Текфидера - инструкция по применению

Синонимы, аналоги Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-003258

Торговое наименование препарата:

Текфидера

Химическое наименование:

диметилфумарат

Лекарственная форма:

капсулы кишечнорастворимые.

Состав:

Одна капсула 120 мг содержит:
активное вещество: диметилфумарат 120 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 131,6 мг, кроскармеллоза натрия 15.0 мг. тальк 19.8 мг, кремния диоксид коллоидный 2.6 мг. магния стеарат 5.0 мг, триэтилцитрат 7.6 мг, метакриловой кислоты-метилметакрилата сополимер (1:1) 5,48 мг, 30% дисперсия метакриловой кислоты-этилэтакрилата сополимера (1:1) 32,01 мг, симетикон 0.2 мг, натрия лаурилсульфат 0,25 мг. полисорбат-80 0.76 мг, тальк (микронизированый) 13.7 мг;
Оболочка капсулы
Корпус капсулы: желатин 56.45 мг. титана диоксид 1.15 мг;
Крышечка капсулы: желатин 37,41 мг, титана диоксид (IZ171) 0.92 мг, краситель железа оксид желтый (EI72) 0.06 мг. краситель бриллиантовый голубой PC Г (Е133) 0.01 мг.
Маркировка капсулы (чернила черные): Шеллак 24-27 % (в/в), калия гидроксид 0.05 - 0.1 % (в/в), краситель железа оксид черный (Е172) 24-28% (в/в).

Одна капсула 240 мг содержит:
активное вещество: диметилфумарат 240 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 106.7 мг, кроскармеллоза натрия 18,5 мг, кремния диоксид коллоидный 2,2 мг, магния стеарат 1,8 мг, триэтилцитрат 9.5 мг, метакриловой кислоты-метилметакрилата сополимер (1:1) 6,78 мг, 30% дисперсия метакриловой кислоты-этилэтакрилата сополимера (1:1) 39,87 мг, симетикон 0,2 мг, натрия лаурилсульфат 0,30 мг, иолпсорбат-80 0,95 мг, тальк (микронизированый) 17.1 мг;
Оболочка капсулы
Корпус капсулы: желатин 56.11 мг, гитана диоксид (HI71) 1.38 мг, краситель железа оксид желтый (HI 72) 0.09 мг, краситель бриллиантовый голубой FCF (EI33) 0.01 мг;
Крышечка капсулы: желатин 37,41 мг, титана диоксид (HI 71) 0,92 мг, краситель железа оксид желтый (HI 72) 0.06 мг, краситель бриллиантовый голубой FCF (EI33) 0.01 мг.
Маркировка капсулы (чернила черные): Шеллак 24-27 % (в/в), калия гидроксид 0,05 - 0.1 % (в/в), краситель железа оксид черный (HI 72) 24-28 % (в/в).

Описание:

Капсулы 120 мг:
Твердые желатиновые непрозрачные капсулы размера 0 со светло-зеленой крышечкой и белым корпусом, с маркировкой чернилами черного цвета «BG-I2 120 т«» па корпусе капсулы.
Содержимое капсулы - микротаблетки белого или почти белого цвета.

Капсулы 240 мг:
Твердые желатиновые непрозрачные капсулы размера 0 со светло-зелеными крышечкой и корпусом, с маркировкой чернилами черного цвета «BG-I2 240 mg» на корпусе капсулы.
Содержимое капсулы - микротаблетки белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

Другие средства для лечения нарушений со стороны нервной системы.

Код АТХ:

