Торизел - инструкция по применению

Синонимы, аналоги Статьи

Регистрационный номер:

ЛСР-001305/10

Торговое название:

Торизел (Torisel)

Международное непатентованное название:

Темсиролимус (temsirolimus)

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав

Концентрат
1 мл концентрата содержит:
активное вещество: темсиролимус 25 мг
вспомогательные вещества: альфа-токоферол, этанол, лимонная кислота, пропиленгликоль.

Растворитель: полисорбат-80, макрогол 400, этанол.

Описание

Концентрат: прозрачный бесцветный или светло-желтый раствор.
Растворитель: прозрачный или практически прозрачный раствор от светло-желтого до желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор

Код АТХ:

L01XE09

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Темсиролимус является селективным ингибитором фермента mTOR-киназы (мишени рапамицина млекопитающих). Темсиролимус связывается с внутриклеточным белком (FKBP-12), образуя комплекс белок-темсиролимус, который связываясь с mTOP-киназой подавляет активность этого фермента и опосредованно контролирует деление клеток. Ингибирование активности фермента mTOR приводит к прекращению роста в G1 фазе опухолевых клеток, в результате чего происходит селективное нарушение трансляции белков, регулирующих клеточный цикл, таких как циклины D-типа, c-мик и орнитин декарбоксилаза. Темсиролимус проявляет свое действие в комплексе с белком FKBP-12 и mTOR-киназой. При связывании mTOR-киназы блокируется ее способность к фосфорилированию и контролю над активностью протеиновых факторов трансляции (4E-BP1 и S6K, оба «подчиняются» mTOR в P13-киназном/AKT пути), контролирующих деление клетки.

Помимо белков, регулирующих клеточный цикл, mTOR-киназа может регулировать трансляцию факторов, индуцируемых гипоксией (HIF): HIF-1 и HIF-2 альфа. Эти факторы транскрипции определяют способность опухолей адаптироваться к гипоксическим микросредам и продуцировать ангиогенный фактор сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF). Таким образом, противоопухолевый эффект темсиролимуса, можно также объяснить его способностью снижать уровни HIF и VEGF в опухоли или опухолевой микросреде, что приводит к торможению развития кровеносных сосудов.

Данные об эффективности и безопасности Торизела получены в ходе рандомизированных исследований у больных распространенной почечно-клеточной карциномой.

Еженедельная монотерапия темсиролимусом в дозе 25 мг существенно повышала показатель общей выживаемости у больных распространенной почечно-клеточной карциномой по сравнению с монотерапией интерфероном альфа и комбинацией темсиролимуса с интерфероном альфа.

Фармакокинетика
Абсорбция
После однократного введения темсиролимуса внутривенно в дозе 25 мг больным почечно-клеточной карциномой, среднее значение Cmax в цельной крови составляло 585 нг/мл, и среднее значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) в крови равнялось 1627 нг·час/мл.

Распределение
Темсиролимус демонстрирует полиэкспоненциальное распределение, которое можно объяснить предпочтительным связыванием с белком FKBP-12 в клетках крови. Среднее значение (стандартное отклонение, SD) константы диссоциации (Kd) связывания равнялось 5,1 (3,0) нг/мл, что отражает концентрацию, при которой происходит захват 50% участков связывания в клетках крови. Распределение темсиролимуса зависит от дозы, со средним максимальным специфическим связыванием в клетках крови 1,4 мг (от 0,47 до 2,5 мг) препарата. После однократного, внутривенного введения 25 мг темсиролимуса среднее значение объема распределения в равновесном состоянии в цельной крови больных почечно-клеточной карциномой составило 172 л.

Метаболизм
Сиролимус, равно эффективный метаболит темсиролимуса, являлся основным его метаболитом у людей после внутривенного введения. Исследования метаболизма темсиролимуса in vitro показали наличие и других его метаболитов: секо-темсиролимуса и секо-сиролимуса; дополнительными путями метаболизма были гидроксилирование, восстановление и деметилирование. После однократного, внутривенного введения 25 мг темсиролимуса пациентам с почечно-клеточной карциномой, AUC сиролимуса была в 2,7 раза больше AUC темсиролимуса, главным образом, за счет более длительного периода полувыведения сиролимуса.

