Тражента - инструкция по применению

Регистрационный номер:

ЛП-001430-060217

Торговое наименование:

Тражента^®

Международное непатентованное наименование:

линаглиптин

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: линаглиптин - 5 мг; вспомогательные вещества: маннитол - 130,9 мг, крахмал прежелатинизированный - 18 мг. крахмал кукурузный -18 мг, коповидон - 5,4 мг, магния стеарат - 2,7 мг; пленочная оболочка: Опадрай© розовый (02F34337) - 5 мг (гипромеллоза 2910 - 2,5 мг, титана диоксид (Е 171) - 1,25 мг, тальк - 0,875 мг, макрогол 6000 - 0,25 мг, краситель железа оксид красный (Е 172) - 0,125 мг).

Описание

Круглые двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-красного цвета, с гравировкой символа компании на одной стороне и с гравировкой «D5» на другой стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа

Гипогликемическое средство - дипептидилпептидазы - 4 ингибитор

Код ATX: А10ВН05

Фармакологические свойства

Фармакодинамика:

Линаглиптин является ингибитором фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). который участвует в инактивации гормонов инкретинов - глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Эти гормоны быстро разрушаются ферментом ДПП-4. Оба эти инкретина участвуют в поддержании концентрации глюкозы на физиологическом уровне. Базальные концентрации ГПП-1 и ГИП в течение суток низкие, они быстро повышаются в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП усиливают биосинтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы при нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови. Кроме того, ГПП-1 снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. Линаглиптин активно связывается с ферментом ДПП-4 (связь обратимая), что вызывает устойчивое повышение концентрации инкретинов и длительное сохранение их активности. Препарат ТРАЖЕНТА* увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона. что приводит к нормализации концентрации глюкозы в крови. Линаглиптин избирательно связывается с ферментом ДПП-4 и обладает в 10000 раз большей селективностью по отношению к ДПП-4 по сравнению с ферментами дипептидилпептидазы-8 или дипептидилпептидазы-9 in vitro.

В клинических исследованиях, где применялся линаглиптин в виде монотерапии. комбинированной терапии с метформином. комбинированной терапии с препаратами сульфонилмочевины. комбинированной терапии с инсулином, комбинированной терапии с метформином и препаратами сульфонилмочевины, комбинированной терапии с пиоглитазоном, комбинированной терапии с метформином и пиоглитазоном. комбинированной терапии с метформином в сравнении с глимепиридом было доказано статистически значимое снижение гликозилированного гемоглобина (HbAlc) и уменьшение концентрации ГПН (глюкоза плазмы натощак).

Применение линаглиптина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, получавших адекватную базовую гипогликемическую терапию

В клинических исследованиях, где применялся линаглиптин в дополнение к базовой гипогликемической терапии (включающей инсулин, производные сульфонилмочевины. глиниды или пиоглитазон) было доказано статистически значимое снижение гликозилированного гемоглобина HbAlc (на 0,59% по сравнению с плацебо; исходное значение HbAlc составляло около 8,2 %).

Применение монотерапии линаглиптином и исходной комбинированной терапии линаглиптином и метформином у пациентов с недавно установленным диагнозом сахарного диабета 2 типа (с выраженной гипергликемией)

В ходе клинических исследований было доказано, что как монотерапия линаглиптином, так и комбинированная терапия линаглиптином и метформином приводили к статистически значимому снижению гликозилированного гемоглобина (HbAlc) на 2,0 % и 2,8 %, соответственно (исходное значение HbAlc составляло 9.9% и 9.8%, соответственно). Показатель разницы в методах лечения -0,8 % (95 % ДИ от -1,1 до - 0,5) продемонстрировал преимущества исходной комбинированной терапии линаглиптином и метформином над монотерапией линаглиптином (р<0,0001).

Фармакокинетика

Фармакокинетика линаглиптина была всесторонне изучена при применении у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. У здоровых добровольцев после приема линаглиптина в дозе 5 мг он быстро всасывался, максимальная концентрация линаглиптина в плазме (Сmax) достигалась через 1,5 часа.