N07XX09.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе не до конца изучен. В доклинических исследованиях было показано, что фармакодинамическое действие диметилфумарата, в основном, обусловлено активацией транскрипции ядерного фактора 2. подобного эритроидному деривату 2(Nrf2). Установлено, что диметилфумарат активирует NrO-зависимыс антиоксидантные гены пациентов (например, NAD(P)H дегидрогеназа, хипон 1; [NQO1]).
Влияние на иммунную систему
Диметилфумарат оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Также показано, что диметилфумарат и его основной метаболит, мономстилфумарат. существенно снижают иммунную клеточную активность и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на индуцируемую воспалительную реакцию. У пациентов с псориазом диметилфумарат оказывает влияние на фенотип лимфоцитов за счет снижения образования провоспалительных цитокинов (Тн1, Тн17), и повышения продукции противовоспалительных цитокинов (Тн2). Терапевтическая активность диметилфумарата подтверждена при моделировании воспаления и нейровоспалительной травмы. течение первого года применение диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови, в среднем на 30% от исходного значения, с последующей его стабилизацией.
Влияние на сердечно-сосудистую систему
Однократный прием диметилфумарата в дозе 240 мг или 360 мг не изменяет продолжительность интервала QTc.
Клиническая эффективность
Эффективность и безопасность препарата Текфидера была подтверждена в ходе двух рандомизированных двойных слепых плацебо контролируемых двухлетних исследований (исследование 1, DEFINE, и исследование 2. CONFIRM) с участием, соответственно, 1234 пациентов и 1417 пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС). Пациенты с прогрессирующими формами заболевания не были включены в эти исследования.
Основные усредненные характеристики пациентов, участвовавших в исследовании 1, были следующими: возраст - 39 лет; продолжительность заболевания - 7.0 лет; сумма баллов по расширенной шкале оценки инвалидизации (РШОИ) - 2.0. Кроме того, у 16% пациентов сумма баллов но шкале РШОИ была >3,5; у 28% пациентов зарегистрировано >2 рецидивов за предыдущий год, а 42 % пациентов получали другую общепринятую для рассеянного склероза терапию. У 36% пациентов в подгруппе с дополнительной оценкой результатов магнитно-резонансной томографии (МРТ) отмечали, по крайней мере, одно поражение, накапливающее гадолиний (Gd⁺). В среднем, количество Gd⁺-очагов составляло 1,4.
В качестве «первичной» конечной точки в исследовании 1 была выбрана доля пациентов с рецидивом заболевания через 2 года терапии. «Вторичные» конечные точки включали:
количество новых или впервые увеличившихся Т2-гииеринтенсивных очагов, количество Gd⁺-очагов, ежегодная частота рецидивов и время до подтвержденного стойкого (в течение 12 недель) прогрессировать инвалидизации. В исследовании 1 Текфидсра продемонстрировала клинически выраженный и статистически достоверный эффект в отношении всех «первичных» и «вторичных» конечных точек. Доля пациентов, у которых отмечали рецидив заболевания на фоне применения препарата Текфидсра и плацебо, составляла, соответственно, 0,27 и 0,461 (снижение риска на 49% р<0.0001). Ежегодная частота рецидивов у пациентов в группе препарата Текфидера и плацебо была, соответственно, 0,172 и 0,364 (относительное снижение на 53%, р<0,0001). Доля пациентов с подтвержденной прогрессирующей иивалидизацией была определена, соответственно, как 0,164 и 0,271 (снижение риска на 38%, р = 0.005). Число новых или впервые увеличившихся Т2-очагов за 2 года лечения составляло 3.2 у пациентов на фоне применения препарата Текфидера, и 16,5 - в группе плацебо (снижение риска на 85%. р<0,0001), а количество Gd⁺-очагов было, соответственно, 0,1 и 1,8 (снижение относительного риска на 90 %, р<0.0001).
Дизайн исследования 2 отличался от дизайна исследования 1 тем, что врач/исследователь, оценивавший эффективность применения препарата, не знал каким методом проводилось лечение, а также наличием третьей группы пациентов, получавших препарат сравнения на основе глатирамера ацетата (FA). Усредненные исходные характеристики пациентов в исследовании 2 были следующими: возраст 37 лет, длительность заболевания 6,0 лет, сумма баллов по шкале РШОИ 2.5. Кроме того, у 17% пациентов сумма баллов по шкале РШОИ была>3.5. у 32% пациентов было зарегистрировано >2 рецидивов за предыдущий год, а 30% пациентов получали другую общепринятую для рассеянного склероза терапию. «Первичной» конечной точкой в исследовании 2 была ежегодная частота рецидивов в течение 2 лет. В качестве «вторичных» конечных точек были выбраны количество новых или впервые увеличившихся Т2-гиперинтенсивных очагов, количество Т1-гипоинтенснвных очагов, относительное число рецидивов и время до подтвержденного стойкого (в течение 12 недель) прогрессировать инвалидизации. Текфидера продемонстрировала клинически выраженный и статистически достоверный эффект в отношении «первичной» и большинства «вторичных» конечных точек в исследовании 2. Ежегодная частота рецидивов составила 0,224 в группе пациентов, получавших препарат Текфидера, 0,401 в группе плацебо (снижение риска на 44 %, р<0,0001) и 0,286 в группе пациентов, получавших ГЛ. Доли пациентов с рецидивами заболевания составили 0,291 в группе препарата Текфидера, 0,410 в группе плацебо (относительное снижение риска на 34%, р<0,0001) и 0,321 в группе ГА. Доли пациентов с подтвержденной прогрессирующей инвалидизацией были определены как 0.128 в группе препарата Текфидера, 0,169 в группе плацебо (относительное снижение риска на 21%, р=0,25) и 0,156 в группе ГА. Количество новых или впервые увеличившихся Т2-гиперинтенсивных очагов за два года лечения составило 5,7 в группе получавших препарат Текфидера. 19,9 в группе получавших плацебо (относительное снижение на 71%. р<0,0001) и 9,6 в группе получавших ГА. а количество Gd⁺-очагов, соответственно 0,5 , 2,0 (относительное снижение рисков 74%, р<0.0001) и 0,7.
Клиническая эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания
В подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания была продемонстрирована стабильная клиническая эффективность препарата Текфидера в отношении снижения количества рецидивов заболевания, тогда как влияние на период времени до наступления трехмесячного устойчивого прогрессировать инвалидизации четко не установлено.