Выведение
После однократного, внутривенного введения 25 мг темсиролимуса, среднее значение системного клиренса темсиролимуса составило 11,4 ± 2,4 л/час. Средние значения периода полувыведения темсиролимуса и сиролимуса были равны 17,7 и 73,3 ч, соответственно. Выведение, в основном, происходило с фекалиями (78 %). Выведение почками активного вещества и метаболитов составило 4,6 % от введенной дозы.

Темсиролимус и сиролимус являются субстратами P-гликопротеина (P-gp) in vitro. Влияние ингибирования P-gp на элиминацию темсиролимуса и сиролимуса in vivо не исследовали.

Раса, пол и масса тела больного существенно не влияют на фармакокинетику темсиролимуса и сиролимуса.

Возраст существенно не влияет на фармакокинетику темсиролимуса и сиролимуса (фармакокинетика темсиролимуса и сиролимуса изучалась у пациентов в возрасте до 79 лет).

Фармакокинетика темсиролимуса и сиролимуса у детей не исследовалась.

Показания к применению

Распространенный почечно-клеточный рак в качестве терапии первой линии.

Противопоказания

Гиперчувствительность к темсиролимусу, его метаболитам (в том числе сиролимусу), полисорбату 80 или любому другому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата Торизел.
Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата изучена недостаточно).
Беременность и период лактации

С осторожностью

Тяжелая печеночная недостаточность
Тяжелая почечная недостаточность

Способ применения и дозы

Внутривенно, капельно 25 мг в течение 30-60 мин 1 раз в неделю.

Примерно за 30 мин до введения каждой дозы Торизела пациентам следует назначить дифенгидрамин (внутривенно в дозе 25-50 мг) или другой антигистаминный препарат.

Лечение Торизелом следует продолжать до тех пор, пока подтверждается клиническая эффективность, или пока не регистрируется недопустимая токсичность.

Не требуется изменения дозы препарата в зависимости от пола или возраста.

Лечение возможных нежелательных реакций может потребовать временного прекращения терапии и/или снижения дозы Торизела. Если перерыв в лечении не приводит к купированию нежелательной реакции, доза темсиролимуса должна быть уменьшена на 5 мг/неделю.

Дети
Опыт применения препарата у детей ограничен. Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

Пациенты пожилого возраста
Не требуется изменять дозу препарата.

Почечная недостаточность
Нет необходимости корректировать дозу Торизела у пациентов с почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность
Нет необходимости корректировать дозу Торизела у пациентов с легкой или средне-тяжелой печеночной недостаточностью.

У больных с тяжелой печеночной недостаточностью и исходным количеством тромбоцитов ≥ 100 х 109/л доза Торизела не должна превышать 10 мг 1 раз в неделю. Для определения оптимальной дозы у пациентов после трансплантации печени было недостаточно данных.

Инструкции по приготовлению раствора для внутривенного введения.
Приготовление всех растворов Торизела следует производить в помещении, защищенном от попадания прямых солнечных лучей и чрезмерного света.

а) Приготовление исходного раствора
Все содержимое флакона с растворителем (1,8 мл) добавляют во флакон с концентратом (30 мг/1,2 мл). Флакон осторожно переворачивают, (не встряхивать!) до получения гомогенного раствора без пузырьков воздуха. Раствор должен быть прозрачным или слегка мутноватым, бесцветным, светло-желтым или желтым, свободным от видимых механических включений. Концентрация темсиролимуса в полученном растворе составляет 10 мг/1 мл. Полученный исходный раствор должен использоваться для приготовления раствора для инфузии.

Приготовленный исходный раствор сохраняет стабильность в течение 24 часов при температуре не выше 25°C в защищенном от света месте.

б) Приготовление раствора для инфузии
Необходимый объем исходного раствора Торизела, а именно 2,5 мл (25 мг темсиролимуса) добавляют к 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Полученный инфузионный раствор следует перемешать, переворачивая пластиковый контейнер для инфузий или флакон, избегая чрезмерного встряхивания, так как это может вызвать образование пузырьков.

Полученный раствор следует использовать в течение 6 часов (включая время инфузии 30-60 мин). Предпочтительнее использовать инфузионный насос для обеспечения точного поступления лекарственного средства.

