Вориконазол Сандоз лиофилизат - инструкция по применению

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия: активен в отношении Candida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans), а также проявляет фунгицидный эффект в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp. и патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium spp. или Fusarium spp., которые ограниченно чувствительны к другим существующим противогрибковым средствам. Клиническая эффективность (с частичным или полным ответом) вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, а также в отношении некоторых штаммов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum и S. prolificans, и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (иногда с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madureila mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая Т. beigelii.

Продемонстрирована активность вориконазола in vitro в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 мкг/мл до 2 мкг/мл.

Выявлена также активность вориконазола in vitro в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение данного эффекта неизвестно.

Фармакокинетика

Общая характеристика

Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью, его фармакокинетика является нелинейной за счет насыщаемого метаболизма. При повышении дозы вориконазола наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUCt). Увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUCt в среднем в 2,5 раза. Действие вориконазола при приеме внутрь поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) соответствует действию вориконазола при применении внутривенно в дозе 3 мг/кг. При приеме внутрь поддерживающей дозы 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) действие сопоставимо с внутривенным введением вориконазола в дозе 4 мг/кг. При внутривенном введении или приеме внутрь насыщающих доз вориконазола равновесная концентрация достигается в течение первых 24 ч. Если препарат назначается 2 раза в сутки в средних (но не в насыщающих) дозах, происходит кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.

Всасывание

Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь: максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96 %. При повторном приеме с пищей с большим содержанием жиров Сmах и AUCt снижаются на 34 % и 24 % соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока.

Распределение

Средний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет около 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в тканях. Связь с белками плазмы крови составляет 58 %. Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер и определяется в спинномозговой жидкости.

Метаболизм

Согласно данным исследований in vitro вориконазол метаболизируется под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4. Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермент CYP2C19, имеющий выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем замедленный метаболизм вориконазола возможен у 15-20 % представителей азиатского происхождения и у 3-5 % представителей европеоидной и негроидной рас. Установлено, что у пациентов с замедленным метаболизмом вориконазола его AUCT в среднем в 4 раза больше. чем у гомозиготных пациентов с быстрым метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с быстрым метаболизмом вориконазола его AUC_T в среднем в 2 раза больше, чем у гомозиготных.

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет около 72 % от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов с радиоактивной меткой.

Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не влияет на клинический эффект вориконазола.

Выведение

Вориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени; в неизмененном виде почками выводится менее 2 % от введенной дозы препарата.

После внутривенного введения вориконазола в моче обнаруживается около 80 % введенной дозы препарата. Большая часть (>94 %) общей дозы вориконазола выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь или внутривенного введения. Период полувыведения (T1/2) вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина Т1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

При многократном приеме вориконазола внутрь Сmах и AUC_T у здоровых пожилых мужчин (>65 лет) на 61 % и 86 % соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет).

Значимых различий Сmах и AUCt у здоровых пожилых женщин (>65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) не выявлено.

Профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов не отличается. Коррекция дозы вориконазола в зависимости от возраста не требуется.

Дети

У детей отмечается большая межиндивидуальная вариабельность, чем у взрослых. Сравнение детской и взрослой популяций показало, что предполагаемая AUC_T у детей после введения насыщающей дозы вориконазола 9 мг/кг была сопоставима с таковой у взрослых после введения насыщающей дозы 6 мг/кг. Предполагаемая общая концентрация у детей после введения поддерживающей дозы 4 мг/кг и 8 мг/кг два раза в сутки была также сопоставима с таковой у взрослых после введения поддерживающей дозы 3 мг/кг и 4 мг/кг два раза в сутки.

Концентрация вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг в два раза выше, чем при приеме внутрь в дозе 9 мг/кг. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела, в этом случае может быть показано внутривенное введение.

Полученные данные свидетельствуют о более быстрой элиминации вориконазола у детей по сравнению с взрослыми в связи с большим соотношением массы печени и массы тела.

У большинства подростков концентрация вориконазола в плазме крови соответствует этому показателю у взрослых пациентов. Тем не менее, отмечались меньшие значения концентрации вориконазола в плазме крови у некоторых подростков с низкой массой тела по сравнению с взрослыми и были ближе к значениям того же показателя у детей. Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозу вориконазола, рекомендованную для приема у детей.