Фармакокинетика
Фармакокинетику диметилфумарата изучали у пациентов с рассеянным склерозом и здоровых добровольцев. Диметилфумарат после приема внутрь подвергается быстрому пресистемному гидролизу под действием эстсраз и превращается в основной метаболит, монометилфумарат, который также обладает фармакологической активностью. В связи с тем, что диметилфумарат не определяется в плазме крови после приема препарата Текфидера внутрь, все фармакокинетические параметры определяются для его активного метаболита, монометилфумарата.
Всасывание
Время достижения максимальной концентрации монометилфумарата (Тmax) составляет от 2 до 2,5 часов. Так как кишечнорастворимые капсулы препарата Текфидера содержат микротаблетки, которые защищены кишечнорастворимой оболочкой, всасывание происходит только после эвакуации из желудка (обычно, менее чем через 1 час). После приема препарата в дозе 240 мг 2 раза в сутки во время приема пищи у пациентов с рассеянным склерозом медиана максимальной концентрации (Сmах) составляет 1.72 мг/л. а общая экспозиция, площадь под кривой «концентрация-время», (AUC) - 8.02 чаемг/л. В целом, Сmах и AUC повышаются, примерно, пропорционально принятой дозе в диапазоне изученных доз (от 120 до 360 мг). Прием пациентами с рассеянным склерозом двух доз препарата 240 мг с интервалом 4 часа в рамках трех-разового приема препарата в сутки сопровождается минимальной кумуляцией монометилфумарата в крови и не оказывает влияние на профиль безопасности препарата (увеличение медианы Сmах составляет 12% по сравнению с приемом препарата 2 раза в сутки (1.72 мг/л и 1,93 мг/л, соответственно, при дву- и трехкратном приеме).
Применение препарата во время приема нищи не влияет на концентрацию диметилфумарата в крови. Тем не менее, прием препарата во время еды может улучшить переносимость лечения с учетом возможности развития таких нежелательных явлений, как «приливы» крови или нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (см. раздел «Побочное действие»).
Распределение
Кажущийся объем распределения монометилфумарата после приема внутрь в дозе 240 мг варьируется от 60 л до 90 л. Связывание монометилфумарата с белками плазмы крови человека находится в диапазоне 27-40%.
Метаболизм
У человека метаболизм диметилфумарата в значительной мере происходит под воздействием эстераз ЖКТ, крови и тканей организма; менее 0.1 % диметилфумарата выводится в неизмененном виде с мочой. Затем метаболизм диметилфумарата продолжается с участием цикла трикарбоновых кислот без вовлечения изоферментов системы цитохрома Р450. При однократном приеме 240 мг меченного изотопом диметилфумарата глюкоза была определена в плазме крови человека в качестве основного метаболита. Другими циркулирующими в крови метаболитами являются фумаровая кислота, лимонная кислота и монометилфумарат. Последующий метаболизм фумаровой кислоты происходит с участием цикла трикарбоновых кислот, а выделение СО₂ с дыханием является основным путем выведения.
Выведение
Выдыхание СО₂ является основным путем выведения диметилфумарата; с дыханием выводится примерно 60% принятой дозы препарата. Выведение препарата почками и кишечником являются вторичными путями элиминации, и составляют 15.5% и 0.9% введенной дозы препарата, соответственно.
Период полувыведения (Т½) монометилфумарата - короткий (примерно 1 час), и через 24 часа в крови большинства пациентов не обнаруживается монометилфумарат. При многократном приеме диметилфумарата в терапевтических дозах не наблюдается кумуляции исходного препарата или монометилфумарата.
Линейность
Концентрация диметилфумарата увеличивается примерно пропорционально дозе в диапазоне от 120 мг до 360 мг. принимаемой как однократно, так и многократно.
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Согласно результатам дисперсионного анализа (ANOVA) масса тела пациентов является основной ковариантой экспозиции (Cmax и AUG) у пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом. Однако она не влияет на параметры эффективности и безопасности, оцениваемые в ходе клинических исследований.
Пол и возраст пациентов не оказывают клинически значимого влияния на параметры фармакокинетики диметилфумарата. У пациентов в возрасте 65 лет и старше не проводилось исследований фармакокинетики препарата.
У детей
Не проводилось исследований фармакокинетики препарата у пациентов до 18 лет.
У пациентов с почечной недостаточностью
В связи с тем. что почки являются вторичным путем выведения диметилфумарата (менее 16% от принятой дозы препарата), оценка параметров фармакокинетики у пациентов с почечной недостаточностью не проводилась.
У пациентов с печеночной недостаточностью
В связи с тем, что диметилфумарат и монометилфумарат подвергаются метаболизму с участием ферментов печени, но без вовлечения системы цитохрома Р450. оценка параметров фармакокинетики у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилась.
Результаты доклинической оценки безопасности