Концентрация линаглиптина в плазме снижается трехфазно. Терминальный период полувыведения длительный, более 100 часов, что в основном обусловлено устойчивым связыванием линаглиптина с ферментом ДПП-4, однако, так как связь обратимая. накопления линаглиптина не происходит. Эффективный период полувыведения после многократного приема линаглиптина в дозе 5 мг составляет, примерно. 12 часов. В случае приема линаглиптина в дозе 5 мг 1 раз в день устойчивые концентрации линаглиптина в плазме достигаются после третьей дозы.

Фармакокинетика линаглиптина у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа была, в целом, аналогичной.

Всасывание

Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет, примерно. 30 %. Прием линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не оказывает клинически существенного влияния на фармакокинетику. В исследованиях in vitro показано, что линаглиптин является субстратом для Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4. Ритонавир. как потенциальный ингибитор Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4. может вдвое увеличивать значение AUC (площадь под кривой «концентрация -время»). Рифампицин, как потенциальный индуктор Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4, может снижать значение AUC в период равновесного состояния фармакокинетики.

Распределение

Объем распределения после однократного внутривенного введения линаглиптина в дозе
5 мг здоровым добровольцам составляет, примерно, 1,110 литров, что указывает на
интенсивное распределение в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы
зависит от его концентрации и составляет при концентрации 1 нмоль/л около 99 %, а при
концентрации более 30 нмоль/л - 75-89 %. что отражает насыщение связывания
линаглиптина с ДПП-4 по мере увеличения его концентрации. При высокой
концентрации, когда возникает полное насыщение ДПП-4, 70-80 % линаглиптина
связывается с другими белками плазмы (не с ДПП-4), а 30-20 % линаглиптина находится в плазме в несвязанном состоянии.

Метаболизм

Приблизительно 5 % линаглиптина выводится почками. Метаболизируется незначительная часть линаглиптина. Метаболизм играет второстепенную роль в выведении линаглиптина. Известен один основной метаболит линаглиптина, который не обладает фармакологической активностью.

Выведение

Преимущественный путь выведения - через кишечник. Через 4 дня после перорального применения меченого линаглиптина [14С] у здоровых добровольцев выводилось, примерно, 85 % дозы (через кишечник 80 % и почками 5 %) при клиренсе креатинина, примерно, 70 мл/мин.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Почечная недостаточность

У пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) от 50 до <80 мл/мин.) воздействие линаглиптина в стационарную фазу было сопоставимо с воздействием препарата у здоровых испытуемых. При умеренной почечной недостаточности (КК от 30 до <50 мл/мин.) наблюдалось небольшое увеличение воздействия (примерно в 1,7 раза по сравнению со здоровыми испытуемыми).

Воздействие линаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин.) было увеличено примерно в 1,4 раза по сравнению с пациентами с сахарным диабетом и нормальной функцией почек. Моделирование значений AUC линаглиптина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности показало, что воздействие в этих случаях сравнимо с воздействием препарата у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек. Не ожидается, что применение гемодиализа или перитонеального диализа позволит добиться выведения линаглиптина в терапевтически существенной степени. В связи с этим у пациентов с любой степенью почечной недостаточности изменений дозирования линаглиптина не требуется.

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (по классификации Чайлд-Пью) средние значения AUC и Сmax линаглиптина после его многократного применения в дозе 5 мг были сходны с соответствующими значениями у сопоставимых здоровых испытуемых. Изменений дозирования линаглиптина у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью не требуется.

Индекс массы тела (ИМТ)

Изменений дозирования линаглиптина в зависимости от ИМТ не требуется.

Пол

Изменений дозирования линаглиптина в зависимости от пола не требуется.

Пациенты пожилого возраста

Изменений дозирования линаглиптина в зависимости от возраста не требуется, поскольку возраст не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина по данным популяционного фармакокинетического анализа, проводившегося в клинических исследованиях. Как у пожилых пациентов (возраст 65-80 лет) так и у более молодых пациентов концентрации линаглиптина в плазме были сопоставимы.

Дети

Фармакокинетика линаглиптина у детей не изучалась.