Нарушение функции почек

Выраженность почечной недостаточности не влияет на связь препарата с белками плазмы крови. У пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени тяжести (концентрация креатинина в сыворотке крови >220 мкмоль/л или 2,5 мг/дл) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества - бетадекса сульфобутилата натрия, входящего в состав препарата.

Нарушение функции печени

Нарушение функции печени не влияет на связь вориконазола с белками плазмы крови. Сведения о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствуют.

Пол

При многократном приеме вориконазола внутрь Сmax и AUC_T у здоровых молодых женщин были на 83 % и 113 % соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет).

Значимых различий Сmax и AUC_T у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (>65 лет) выявлено не было. Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 100 % и 91 % выше, чем у мужчин после приема препарата в виде таблеток или суспензии соответственно. Коррекция дозы вориконазола в зависимости от пола не требуется. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сопоставимы.

Показания к применению

Вориконазол показан для применения у взрослых и детей старше 2 лет по следующим показаниям:

• инвазивный аспергиллез;
• кандидемия у пациентов без нейтропении;
• лечение тяжелых инвазивных кандидозных инфекций (включая С. krusei);
• кандидоз пищевода;
• тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;
• другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным препаратам;
• профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и неитропениеи, из групп высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, пациенты с рецидивом лейкоза);
• профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослые и дети старше 12 лет) из группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания

• гиперчувствительность к вориконазолу или вспомогательному веществу препарата;
• одновременное применение следующих препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):
  • субстраты изофермента CYP3A4, которые могут приводить к удлинению интервала QT: терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид или хинидин;
  • сиролимус;
  • рифампицин;
  • карбамазепин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал);
  • эфавиренз в дозах 400 мг и выше один раз в сутки (с вориконазолом в стандартных дозах);
  • ритонавир в высоких дозах (400 мг и выше два раза в сутки);
  • алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющиеся субстратами изофермента CYP3A4;
  • зверобой продырявленный (индуктор изоферментов цитохрома Р450 и Р- гликопротеина);
• детский возраст до 2 лет.

С осторожностью

• повышенная чувствительность к другим препаратам - производным азолов;
• печеночная и/или почечная недостаточность тяжелой степени;
• проаритмические состояния: врожденное или приобретенное удлинение интервала QT, кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие аритмии с клиническими проявлениями, одновременный прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT (см. раздел «Особые указания»);
• применение у пациентов с электролитными нарушениями, такими как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.

Достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. В исследованиях на животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. Следует прекратить грудное вскармливание в случае необходимости применения препарата.

Женщины репродуктивного возраста при применении вориконазола должны использовать надежные методы контрацепции.

Способ применения и дозы

Препарат Вориконазол Сандоз® следует вводить внутривенно капельно. Препарат не предназначен для болюсного введения. Рекомендуемая скорость инфузии вориконазола составляет 3 мг/кг в час в течение 1-3 часов.

Нарушения электролитного баланса, например, гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию, следует контролировать и корректировать, при необходимости, до начала и во время лечения вориконазолом.

Взрослые пациенты

Терапию вориконазолом следует начинать с внутривенного введения рекомендуемой насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации препарата в плазме крови. Внутривенное введение следует продолжать в течение как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный прием препарата, при условии, что пациент способен принимать лекарственные препараты внутрь. Учитывая, что биодоступность препарата при приеме внутрь достигает 96 % (см. раздел «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний возможен переход с внутривенного на пероральное применение препарата без коррекции дозы.

В таблице приведена подробная информация по режиму дозирования вориконазола.

* относится к пациентам от 15 лет и старше

Подбор дозы для внутривенного введения

При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза вориконазола для внутривенного введения может быть увеличена до 4 мг/кг каждые 12 ч. Если пациент не переносит препарат в дозе 4 мг/кг, ее следует снизить до 3 мг/кг каждые 12 ч.

Длительность лечения

Длительность лечения должна быть как можно короче в зависимости от клинического эффекта и результатов микологического исследования. Длительность лечения не должна превышать 180 дней.

Профилактика грибковых инфекции у взрослых и детей

Профилактическое применение препарата следует начинать в день трансплантации и можно продолжать до 100 дней. Продлить профилактику до 180 дней после трансплантации можно только в случае продолжения иммуносупрессивной терапии или развития реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Безопасность и эффективность вориконазола при применении более 180 дней в клинических исследованиях надлежащим образом не изучались.