Побочные реакции, описанные в представленных ниже разделах, не были отмечены в клинических исследованиях, но были зарегистрированы в исследованиях на животных при уровнях экспозиции, сопоставимых с клинической экспозицией.
Мутагенность
Результаты стандартной серии тестов in vitro и in vivo (тест Эймса, тест хромосомных аберраций в клетках млекопитающих) для диметилфумарата и монометилфумарата были отрицательными. Результат микроядерного теста in vivo на крысах для диметилфумарата был отрицательный.
Канцерогенность
Исследования канцерогенности диметилфумарата на крысах и мышах длились до 2 лет. Мыши получали диметилфумарат внутрь в дозах до 400 мг/кг/день, крысы до 150 мг/кг/день. У мышей участились случаи развития карциномы почечных канальцев при применении дозы 75 мг/кг/день. обеспечивающей экспозицию (AUC), эквивалентную терапевтической. У крыс частота случаев развития карциномы почечных канальцев увеличилась при применении дозы 100 мг/кг/день, что приблизительно в 3 раза выше рекомендуемой терапевтической. 11римснимость приведенных данных для человека неизвестна.
Частота появления плоскоклеточной папилломы и карциномы переднего отдела желудка увеличивалась у мышей при экспозиции эквивалентной, а у крыс меньшей, чем терапевтическая (на основе AUC).
Токсикология
Доклинические исследования на грызунах, кроликах и обезьянах проведены с введением суспензии диметилфумарата (диметилфумарат в 0.8% гидроксипропил метилцеллюлозе) перорально через зонд. Длительное исследование на собаках проведено с пероральным применением капсул диметилфумарата.
После повторного перорального введения диметилфумарата мышам, крысам, собакам и обезьянам были отмечены изменения в почках. У всех видов животных выявлена регенерация эпителия почечных канальцев, предполагающая наличие повреждения. При пожизненном применении препарата (двухлетнее исследование) наблюдалась гиперплазия почечных канальцев у крыс. У собак и обезьян отмечена кортикальная атрофия, точечный некроз и интерстициальный фиброз наблюдался у обезьян, получавших диметилфумарат внутрь ежедневно в течение 12 месяцев, в дозе, в 6 раз превышающей рекомендованную, рассчитанную на основе AUC. Значимость данных наблюдений для человека неизвестна.
У крыс и собак была отмечена дегенерация эпителия семенных канальцев яичек. Данные изменения обнаружены при применении доз. близких к терапевтическим, у крыс, и в 6 раз превышающим терапевтические (на основе AUC) - у собак. Применимость данных результатов для человека неизвестна.
В переднем отделе желудка мышей и крыс были выявлены гиперплазия и гиперкератоз плоского эпителия, воспаление, а при длительности исследования более 3 месяцев -плоскоклеточная папиллома и карцинома. Строение желудка грызунов не соответствует строению желудка человека.
Репродуктивная токсичность
Пероральное применение диметилфумарата в дозах до 375 мг/кг/день (по меньшей мере в 2 раза выше терапевтической) у самцов крыс до и в период спаривания не оказало влияния на фертильность. Пероральное применение диметилфумарата у самок крыс в дозах до 250 мк/кг/день до и в период спаривания, продолжающееся до 7 дня гестации, привело к снижению числа эстральных циклоп за 14 дней, а также к увеличению числа животных с удлиненным диэструсом в группе, получавшей самую высокую из изучаемых доз (в 11 раз выше терапевтической). Тем не менее, данные изменения не повлияли на фертильность и число полноценных эмбрионов.
Диметилфумарат проникает через плацентарный барьер в кровь эмбрионов у крыс и кроликов, соотношение концентрации в крови плода и самки равно 0,48-0,64 и 0.1, соответственно. Не было выявлено новообразований у крыс и кроликов при применении диметилфумарата в любых дозах. Пероральное введение диметилфумарата беременным крысам в период органогенеза в дозах до 250 мг/кг/день привело к появлению побочных эффектов у самки (доза в 4 раза выше терапевтической), и к снижению веса плода и задержке оссификации плюсневых костей и фаланг задних конечностей (доза в 11 раз выше терапевтической). Снижение веса плода и задержка оссификации были расценены как вторичное проявление токсического влияния на организм самки (снижение веса тела и потребление корма).
Пероральное введение диметилфумарата в дозах до 150 мг/кг/день беременным кроликам в период органогенеза не оказало влияния на эмбриофетальное развитие. Вес тела самки снижался при применении доз в 7 раз выше терапевтической, число выкидышей увеличилось при применении доз в 16 раз выше терапевтической.
Пероральное введение диметилфумарата в дозах до 250 мг/кг/день крысам во время беременности и лактации привело к снижению веса тела потомства генерации F1. Замедление полового созревания самцов генерации F1 наблюдалось при применении доз в 11 раз выше терапевтической. Изменений фертильности потомства генерации F1 отмечено не было. Снижение веса тела потомства было расценено как вторичный эффект по отношению к токсическому влиянию препарата на организм самки.