Раса

Изменений дозирования линаглиптина в зависимости от расы не требуется. Раса не оказывала существенного влияния на концентрации линаглиптина в плазме по данным комбинированного анализа фармакокинетических данных, полученных у пациентов европеоидной расы, пациентов латиноамериканского происхождения, афро-американцев и пациентов азиатской расы. Кроме того, было установлено сходство фармакокинетических характеристик линаглиптина в специальных исследованиях, проводившихся у здоровых добровольцев европеоидной расы и жителей Японии и Китая, а также у пациентов афро-американцев с сахарным диабетом 2 типа.

Показания к применению

Сахарный диабет 2 типа:

• в качестве монотерапии - у пациентов с неадекватным контролем гликемии только на фоне диеты и физических упражнений, при непереносимости метформина или при противопоказании к его применению вследствие почечной недостаточности;
• в качестве двухкомпонентной комбинированной терапии с метформином, производными сульфонилмочевины или тиазолидиндионом в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и монотерапии этими препаратами:
• в качестве трехкомпонентной комбинированной терапии с метформином и производными сульфонилмочевины в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и комбинированной терапии этими препаратами;
• в качестве двухкомпонентной комбинированной терапии с инсулином или многокомпонентной терапии с инсулином и метформином и/или пиоглитазоном и/ или производными сульфонилмочевины в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и комбинированной терапии этими препаратами.

• Гиперчувствительность к любому компоненту препарата;
• Сахарный диабет 1 типа;
• Диабетический кетоацидоз;
• Беременность и период грудного вскармливания;
• Детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

• Панкреатит в анамнезе;
• Пациенты старше 80 лет;
• Применение в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение линаглиптина во время беременности противопоказано. Применение линаглиптина в период грудного вскармливания противопоказано. Данные, полученные в доклинических исследованиях у животных, свидетельствуют о проникновении линаглиптина и его метаболита в грудное молоко. Не исключается риск воздействия на новорожденных и детей при грудном вскармливании. При необходимости применения линаглиптина в период грудного вскармливания, кормление грудью необходимо прекратить.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза составляет 5 мг (1 таблетка) 1 раз в день, внутрь. При назначении в дополнение к метформину, линаглиптин принимают одновременно с метформином, сохраняя ранее назначенную дозу метформина.

В случае применения линаглиптина в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином возможно снижение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина для уменьшения риска развития гипогликемии.

Препарат ТРАЖЕНТА* может приниматься независимо от приема пищи в любое время дня.

Действия при пропуске приема одной или нескольких доз лекарственного препарата:

При пропуске дозы, пациенту следует принять препарат, как только он об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу в один день.

Особые группы пациентов

Для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы линаглиптина не требуется. Для пациентов с нарушением функции печени коррекции дозы линаглиптина не требуется, однако клинический опыт у таких пациентов недостаточен.

Для пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется. Однако, клинический опыт у пациентов старше 80 лет ограничен, поэтому лечение таких групп пациентов необходимо проводить с осторожностью.

Побочное действие

Частота побочных эффектов при приеме линаглиптина 5 мг была аналогичной частоте побочных эффектов при приеме плацебо.

Прекращение терапии из-за нежелательных явлений было выше в группе пациентов. получавших плацебо (4,3 %), чем в группе, получавших линаглиптин в дозе 5 мг (3,4 %). Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших линаглиптин в качестве монотерапии и комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами в плацебо-контролируемых исследованиях, представлены ниже в Таблице (нежелательные реакции классифицировались по органам и системам и в соответствии с предпочитающимися в MedDRA терминами) с указанием их абсолютной частоты. Категории частоты определяются следующим образом: очень часто ( >1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000) или очень редко (<1/10000); выделяются также нежелательные реакции, частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Профиль безопасности при применении комбинированной терапии линаглиптином, метформином и пиоглитазоном был сравним с профилем безопасности при применении монотерапии линаглиптином, комбинированной терапии линаглиптином и метформином и комбинированной терапии линаглиптином и пиоглитазоном.

Во время проведения контролируемых клинических исследований у здоровых добровольцев однократные дозы линаглиптина, достигавшие 600 мг (в 120 раз превышавшие рекомендуемую дозу), переносились хорошо. Опыта применения дозы, превышающей 600 мг, нет.