Раствор для инфузии перед введением необходимо осмотреть, при наличии посторонних включений, раствор следует уничтожить.

При приготовлении, хранении и введении препарата Торизел следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ (стекло, полиолефин, полиэтилен). Полисорбат 80, содержащийся в разведенном препарате Торизел, может вызывать выделение диэтилгексафталата (ДЭГП) из поливинилхлоридных (ПВХ) контейнеров.

Торизел рекомендуется вводить через систему со встроенным мембранным фильтром из полиэфирсульфона (размер пор не более 5 микрон) для предотвращения попадания частиц большего размера.

Побочное действие

Из серьёзных нежелательных реакций при лечении Торизелом наблюдаются следующие: реакции гиперчувствительности/инфузионные реакции (включая представляющие угрозу для жизни и в редких случаях со смертельным исходом), гипергликемия/непереносимость глюкозы, инфекции, интерстициальные заболевания легких, гиперлипидемия, внутричерепное кровоизлияние, почечная недостаточность, перфорация кишечника и осложненное заживление ран.

Наиболее частыми (≥ 30%) нежелательными реакциями (всех степеней), наблюдаемыми при применении Торизела, являются: анемия, тошнота, сыпь (в том числе, зудящая сыпь, пятнисто-папулезная сыпь, пустулезная сыпь), анорексия, отек (в том числе, отек лица, периферический отек) и астения.

Развитие катаракты отмечено у некоторых больных, получавших комбинацию Торизела и интерферона альфа.

Нежелательные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований, связь которых с внутривенной терапией Торизелом, нельзя исключить, перечислены в соответствии со следующей градацией:

Очень часто: ³ 1/10
Часто: ³ 1/100 до < 1/10
Редко: ³ 1/1000 до < 1/100

Со стороны системы кроветворения: очень часто – тромбоцитопения, анемия; часто – лейкопения, нейтропения, лимфопения

Со стороны нервной системы: очень часто – извращение вкусовых ощущений; часто - отсутствие вкусовых ощущений; редко – внутричерепное кровоизлияние

Со стороны органа зрения: часто – конъюктивит, нарушения слезоотделения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – венозная тромбоэмболия (в т.ч. тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии), повышение артериального давления, тромбофлебит редко - перикардиальный выпот, включая тяжелые случаи нарушения гемодинамики, требующие оперативного вмешательства

Со стороны органов дыхания: очень часто – одышка, носовое кровотечение, кашель; часто – пневмонит, плевральный выпот.

Со стороны органов желудочно-кишечного тракта: очень часто – боль в животе, тошнота, рвота, стоматит, мукозит, диарея, анорексия; часто – вздутие живота, боль во рту, гингивит; редко - перфорация кишечника.

Со стороны мочевыделительной системы: часто – почечная недостаточность

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто – сыпь (в том числе пятнисто-папулезная, пустулезная сыпь), кожный зуд, акне, нарушения ногтевых пластинок, сухость кожи; часто – эксфолиативный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – боль в спине, артралгия.

Со стороны иммунной системы: часто – аллергические реакции, реакции гиперчувствительности.

Со стороны метаболизма: очень часто – гипокалиемия, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, часто – гипофосфатемия

Изменения со стороны лабораторных показателей: очень часто – повышение концентрации креатинина в крови; повышение активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы.

Прочие: очень часто – боль в грудной клетке, периферические отеки, отек лица, повышение температуры тела, астения, присоединение вторичных бактериальных или вирусных инфекций; часто – замедленное заживление ран.

Передозировка

Специфические рекомендации при передозировке внутривенно введенного Торизела отсутствуют. Применение Торизела у пациентов с почечно-клеточной карциномой после повторного внутривенного введения темсиролимуса в дозе 220 мг/м2 не сопровождалось нежелательными явлениями.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Несовместимость
Данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, исключая 0.9% раствор натрия хлорида.

В связи с опасностью выпадения осадка концентрат Торизела не следует добавлять непосредственно к водным растворам для инфузий, а нужно предварительно разбавлять прилагаемым растворителем!