Показания к применению

Текфидера показана для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом (важная информация о популяциях пациентов, для которых установлена эффективность препарата, изложена в разделе «Фармакодинамика»),

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному компоненту препарата.
• Детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием клинических данных).

С осторожностью:
У пациентов:

• с исходно низким общим количеством лимфоцитов крови (<0,5x10⁹/л);
• с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м²) или печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) (отсутствие клинических данных);
• с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в стадии выраженного обострения;
• при беременности и в период грудного вскармливания (в связи с ограниченными данными - см. «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»);
• при одновременном применении противоопухолевых и иммуносупрессивных препаратов.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность
Данные о применении диметилфумарата у беременных женщин ограничены. В исследованиях на животных было показано токсическое действие препарата па репродуктивную систему. Не рекомендуется применять препарат Текфидера при беременности и у женщин репродуктивного возраста, не использующих надежные методы контрацепции. Препарат Текфидера можно назначать во время беременности только в случае крайней необходимости, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.
Грудное вскармливание
Неизвестно, проникает ли диметилфумарат или его метаболиты в грудное молоко человека, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных детей и младенцев. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии препаратом Текфидера должно быть принято после тщательной оценки соотношения пользы для матери и риска для ребенка.
Фертильность
Данные о влиянии препарата Текфидера на фертильность человека отсутствуют. Результаты доклинических исследований не выявили повышенного риска снижения фертильности на фоне применения диметилфумарата.

Способ применения и дозы

Для приема внутрь.
Применение препарата необходимо начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении данного заболевания.
Капсулы или их содержимое не следует измельчать, делить, растворять, сосать, жевать, так как кишечнорастворимая оболочка микротаблеток, находящихся внутри капсул, препятствует раздражающему воздействию на слизистую оболочку ЖКТ. Начальная доза составляет 120 мг 2 раза в день. Через 7 дней дозу рекомендуется увеличить до 240 мг 2 раза в день.
При возникновении нежелательных реакций со стороны ЖКТ или эпизодов «приливов» крови дозу препарата можно кратковременно снизить до 120 мг 2 раза в сутки. В течение 1 месяца рекомендуется возобновить прием препарата Текфидера в дозе 240 мг 2 раза в день.
Препарат Текфидера следует принимать во время еды. что может способствовать уменьшению интенсивности «приливов» крови и реакций со стороны ЖКТ.

Особенности применения у отдельных групп пациенток
Пожилые пациенты
В клинических исследованиях препарата Текфидера принимало участие ограниченное число пациентов в возрасте 55 лет и старше. Также в исследования не было включено достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше для того, чтобы судить о различиях в переносимости препарата пожилыми и молодыми пациентами. Учитывая механизм действия активного вещества, с теоретической точки зрения, нет достаточных оснований для изменения дозы препарата при лечении пожилых пациентов.
Дети и подростки
Безопасность и эффективность применения препарата Текфидера у детей и подростков в возрасте от 10 до 18 лег не установлены в связи с отсутствием данных. Нет данных о лечении препаратом Текфидера рассеянного склероза у детей младше 10 лет.
Применение у пациентов с нарушениями функции почек и/или печени
Специальных исследований препарата Текфидера у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не проводилось. По данным клинико-фармакологических исследований изменение дозы препарата у данной категории пациентов не требуется. Лечение пациентов с тяжелой почечной и печеночной недостаточностью нужно проводить с осторожностью.

