8):914-924.
51. Hedley B.D., Allan A.L., Xenocostas A. The role of erythropoietin (EPO) and erythropoiesis stimulating agents (ESAs) in tumor progression. Clin Cancer Res. 2011; 17: 6373-6380.
52. Hedley BD, Allan AL, Xenocostas A. The role of erythropoietin (EPO) and erythropoiesis stimulating agents (ESAs) in tumor progression. Clin Cancer Res. 2011; 17: 6373-6380.
53. Kokhaei P, Abdalla AO, Hansson L et al. Expression of erythropoietin receptor and in vitro functional effects of epoetins in B-cell malignancies. Clin Cancer Res. 2007;13(12): 3536-3544.
54. Takeshita A, Shinjo K, Higuchi M et al. Quantitative expression of erythropoietin receptor (EPO-R) on acute leukaemia cells: relationships between the amount of EPO-R and CD phenotypes, in vitro proliferative response, the amount of other cytokine receptors and clinical prognosis. Br J Haematol. 2000;108:55-63.
55. Gewirtz D.A., Di X., Walker T.D. et al.  Erythropoietin fails to interfere with the antiproliferative and cytotoxic effects of antitumor drugs. Clinical Cancer. Res.2006; 12: 2232–2238. 
56. Marec-Berard P, Chastagner P, Kassab-Chahmi D et al.  REVIEW 2007 Standards, Options, and Recommendations: Use of erythropoiesis-stimulating agents (ESA: Epoetin Alfa, Epoetin Beta, and Darbepoetin) for the management of anemia in children with cancer. Pediatr Blood Cancer 2009; 53 :7–12.
57. Feusner J. Guidelines for epo use in children with cancer. Pediatr. Blood Cancer. 2009; 53: 308-309.

Приложение А1. Состав рабочей группы

Румянцев Александр Григорьевич — д-р мед. наук, академик РАН, главный детский гематолог Министерства здравоохранения Российской Федерации, генеральный директор ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И.Пирогова

Масчан Алексей Александрович — д-р мед. наук, зам. генерального директора ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И.Пирогова, президент Национального общества детских гематологов и онкологов, член Европейского общества гематологов

Демихов Валерий Григорьевич — д-р мед. наук, проф., директор Научно-клинического центра гематологии, онкологии и иммунологии ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Морщакова Елена Федоровна — д-р мед. наук, профессор

Лунякова Мария Анатольевна — канд. мед. наук., зав. отделом гематологии и онкологии Научно-клинического центра гематологии, онкологии и иммунологии ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Конфликт интересов: отсутствует.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

1. Гематологи 31.08.29
2. Детские онкологи 31.08.14
3. Педиатры 31.08.19

Таблица П1 – Уровни достоверности доказательств

Уровень достоверности	Источник доказательств
I (1)	Проспективные рандомизированные контролируемые исследования Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных Крупные мета-анализы Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование Репрезентативная выборка пациентов
II (2)	Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных Несколько исследований с небольшим количеством пациентов Хорошо организованное проспективное исследование когорты Мета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровне Результаты не презентативны в отношении целевой популяции Хорошо организованные исследования «случай-контроль»
III (3)	Нерандомизированные контролируемые исследования Исследования с недостаточным контролем Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками Ретроспективные или наблюдательные исследования Серия клинических наблюдений Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию
IV (4)	Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные

Таблица П2 – Уровни убедительности рекомендаций

Уровень убедительности	Описание	Расшифровка
A	Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)	Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией
B	Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)	Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений
C	Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске)	Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии Рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов
D	Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой	Не рекомендовано

Порядок обновления клинических рекомендаций – пересмотр 1 раз в 5 лет.

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Приложение В. Информация для пациентов

Анемия часто сопровождает течение злокачественных новообразований у детей, являясь следствием угнетения образования эритроцитов в костном мозге под действием опухоли или проводимой химиотерапии.

Анемия не только ухудшает качество жизни детей со ЗН, но и негативно влияет на выживаемость и, вероятно, на эффективность противоопухолевого лечения.

Основными симптомами анемии являются сердцебиение, одышка, усиливающиеся при физической нагрузке, головокружение, шум в ушах, слабость, повышенная утомляемость, бледность кожных покровов. Следует отметить, что большинство симптомов являются неспецифическими признаками анемии, которые накладываются на симптомы основного заболевания и побочные эффекты ХТ.

До настоящего времени рутинным методом лечения анемии у детей с ОЛЛ  является переливание эритроцитарной массы, показания к которому, как правило, возникают при снижении концентрации Нb ? 70 г/л или более высоких уровнях Нb при наличии  симптомов гипоксии. Недостатками гемотрансфузионной терапии являются непродолжительность достигнутого результата, риск развития ряда острых и отдаленных реакций и осложнений. При более высоких концентрациях Нв лечение не проводится.

В отдельных случаях, при относительных противопоказаниях к трансфузиям эритроцитной массы, в случае редкой группы крови или аллоиммунизации,  либо при отказе пациента/родителей от трансфузий по религиозным соображениям (свидетели Иеговы) коррекция анемии может проводиться  применением рчЭПО с препаратами железа. Кроме того, такая терапия оправдана для пациентов на паллиативном лечении. Терапия ЭСП может проводиться только на фоне химиотерапии и только с информированного согласия родителей/законных опекунов или самого пациента в случае достижения им возраста 16 лет.