В случае передозировки рекомендуется использовать обычные меры поддерживающего характера, например, удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, осуществление клинического контроля и проведение симптоматического лечения.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Оценка лекарственных взаимодействий in vitro

Линаглиптин является слабым конкурентным ингибитором изофермента CYP3A4. Линаглиптин не ингибирует другие изоферменты CYP и не является их индуктором. Линаглиптин является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp) и ингибирует в небольшой степени опосредованный Р-гликопротеином транспорт дигоксина.

Оценка лекарственных взаимодействий in vivo

Линаглиптин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глибенкламида, симвастатина, пиоглитазона, варфарина, дигоксина и пероральных контрацептивных препаратов, что доказано в условиях in vivo, и основывается на низкой способности линаглиптина приводить к лекарственным взаимодействиям с субстратами для CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, Р-гликопротеином и транспортными молекулами органических катионов.

Метформин.

Совместное применение метформина (многократный ежедневный прием
дозы 850 мг 3 раза в день) и линаглиптина в дозе 10 мг 1 раз в день (выше
терапевтической дозы) у здоровых добровольцев не приводило к клинически значимым
изменениям фармакокинетики линаглиптина или метформина. Таким образом.
линаглиптин не является ингибитором транспорта органических катионов

Производные сульфонилмочевины.

Фармакокинетика линаглиптина (5 мг) не изменялась
при совместном применении с глибенкламидом (однократная доза глибурида 1,75 мг) и
многократного приема линаглиптина внутрь (по 5 мг). Однако отмечалось клинически незначительное снижение значений AUC и Сmax глибенкламида на 14 %. Поскольку глибенкламид метаболизируется в основном CYP2C9, эти данные также подтверждают вывод о том, что линаглиптин не является ингибитором CYP2C9. Не ожидается клинически существенных взаимодействий и с другими производными сульфонилмочевины (например, глипизидом и глимепиридом), которые как и глибенкламид, в основном метаболизируются с участием CYP2C9.

Тиазолидиндионы.

Совместное применение нескольких доз линаглиптина по 10 мг в день (выше терапевтической дозы) и пиоглитазона по 45 мг в день (многократный прием), который является субстратом для CYP2C8 и CYP3A4, не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина или пиоглитазона, или активных метаболитов пиоглитазона. Это указывает на то, что линаглиптин in vivo не является ингибитором метаболизма, опосредуемого CYP2C8, и подтверждает заключение об отсутствии существенного ингибирующего влияния линаглиптина in vivo на CYP3A4.

Ритпонавир.

Совместное применение линаглиптина (однократная доза 5 мг внутрь) и ритонавира (многократный прием дозы 200 мг внутрь), активного ингибитора Р-гликопротеина (P-gp) и изофермента CYP3A4, увеличивало значения AUC и С_тах линаглиптина, примерно, в 2 раза и в 3 раза, соответственно. Однако эти изменения фармакокинетики линаглиптина не считались значимыми. Поэтому клинически существенного взаимодействия с другими ингибиторами Р-гликопротеина и CYP3A4 не ожидается, и изменения дозы не требуется.

Рифампицин.

Многократное совместное применение линаглиптина и рифампицина. активного индуктора Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4, приводило к снижению значений AUC и Сmax линаглиптина соответственно на 39.6 % и 43,8 %. и к снижению ингибирования базальной активности дипептидилпептидазы-4, примерно, на 30 %. Таким образом, ожидается, что клиническая эффективность линаглиптина, применяющегося в комбинации с активными индукторами Р-гликопротеина. будет сохраняться, хотя может проявляться не в полной мере.

Дигоксин.

Совместное многократное применение у здоровых добровольцев линаглиптина (5 мг в день) и дигоксина (0,25 мг в день) не оказывало влияния на фармакокинетику дигоксина. Таким образом, линаглиптин in vivo не является ингибитором транспорта. опосредуемого Р-гликопротеином.

Варфарин.

Линаглиптин. применявшийся многократно в дозе 5 мг в день, не изменял фармакокинетику варфарина, являющегося субстратом для CYP2C9, что свидетельствует об отсутствии у линаглиптина способности ингибировать CYP2C9.

Симвастатин.