Побочное действие

У пациентов, получавших лечение препаратом Текфидера, наиболее часто (у>10% пациентов) отмечались такие нежелательные лекарственные реакции (HЛP). как «приливы» крови и HЛP со стороны ЖКТ (в том числе, диарея, тошнота, боль в животе, боль в верхней части живота). «Приливы» крови и HЛP со стороны ЖКТ чаще развиваются в начале терапии (в основном, в течение первого месяца). У пациентов, у которых развиваются подобные симптомы, «приливы» крови и желудочно-кишечные явления могут периодически возникать и в течение всего периода лечения. Наиболее часто причиной отмены препарата Текфидера (у>1% пациентов) были «приливы» крови (3%) и НЛР со стороны ЖКТ (4%).
НЛP представлены в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA) и классификацией ВОЗ по частоте встречаемости:
Очень часто: >1/10 (>10%);
Часто: от >1/100 до <1/10 (от >1 % до <10 %);
Нечасто: от >1/1000 до <1 /100 (от >0.1 % до <1 %):
Редко: от >1/10000 до <1/1000 (от >0.01 % до <0.1 %);
Очень редко: <1/10000 (<0.01%);
Частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто: гастроэнтерит
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто: лейкопения, лимфопения
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто: гиперчувствительность Нарушения со стороны нервной системы
Часто: ощущение жжения
Нарушения со стороны сосудов
Очень часто: «приливы» крови
Часто: ощущение жара, сопровождающееся учащенным сердцебиением
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: диарея, тошнота, боль в верхних отделах живота, боль в животе
Часто: рвота, диспепсия, гастрит, желудочно-кишечное расстройство
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: зуд, сыпь, эритема
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто: протеинурпя
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто: ощущение жара
Лабораторные и инструментальные данные
Очень часто: кетонурия
Часто: альбуминурия, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), лейкопения
Дополнительная информация
«Приливы» крови
«Приливы» описываются пациентами как ощущения прилива крови к коже или ощущения жара, но могут включать и другие проявления (например, ощущения тепла, покраснения, покалывания, жжения). В ходе плацебо-коптролирусмых исследований отмечалось увеличение частоты возникновения эпизодов «приливов» крови (34% по сравнению с 4%) и ощущение жара (7% по сравнению с 2%), соответственно, у пациентов, получавших препарат Текфидера. по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В большинстве случаев интенсивность «приливов» отмечалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. Случаи тяжелого течения «приливов», которые проявлялись распространенной эритемой, кожной сыпью и/или зудом кожи, наблюдались менее чем у 1% пациентов, принимавших препарат Текфидера.
НЛР со стороны желудочно-кишечного тракта
У пациентов, получающих препарат Текфидера, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, частота ПЛР со стороны ЖКТ была выше (например, диарея [14% по сравнению с 10%], тошнота [12% но сравнению с 9%], боль в верхних отделах живота [10% по сравнению с 6%], боль в животе [9% по сравнению с 4%], рвота [8% по сравнению с 5%] и диспепсия [5% но сравнению с 3%]). В большинстве случаев интенсивность симптомов со стороны ЖКТ отмечалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. Тяжелые HЛP со стороны ЖКТ. в том числе, гастроэнтерит и гастрит, наблюдались в 1% случае у пациентов, принимавших препарат Текфидера.
Активность «печеночных» трансаминаз
В ходе плацебо-контролируемых исследований наблюдались случаи повышения активности «печеночных» трансаминаз. У большинства пациентов активность «печеночных» трансаминаз не превышала верхние границы нормы (ВГН) данных показателей более чем в 3 раза. Повышение активности «печеночных» трансаминаз у пациентов, получавших лечение препаратом Текфидера, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, наблюдалось, преимущественно, в течение первых 6 месяцев терапии. Повышение активности AЛT и ACT в 3 и более раз от ВГН отмечены, соответственно, у 5% и 2% пациентов, получавших плацебо, и у 6% и 2% пациентов, получавших препарат Текфидера. Случаев одновременного повышения активности «печеночных» трансаминаз в 3 и более раз и общего билирубина в 2 и более раз от ВГН не наблюдалось. Повышение активности «печеночных» трансаминаз послужило причиной отмены терапии менее чем у I % пациентов как в группе пациентов, принимавших препарат Текфидера, так и плацебо.
НЛР со стороны почек и мочевыводящих путей
Протеинурия наблюдалась чаще у пациентов, принимавших препарат Текфидера (9%) но сравнению с плацебо (7%). Общая частота НЛP со стороны почек и мочевыводящих путей не отличалась у пациентов, получавших препарат Текфидера или плацебо. Случаев тяжелой почечной недостаточности не зарегистрировано. Доля пациентов с протеинурией («1+» и выше) была сопоставима на фоне применения препарата Текфидера (43%) и плацебо (40%). Как правило, выраженность иротеинурии не нарастала. По сравнению с плацебо, у пациентов, получавших препарат Текфидера, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) повышалась, в том числе у пациентов, у которых протеинурия составляла >1+ при 2 последовательных исследованиях.
НЛР со стороны кроен и лимфатической системы
У большинства пациентов (>98%) не было выявлено отклонений общего числа лимфоцитов в крови до применения препарата Текфидера в рамках плацебо-контролируемых исследований. После начала лечения препаратом отмечено снижение общего числа лимфоцитов в течение первого года с последующей их стабилизацией. В среднем, общее число лимфоцитов снижалось примерно на 30% от исходного значения.
При этом медиана и среднее число лимфоцитов оставались в пределах нормы. Общее число лимфоцитов <0,5 х 10⁹/л наблюдалось менее, чем у I % пациентов, получавших плацебо, и у 6 % - получавших препарат Текфидера. Количество лимфоцитов <0,2 х 10⁹/л отмечено у I пациента, принимавшего препарат Текфидера, но не наблюдалось в группе плацебо. В клинических исследованиях, как контролируемых, так и неконтролируемых, у 2% пациентов снизилось число лимфоцитов до значений <0,5х10⁹/л на период длительностью не менее 6 месяцев. У большинства из этих пациентов снижение числа лимфоцитов оставалось на том же уровне при продолжении терапии. У пациентов, принимавших препарат Текфидера или плацебо, частота инфекционных заболеваний не отличалась, и составляла, соответственно, 60% и 58%, в том числе и тяжелых 2% и 2%. Не наблюдалось более частого развития инфекционных заболеваний, в том числе серьёзных, у пациентов с количеством лимфоцитов <0,8 х 10⁹/л или <0,5 х IO⁹/л. Отмечен случай прогрессивной мультифокальной лейкоэнцсфалопатии на фоне выраженной и длительной лимфопении. В первые 2 месяца терапии у пациентов отмечалась транзиторная эозинофилия.
Другие изменения лабораторных показателей
В ходе плацебо-контролируемых исследований у пациентов, которые получали препарат Текфидера, кетонурия (1+ и выше) определялись чаще (45%), чем в группе плацебо (10 %). Клиническая значимость данного наблюдения не определена. Концентрация 1,25-дигидроксивитамина D в крови снижалась у пациентов, принимавших препарат Текфидера или плацебо, соответственно, в среднем на 25 % и 15 % от исходного значения через 2 года лечения, а концентрация паратгормона (ПТГ) повышалась, соответственно, в среднем на 29% и 15%. Средние значения обоих показателей оставались в пределах нормы.