Режим дозирования с целью профилактики такой же, как и в случае лечения в соответствующих возрастных группах.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <50 мл/мин) наблюдается кумуляция вспомогательного компонента препарата бетадекса сульфобутилата натрия. Таким пациентам вориконазол следует назначать только внутрь, за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза внутривенного введения превышает потенциальный риск. В подобных ситуациях необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина в плазме крови и, в случае её повышения, следует обсудить возможность перехода на прием вориконазола внутрь.

Вориконазол выводится при проведении гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. 4-часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части дозы вориконазола и не требует ее коррекции. Бетадекса сульфобутилат натрия выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 мл/мин.

Нарушение функции печени

При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печеночных» трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT)), коррекция дозы не требуется, но рекомендуется продолжать контроль показателей функции печени. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу препарата, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза.

Отсутствуют достаточные клинические данные по безопасности применения вориконазола у пациентов с повышенными биохимическими показателями функции печени (АЛТ, ACT, щелочная фосфатаза, общий билирубин >5 верхних границ нормы).

Применение препарата у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучалось, таким пациентам вориконазол следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия препарата.

Пожшые пациенты

Коррекция дозы вориконазола у пожилых людей не требуется.

Применение у детей

Безопасность и эффективность вориконазола у детей младше 2 лет не установлены (см. раздел «.Противопоказания»). Дети в возрасте от 12 до 14 лет при массе тела >50 кг, а также дети старше 15 лет должны получать вориконазол в дозах, аналогичных применяемым у взрослых. Режим дозирования вориконазола у детей (в возрасте от 2 до 12 лет) и подростков в возрасте от 12 до 14 лет и массой тела менее 50 кг:

Терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения препарата, а возможность перорального приема вориконазола следует рассматривать только после клинического улучшения с учетом возможности пациента принимать пероральные лекарственные препараты.

Необходимо учитывать, что воздействие препарата при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг приблизительно в два раза выше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг.

Применение вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось.

Коррекция дозы у детей

При неадекватном клиническом ответе пациента доза препарата может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применялась пероральная доза 350 мг).

Если ребенок не переносит лечение, возможно снижение дозы вориконазола с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применялась пероральная доза 350 мг).

Правила приготовления раствора

Вориконазол в лекарственной форме лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий представляет собой стерильный порошок без консерванта, предназначенный для однократного применения. Лиофилизат восстанавливается при помощи введения во флакон 19 мл стерильной воды для инъекций или 19 мл 0,9% раствора натрия хлорида. В результате восстановления получается раствор объемом 20 мл с концентрацией вориконазола 10 мг/мл. Для восстановления рекомендуется использовать стандартный неавтоматический 20 мл шприц, чтобы удостовериться в объеме извлеченного раствора. Не следует использовать раствор, если растворитель не попадает во флакон под действием вакуума.

Флакон следует встряхнуть до полного растворения препарата. Допустимо использование только прозрачного раствора, в случае образования крупных частиц раствор следует утилизировать.

Восстановленный раствор (концентрат) можно хранить в холодильнике не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °С в том случае, если он был приготовлен в контролируемых асептических условиях. С микробиологической точки зрения препарат следует вводить немедленно.

Получившийся восстановленный раствор следует разбавить путем добавления к нему одного из нижеперечисленных растворов до конечной концентрации 0,5-5 мг/мл:

• 0.9 % раствор натрия хлорида для внутривенного введения;
• раствор Рингера лактата для внутривенного введения;
• 5 % раствор декстрозы и раствор Рингера лактата для внутривенного введения;
• 5 % раствор декстрозы и 0,45 % раствор натрия хлорида для внутривенного введения:
• 5 % раствор декстрозы для внутривенного введения;
• 5 % раствор декстрозы и 0,15 % раствор калия хлорида для внутривенного введения;
• 0,45 % раствор натрия хлорида для внутривенного введения;
• 5 % раствор декстрозы и 0,9 % раствор натрия хлорида для внутривенного введения.

Готовый к применению раствор (0,5-5 мг/мл) можно хранить не более 3 ч при температуре 20-30 °С. Совместимость вориконазола с растворами, помимо указанных выше, неизвестна.

Данные о безопасности вориконазола у взрослых основаны на результатах лечения более 2000 человек (1655 принимали участие в клинических исследованиях) и применении для профилактики грибковых инфекций у 279 пациентов. Данная популяция была гетерогенной (пациенты со злокачественными новообразованиями крови, ВИЧ-инфицированные пациенты с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациенты без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровые добровольцы).