Торизел содержит полисорбат 80, который в растворе повышает скорость вымывания ДЭГФ из ПВХ. Рекомендуется учитывать это при подготовке и введении Торизела после восстановления и разведения препарата.

Препараты, индуцирующие метаболизм изоферментов цитохрома CYP3A
Совместное применение Торизела с рифампицином, потенциальным индуктором изоферментов цитохрома 3A4/5, существенно не влияло на Сmax темсиролимуса и AUC после внутривенного введения, но уменьшало Сmax сиролимуса на 65% и AUC на 56%, по сравнению с монотерапией Торизелом. Таким образом, следует избегать сопутствующего применения препаратов, которые потенциально индуцируют метаболизм изоферментов цитохрома 3A4/5, например таких как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин и препараты зверобоя продырявленного.

Препараты, ингибирующие метаболизм изоферментов цитохрома CYP3A
Совместное применение Торизела в дозе 5 мг с кетоконазолом, мощным ингибитором изоферментов цитохрома 3A4 (CYP3A4), существенно не влиет на Сmax темсиролимуса или AUC; однако AUC сиролимуса увеличивается примерно в 3 раза, а суммарная AUC (темсиролимус + сиролимус) повышается, примерно, в 2 раза по сравнению с монотерапией Торизелом. Не определено влияние на концентрации несвязанного сиролимуса, но предполагается, что оно больше, чем воздействие на концентрацию в цельной крови в связи с насыщенной связью с эритроцитами. Эффект может быть более заметным при введении Торизела в дозе 25 мг. Лекарственные средства, которые являются мощными ингибиторами активности CYP3A4, например, ингибиторы протеаз (в т.ч. индинавир, нелфинавир, ритонавир), противогрибковые препараты (в т.ч. итраконазол, кетоконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (в т.ч. кларитромицин, эритромицин), блокаторы «медленных» кальциевых каналов (в т.ч. дилтиазем, верапамил), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (апрепитант), циметидин, флувоксамин, нефазодон и грейпфрутовый сок увеличивают концентрации сиролимуса в крови. Следует избегать сопутствующего применения Торизела с препаратами, способными значительно ингибировать CYP3A4. С осторожностью следует применять Торизел в сочетании с умеренными ингибиторами CYP3A4.

При одновременном применении Торизел не влияет на концентрацию дезипрамина, субстрата CYP2D6. При совместном применении Торизела с препаратами, метаболизирующимися посредством CYP2D6, не ожидается значимого клинического воздействия.

Возможно, что совместное применение темсиролимуса с амфифильными препаратами, такими как амиодарон или статины, может повысить риск развития амфифильной токсичности в отношении легких.

Особые указания

Лечение Торизелом необходимо проводить под наблюдением врача-онколога.

У пациентов пожилого возраста повышена вероятность развития ряда нежелательных реакций, в том числе отека лица и пневмонии.

Так как темсиролимус практически не выводится почками, исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью разной степени и находящихся на гемодиализе не проводились.

У пациентов с опухолями центральной нервной системы (ЦНС) (первичные опухоли или метастазы в ЦНС) и/или получающих терапию антикоагулянтами может повыситься риск развития внутричерепного кровоизлияния (в том числе с летальным исходом) при применении темсиролимуса.

Почечная недостаточность (в том числе с летальным исходом) наблюдалась у пациентов, получающих Торизел для лечения распространенного почечно-клеточного рака и/или с ранее существовавшей почечной недостаточностью.

Развитие катаракты отмечено у некоторых больных, получавших комбинированную терапию темсиролимусом и интерфероном альфа.

Лечение Торизелом может осложняться развитием реакций гиперчувствительности или инфузионных реакций, включая жизнеугрожающие, в редких случаях со смертельным исходом. Эти реакции могут развиваться в самом начале инфузии препарата, но могут и проявляться в ходе последующих внутривенных введений. Во время внутривенной инфузии Торизела больные должны находиться под постоянным медицинским наблюдением. Введение Торизела должно быть приостановлено у всех больных, у которых развиваются тяжелые инфузионные реакции. Решение вопроса о продолжении лечение должно быть основано на оценке соотношения пользы и риска.