Передозировка

О случаях передозировки препарата Текфидера не сообщалось.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Не проводилось исследований препарата Текфидера в комбинации с противоопухолевыми или иммуносупрессивными препаратами, поэтому при одновременном применении данных лекарственных препаратов следует проявлять осторожность. Сопутствующее кратковременное внутривенное применение глюкокортикостероидов для профилактики рецидивов рассеянного склероза в ходе клинических исследований препарата Текфидера не сопровождалось клинически значимым увеличением частоты развития инфекций.
Применение вакцин в период лечения препаратом Текфидера не изучалось. Сведения о возможном снижении эффективности каких-либо вакцин на фоне применения препарата Текфидера отсутствуют. Живые вакцины могут повышать риск инфекционных заболеваний, поэтому не должны применяться у пациентов, получающих препарат Текфидера, за исключением случаев, когда потенциальная польза вакцинации превышает риск ее проведения.
Во время терапии препаратом Текфидера следует избегать одновременного применения других производных фумаровой кислоты (как для местного, так и для системного применения).
Перед попаданием в системный кровоток диметилфумарат метаболизируется в организме человека при участии эстераз. Далее в метаболизме участвуют ферменты цикла трикарбоновых кислот без участия изоферментов системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro не было выявлено потенциального риска ингибирования и индукции изоферментов системы цитохрома Р450. так же как при оценке влияния Р-гликонротеина и изучении связывания диметилфумарата и монометилфумарата (основной метаболит диметилфумарата) с белками плазмы крови.
Установлено, что интерферон бета-1а для внутримышечного введения и глатирамера ацетат, часто применяемые для лечения рассеянного склероза, не оказывали влияния па фармакокинетический профиль диметилфумарата.
Прием в течение 4 дней 325 мг не кишечнорастворимой лекарственной формы ацетилсалициловой кислоты (или аналога) за 30 минут до приема препарата Текфидера не оказывал влияния на фармакокинетический профиль препарата Текфидера. но приводил к снижению частоты и тяжести «приливов» крови у здоровых добровольцев. Тем не менее, длительное применение ацетилсалициловой кислоты для лечения «приливов» крови пе рекомендуется. Следует учитывать потенциальные риски применения ацетилсалициловой кислоты до принятия решения о совместном назначении с препаратом Текфидера.
Одновременное применение препарата Текфидера с лекарственными средствами, обладающими нефротоксическим действием (такими как аминогликозиды, диуретики, нестероидные противовоспалительные средства [НПВС] или препараты лития) может повышать риск НЛP со стороны почек и мочевыводящих путей (например, вызывать протеинурию) (см. «Побочное действие»).
Употребление умеренного количества алкоголя не изменяет экспозицию препарата Текфидера и не сопровождается повышением частоты HJIP. Напротив, употребление большого количества неразбавленных крепких алкогольных напитков (более 30 об%) может приводить к увеличению скорости растворения препарата Текфидера и, как следствие, повышению частоты НЛP со стороны ЖКТ.
Результаты исследований in vitro возможной индукции изоферментов системы цитохрома Р450 не обнаружили взаимодействия между препаратом Текфидера и пероральными контрацептивами. Исследования in vivo по изучению взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводились. Несмотря на то, что взаимодействие между препаратом Текфидера и пероральными контрацептивами маловероятно, следует рассмотреть возможность применения негормональных контрацептивных средств на фоне лечения препаратом Текфидера.