Ниже перечислены нежелательные реакции, которые наблюдались при применении препарата и, возможно, были связаны с лечением. Наиболее распространенными нежелательными реакциями являлись зрительные нарушения, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, изменение лабораторных показателей функции печени, дыхательные расстройства и боль в животе. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлено.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000); частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Инфекционные и паразитарные заболевания

часто: синусит; редко: псевдомембранозный колит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

часто: агранулоцитоз (в том числе нейтропения и фебрильная нейтропения), панцитопения, лейкопения, тромбоцитопения (включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру), анемия (в том числе макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая); нечасто: угнетение костномозгового кроветворения, лимфаденопатия, эозинофилия; редко: синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Нарушения со стороны иммунной системы

часто: реакции гиперчувствительности; нечасто: анафилактоидные реакции.

Нарушения со стороны эндокринной системы

нечасто: недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз; редко: гипертиреоз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

очень часто: периферические отеки; часто: гипокалиемия, гипогликемия, гипонатриемия; нечасто: гиперхолестеринемия.

Психические нарушения

часто: депрессия, галлюцинации, тревожность, бессонница, ажитация.

Нарушения со стороны нервной системы

очень часто: головная боль; часто: головокружение, судороги, тремор, гипертонус (включая ригидность затылочных мышц, тетанию), парестезия, спутанность сознания, обморок, сонливость; нечасто: отек головного мозга, атаксия, дисгевзия, гипестезия, периферическая нейропатия, энцефалопатия (по гипоксически-ишемическому типу или метаболическая), экстрапирамидные симптомы (включая акатизию и паркинсонизм); редко: синдром Гийена-Барре, нистагм.

Нарушения со стороны органа зрения

очень часто: зрительные нарушения (см. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций»); часто: кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза; нечасто: отек диска зрительного нерва, нарушения со стороны зрительного нерва (включая неврит зрительного нерва*), окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит; редко: атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

редко: снижение остроты слуха (гипоакузия), шум в ушах.

Нарушения со стороны сердиа

часто: наджелудочковая аритмия, брадикардия, тахикардия; нечасто: фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая тахикардия, удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия (включая желудочковую тахикардию по типу «пируэт»), полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии.

Нарушения со стороны сосудов

часто: снижение артериального давления, флебит; редко: лимфангит, тромбофлебит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

очень часто: нарушения дыхания (включая одышку и одышку при физической нагрузке); часто: острый респираторный дистресс-синдром, отек легких, боль в грудной клетке.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

очень часто: тошнота, рвота, диарея, боль в животе; часто: диспепсия, запор, гингивит; нечасто: гастроэнтерит, панкреатит, перитонит, дуоденит, глоссит, отек языка.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

очень часто: изменение лабораторных показателей функции печени (ACT, АЛТ, щелочная фосфатаза);

часто: желтуха (в т.ч. холестатическая), гепатит (включая лекарственно индуцированные поражения печени, токсический гепатит, печеночно-клеточную недостаточность и гепатотоксические реакции); нечасто: печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, холелитиаз; редко: печеночная энцефалопатия.

Нарушения со стороны колеи и подкожных тканей

очень часто: сыпь; часто: эксфолиативный дерматит, макулопапулезная сыпь, хейлит, кожный зуд, алопеция, эритема;

нечасто: макулезная сыпь, папулезная сыпь, фототоксические реакции, пурпура, синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная экссудативная эритема), лекарственная фиксированная эритема, экзема, крапивница, аллергический дерматит;

редко: псориаз, ангионевротический отек, токсический эпидермальныи некролиз (синдром Лайелла), мультиформная эритема, псевдопорфирия, солнечный кератоз*;

частота неизвестна: веснушки*, лентиго*, кожная форма красной волчанки*, плоскоклеточный рак кожи*.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

часто: боль в спине; нечасто: артрит; частота неизвестна: периостит*.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

часто: острая почечная недостаточность, гематурия, повышение концентрации креатинина в плазме крови;

нечасто: протеинурия, нефрит, некроз почечных канальцев, повышение концентрации мочевины в плазме крови.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

очень часто: лихорадка;

часто: астения, озноб, отек лица (в том числе периорбитальный отек, отек губ);

нечасто: гриппоподобный синдром, реакция/воспаление в месте введения.