Линаглиптин, применявшийся у здоровых добровольцев многократно в дозе 10 мг в день (выше терапевтической дозы), оказывал минимальное влияние на фармакокинетические показатели симвастатина, являющегося чувствительным субстратом для CYP3A4. После приема линаглиптина в дозе 10 мг совместно с симвастатином, применявшимся в суточной дозе 40 мг в течение 6 дней, величина AUC симвастатина повышалась на 34%, а величина Cmax ^_ на 10%. Таким образом, линаглиптин является слабым ингибитором метаболизма, опосредуемого CYP3A4.

Изменение дозы при одновременном приеме с препаратами, которые метаболизируются с участием CYP3A4, считается нецелесообразным.

Пероральные контрацептивные препараты.

Совместное применение линаглиптина в дозе 5 мг с левоноргестрелом или этинилэстрадиолом не изменяло фармакокинетику этих препаратов.

Особые указания

Препарат ТРАЖЕНТА противопоказан у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Гипогликемия

Частота развития гипогликемии в случае применения линаглиптина в виде монотерапии была сопоставима с плацебо.

В клинических исследованиях сообщалось, что частота развития гипогликемии в случае применения линаглиптина в комбинации с препаратами, которые, как считается, не вызывают гипогликемию (метформин, производные тиазолидиндиона). была сходной с соответствующим эффектом плацебо.

Производные сульфонилмочевины и инсулин, как известно, вызывают гипогликемию. Поэтому в случае применения линаглиптина в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином следует соблюдать осторожность. При необходимости возможно снижение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина.

Применение линаглиптина не увеличивает риск развития сердечно - сосудистых заболеваний.

Линаглиптин в комбинированной терапии с другими пероральными гипогликемическими препаратами применялся у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Линаглиптин обеспечивал значительное снижение концентрации гликозилированного гемоглобина и концентрации глюкозы натощак.

Коррекции дозы при применении у пациентов с нарушениями функции почек, печени и у пожилых пациентов не требуется.

Применение линаглиптина у пациентов старше 70 лет

Применение линаглиптина приводило к значимому снижению гликозилированного гемоглобина (HbAlc) (на 0,64% по сравнению с плацебо; исходное значение HbAlc составляло около 7,8 %). Применение линаглиптина также приводило к существенному уменьшению концентрации глюкозы в плазме натощак (ГПН). Однако, клинический опыт у пациентов старше 80 лет ограничен, поэтому лечение таких групп пациентов необходимо проводить с осторожностью.

Кардиоваскулярный риск

Лечение линаглиптином не приводит к увеличению кардиоваскулярного риска. Первичная конечная точка (комбинация частоты возникновения или времени, проходившего до первого возникновения кардиоваскулярной смерти, нефатального инфаркта миокарда. нефатального инсульта или госпитализации в связи с нестабильной стенокардией) достигалась у пациентов, получавших линаглиптин. незначительно реже, чем в объединенной группе пациентов, получавших активные препараты сравнения и плацебо (относительный риск 0.78; 95 % доверительный интервал 0,55; 1,12).

Постмаркетинговый опыт применения:

У пациентов, принимающих линаглиптин, были зафиксированы случаи острого панкреатита. В случае подозрения на панкреатит прием препарата должен быть отменен.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Однако в связи с возможным развитием гипогликемии (которая может проявляться в виде головной боли, сонливости, слабости. головокружения, спутанности сознания, раздражительности, голода, учащенного сердцебиения, потливости, панических атак), особенно при приеме линаглиптина в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг.

По 7 таблеток в блистер из А1/А1. По 2, 4 или 8 блистеров с инструкцией по применению в картонную пачку.

По 10 таблеток в блистер. По 3 блистера с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года

Не следует принимать препарат по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту.

Наименование и адрес держателя регистрационного удостоверения

Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ, Германия Бингер Штрассе, 173, 55216 Ингельхайм-на-Рейне, Германия

Производство готовой лекарственной формы и первичная упаковка

Вест-Ворд Колумбус Инк.

1809 Уилсон Роуд, Колумбус, Огайо 43228, США

Вторичная упаковка и выпускающий контроль качества

Вест-Ворд Колумбус Инк.

1809 Уилсон Роуд, Колумбус, Огайо 43228, США

или

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ

Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм-на-Рейне, Германия

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить свои претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по следующему адресу в России

ООО «Берингер Ингельхайм»

125171. Москва, Ленинградское шоссе. 16А стр.3