Если у пациента развилась реакция гиперчувствительности во время введения Торизела, необходимо прекратить инфузию препарата, и осуществлять наблюдение за больным, как минимум, в течение 30-60 минут (в зависимости от выраженности реакции). По усмотрению врача лечение может быть возобновлено: в этом случае за 30 минут до начала инфузии Торизела следует ввести блокатор Н1-гистаминовых рецепторов (например, дифенгидрамин), если этот препарат не вводился ранее, и/или блокатор Н2-гистаминовых рецепторов (фамотидин в дозе 20 мг внутривенно или ранитидин в дозе 50 мг внутривенно). Эффективность глюкокортикоидов в этих ситуациях не была показана. Затем можно возобновить инфузию с меньшей скоростью (до 60 минут).

В связи с рекомендацией использования антигистаминных препаратов до начала внутривенного введения Торизела, применять Торизел необходимо с осторожностью у пациентов с гиперчувствительностью к антигистаминным препаратам в анамнезе, или у больных, которым противопоказано вводить антигистаминные препараты по другим причинам.

Следует проявлять осторожность при назначении Торизела пациентам, ранее проявившим гиперчувствительность к сиролимусу - основному метаболиту темсиролимуса.

Пациентов, особенно страдающих сахарным диабетом, следует проинформировать о возможности повышения концентрации глюкозы в крови на фоне терапии Торизелом. Это может потребовать увеличения дозы или назначения инсулина и/или гипогликемической терапии. Больным следует сообщать лечащему врачу о случаях чрезмерной жажды или увеличения объема мочи или частоты мочеиспускания.

Больных следует наблюдать с целью своевременного выявления симптомов респираторных заболеваний, в связи с тем, что на фоне терапии Торизелом были отмечены случаи развития неспецифического интерстициального пневмонита, в редких случаях приводящего к летальному исходу.

Применение Торизела у больных почечно-клеточным раком сопровождалось увеличением концентрации триглицеридов и холестерина в сыворотке крови. Это может потребовать назначения или увеличения дозы гиполипидемических препаратов. До и во время применения Торизела следует измерять концентрацию холестерина и триглицеридов в сыворотке крови.

Применение Торизела сопровождалось ухудшением заживления ран; поэтому Торизел следует использовать с осторожностью в периоперационном периоде.

У некоторых больных, получающих одновременно темсиролимус и ингибиторы АПФ отмечались реакции, сходные с ангионевротическим отеком, в том числе отсроченные реакции (возникающие спустя 2 месяца после начала лечения),

Торизел, как и другие иммунодепресанты, может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. На фоне лечения Торизелом следует избегать применения живых вакцин.

Торизел (смесь «концентрат-растворитель») содержит 35 об.% этанола, т.e. до 693,5 мг на дозу, что эквивалентно 17,6 мл пива или 7,3 мл вина на дозу. Это может представлять угрозу для людей, страдающих алкоголизмом. Этот факт также следует учитывать при лечении больных из групп высокого риска, таких как пациенты с заболеванием печени или эпилепсией.

Влияние препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не проводилось исследований влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 25 мг/мл.

По 30 мг/1,2 мл во флаконах из прозрачного стекла номинальной вместимостью 4 мл, укупоренных резиновой бутилкаучуковой пробкой с покрытием из фторполимера и закатанных алюминиевым колпачком, снабженным пластиковым отрывным колпачком.

По 1,8 мл растворителя во флаконах из прозрачного стекла номинальной вместимостью 3 мл, укупоренных резиновой бутилкаучуковой пробкой с покрытием из фторполимера и закатанных алюминиевым колпачком, снабженным пластиковым отрывным колпачком.

По 1 флакону с концентратом в комплекте с растворителем (1 флакон) вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

Концентрат во флаконах –2 года.
Растворитель во флаконах – 3 года.
Срок годности комплекта – 2 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Выпускающий контроль качества

Вайет Ледерле С.п.А.
Виа Ф. Горгоне
Зона Индустриале
IT-95030 Катания – Италия

Владелец РУ

Вайет Вайтхолл Экспорт ГмбХ
А-1150 Вена, Шторхенгассе 1 – Австрия

Адрес Представительства в России

109004, Москва, Станиславского ул., дом 21, строение 2

Комментарии