* Нежелательные реакции, отмеченные в постмаркетинговом периоде.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения зрения

В клинических исследованиях на фоне применения вориконазола очень часто отмечалось развитие нарушений зрения. На фоне долговременной или кратковременной терапии препаратом пациенты отмечали появление усиленного/измененного зрительного восприятия (гемералопия, радужные круги вокруг источника света, осциллопсия, мерцательная скотома, зрительная яркость, фотопсия), «пелену» перед глазами (помутнение стекловидного тела), изменения цветовосприятия (хлоропсия, цианопсия, ксантопсия, ахроматопсия), снижение остроты зрения, изменение полей зрения или светобоязнь. Эти нарушения были преходящими и полностью обратимыми, в большинстве случаев они разрешались самостоятельно в течение 60 минут; случаев развития клинически значимых длительных нарушений зрения зафиксировано не было. Было отмечено ослабление данного побочного эффекта на фоне повторяющихся введений вориконазола. В большинстве случаев нарушения зрения, возникавшие на фоне терапии препаратом, имели минимальную выраженность, необходимость в отмене препарата возникала редко, они не приводили к развитию стойких нарушений зрения. Развитие зрительных нарушений на фоне лечения может быть связано с повышением концентрации препарата в плазме крови или с использованием высоких доз вориконазола.

Механизм развития данного нежелательного явления неизвестен, наиболее вероятно, что источником его возникновения является сетчатка. В исследовании с участием здоровых добровольцев изучалось воздействие вориконазола на функцию сетчатки, в ходе его проведения было отмечено уменьшение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ). Изменения на ЭРГ не прогрессировали после 29 дня терапии и полностью исчезали после отмены вориконазола.

В постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях пролонгированных нежелательных реакций со стороны органа зрения.

Кожные реакции

Среди пациентов, получавших вориконазол в рамках клинических исследований, очень часто отмечалось развитие нежелательных реакций со стороны кожи. Как правило, у таких пациентов имелись серьезные сопутствующие заболевания, по поводу которых им проводилось лечение несколькими другими препаратами. В большинстве случаев сыпь была легкой или средней степени тяжести. Развитие серьезных кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и полиморфную эритему, отмечалось редко.

Если у пациентов появляется сыпь, их состояние следует тщательно контролировать, необходимо отменить вориконазол в случае, если отмечается усугубление тяжести симптомов со стороны кожных покровов. Были отмечены реакции фоточувствительности, такие как веснушки, лентиго, солнечный кератоз, особенно во время долгосрочного лечения. Были отмечены случаи плоскоклеточного рака кожи у пациентов, получавших вориконазол в течение длительного периода времени. Механизм развития неизвестен (см. раздел «Особые указания»).

Показатели функции печени

Общая частота развития повышения активности «печеночных» трансаминаз (более трех верхних границ нормы) в клинической программе изучения вориконазола составила 18,0% (319/1768) взрослых пациентов и 25,8 % (73/283) детей, проходивших лечение вориконазолом. Нарушение показателей функции печени может быть связано с более высокими концентрациями препарата в плазме крови и/или с применением более высоких доз. В большинстве случаев данные отклонения разрешались самостоятельно без необходимости в коррекции дозы во время лечения либо после корректировки дозы или отмены препарата. В некоторых случаях у пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями применение вориконазола было ассоциировано с развитием серьезной печеночной токсичности, включая случаи желтухи, редкие случаи гепатита и печеночной недостаточности, приводящей к летальному исходу (см. раздел «Особые указания»).

Инфузионные реакции

Во время внутривенной инфузии вориконазола здоровым пациентам возникали реакции анафилактоидного типа, включая приливы крови к коже лица, лихорадку, усиление потоотделения, тахикардию, чувство стеснения в груди, одышку, потерю сознания, тошноту, кожный зуд и сыпь. Указанные симптомы развивались непосредственно после начала инфузии (см. раздел «Особыеуказания»).

Профилактика грибковых инфекций

В открытом многоцентровом сравнительном исследовании, где вориконазол или итраконазол применяли для первичной профилактики грибковых инфекций у взрослых и подростков -реципиентов аллогенной трансплантации костного мозга без или с вероятной грибковой инфекцией, продолжительная отмена вориконазола на фоне развития нежелательных реакций отмечалась в 39,3 % по сравнению с 39,6 % пациентов, принимавших итраконазол. Связанные с лечением нежелательные реакции со стороны печени приводили к отмене препарата у 50 пациентов (21,4%), получавших лечение вориконазолом, и у 18 пациентов (7,1%), принимавших итраконазол.

Применение у детей

Безопасность вориконазола была изучена у 288 пациентов (169 в возрасте от 2 до <12 лет и 119 в возрасте от 12 до <18 лет), получавших вориконазол для лечения (105) или профилактики (183) инфекций в рамках клинических исследований и у 158 пациентов в возрасте от 2 до <12 лет в рамках программ расширенного доступа. Профиль нежелательных реакций при применении препарата у детей был схож с профилемем безопасности у взрослых. Данные пострегистрационных исследований позволяют предположить, что частота развития кожных реакций (особенно эритемы) среди пациентов детского возраста, может быть выше, чем среди взрослых. У 22 пациентов в возрасте младше 2 лет, получавших вориконазол в рамках программ расширенного доступа, было отмечено развитие следующих нежелательных реакций, для которых нельзя исключить связь с применением вориконазола: реакции фотосенсибилизации (1), аритмия (1), панкреатит (1), повышение концентрации билирубина в плазме крови (1), повышение активности «печеночных» трансаминаз (1), сыпь (1) и отек диска зрительного нерва (1). Были получены пострегистрационные данные о случаях развития панкреатита среди пациентов детского возраста.

Передозировка

В клинических исследованиях вориконазола было отмечено 3 случая развития случайной передозировки. Все случаи произошли у пациентов детского возраста, которые получили внутривенную дозу вориконазола, превышающую стандартную до 5 раз. Была отмечена единичная побочная реакция, проявившаяся в виде светобоязни, длившаяся 10 минут. Антидот для вориконазола неизвестен. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин, бетадекса сульфобутилат натрия - с клиренсом 55 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать удалению вориконазола и бетадекса сульфобутилата натрия.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Вориконазол метаболизируется и ингибирует активность изоферментов Р450, включая CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут соответственно повышать или снижать концентрацию вориконазола в плазме крови. Также существует вероятность, что вориконазол может повышать плазменную концентрацию препаратов, метаболизирующихся при участии этих изоферментов.

Исследования по межлекарственному взаимодействию были проведены среди здоровых взрослых пациентов мужского пола, которым перорально назначался вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки до достижения равновесной концентрации препарата в плазме крови. Данные результаты подходят и для оценки вероятности взаимодействия при использовании в других популяциях и других способов введения препарата.

Таблица взаимодействия

Взаимодействие между вориконазолом и другими медицинскими препаратами представлены в таблице ниже. Направление стрелки для каждого фармакокинетического параметра основано на 90 % доверительном интервале соотношения геометрических средних, которые могут быть: в диапазоне (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона, составляющего 80-125%. Звездочка (*) означает двустороннее взаимодействие. AUC_T, AUC и AUC_0-∞ представляют собой площадь под кривой интервала дозирования, от времени 0 до времени с определяемым показателем, а также от времени 0 до бесконечности соответственно.

Взаимодействия в таблице представлены согласно следующему порядку: противопоказания, требуется корректировка дозы и тщательный клинический и/или биологический мониторинг, а также препараты, с которыми не отмечено существенного фармакокинетического взаимодействия, но которые могут быть клинически интересны в данной терапевтической сфере.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий. 200 мг

Первичная упаковка

По 3592,1 мг порошка во флаконы из прозрачного стекла (тип I. Евр. Ф.) вместимостью 25 мл, укупоренные красными резиновыми хлорбутиловыми пробками (Евр. Ф.), обжатыми алюминиевыми колпачками (flip-off) с защитной пластиковой крышкой бордового цвета.

Вторичная упаковка

По 1, 5 или 10 флаконов помещают в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.

Условия хранения

Лиофилизат - при температуре не выше 25 °С.

Восстановленный раствор (10 мг/мл) - при температуре от 2 до 8 °С в холодильнике.

Готовый к применению раствор (0,5-5 мг/мл) - при температуре от 20 до 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

Лиофилизат - 2 года.

Восстановленный раствор (10 мг/мл) - не более 24 ч.

Готовый к применению раствор (0.5-5 мг/мл) - не более 3 ч.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

Держатель РУ: Сандоз д.д.. Веровшкова 57. 1000 Любляна, Словения;

Произведено: Лек д.д., Веровшкова 57, 1526 Любляна, Словения.

Претензии потребителей направлять в ЗАО «Сандоз»:

125315, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 72, корп. 3.