Особые указания

Лабораторные показатели
Применение препарата Текфидера может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови. Препарат Текфидера не изучали у пациентов, которые исходно имели сниженное количество лимфоцитов, поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата у таких пациентов. До начала лечения следует оценить результаты развернутого клинического анализа крови пациента (включая подсчет числа лимфоцитов, давностью не более 6 мес).
Повторную оценку анализа крови (включая подсчет числа лимфоцитов) рекомендуется провести через 6 месяцев, а затем регулярно проводить исследование крови каждые 6-12 месяцев с учетом клинических показаний. В клинических исследованиях у 2 % пациентов снизилось число лимфоцитов до уровня <0,5 х 10⁹/л на период длительностью не менее 6 месяцев. У большинства из этих пациентов такое низкое количество лимфоцитов оставалось и при продолжении терапии. Необходимо рассмотреть целесообразность перерыва в приеме препарата Текфидера у пациентов со снижением числа лимфоцитов <0,5 х 10⁹/л, сохраняющимся на протяжении 6 месяцев. Подсчет числа лимфоцитов следует осуществлять регулярно до нормализации показателя. Изменения отдельных функциональных показателей печени и почек наблюдались в клинических исследованиях у пациентов, принимающих препарат Текфидера. Клиническая значимость этих изменений не известна.
Рекомендуется контролировать функцию почек (например, по результатам исследования азота мочевины и креатинина крови, общего анализа мочи) и печени (например, определение активности АЛТ и ACT) до лечения и спустя 3 и 6 месяцев от начала лечения, а затем - каждые 6-12 месяцев в зависимости от клинических показаний.
Тяжелые нарушения функций почек и печени
В связи с тем, что препарат Текфидера не изучали у пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек и печени, применять его у данной категории пациентов следует с осторожностью.
Заболевания желудочно-кишечного тракта в период выраженного обострения
В связи с тем, что препарат Текфидера не изучали у пациентов с выраженными обострениями заболеваний ЖКТ, применять его у данной категории пациентов следует с осторожностью.
«Приливы» крови
В клинических исследованиях 34% пациентов, получающих препарат Текфидера, отмечали «приливы» крови. В большинстве случаев интенсивность «приливов» оценивалась как легкая или умеренно тяжелая.
По данным клинических исследований у 3 из 2560 пациентов, применявших препарат Текфидера, симптомы «приливов» характеризовались как тяжелые. Возможно они были обусловлены реакциями гиперчувствительности или анафилактоидными реакциями. Указанные реакции не носили жизнеугрожающего характера, однако стали причиной госпитализации пациентов. Врачи и пациенты должны быть осведомлены о возможной причине развития у пациентов выраженных симптомов «приливов».
Инфекции
Частота инфекционных заболеваний, в том числе тяжелого течения, была сопоставима у пациентов, принимавших препарат Текфидера и плацебо, соответственно, 60 % или 58 %, и 2 % или 2 %. Не наблюдалось повышения частоты тяжелых инфекций у пациентов с количеством лимфоцитов в крови менее 0,8 х 10⁹/л или менее 0,5 х 10⁹/л. У пациентов, получающих препарат Текфидера, в течение первого года лечения было отмечено снижение общего количества лимфоцитов примерно на 30 % от исходного значения с последующей стабилизацией.
Среднее количество лимфоцитов при этом оставалось в пределах нормальных значений. Снижение числа лимфоцитов до уровня <0,5 х 10⁹/л отмечено у <1% пациентов в группе плацебо и у 6 % пациентов в группе препарата Текфидера.
В клинических исследованиях (контролируемых и неконтролируемых) у 2% пациентов снизилось число лимфоцитов до уровня <0,5 х 10⁹/л на период не менее 6 месяцев. У большинства из этих пациентов снижение числа лимфоцитов оставалось на таком же уровне при продолжении терапии. Необходимо рассмотреть целесообразность перерыва в приеме препарата Текфидера у пациентов со снижением числа лимфоцитов <0,5 х 10⁹/л, сохраняющимся на протяжении 6 месяцев. Подсчет числа лимфоцитов следует осуществлять регулярно до нормализации показателя.
При умеренной лимфопении в течение 6 месяцев рассматривают отношение польза/риск.
При развитии у пациента тяжелой инфекции следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении препаратом Текфидера. Для решения вопроса о возобновлении лечения следует оценить соотношение пользы и риска для пациента. Пациенты, получающие препарат Текфидера, обязаны информировать врача о возникновении симптомов любой возможной инфекции. Пациентам с тяжелым течением инфекционного заболевания не следует применять препарат Текфидера до их излечения.
Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
Случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) были отмечены в ходе лечения препаратом Текфидера на фоне продолжительной лимфопении средней или тяжелой степени. ПМЛ - оппортунистическая инфекция головного мозга, вызванная вирусом Джона Каннингема, которая может привести к смертельному исходу или тяжелой инвалидизации.
ПМЛ может развиться только в случае инфицирования вирусом Джона Каннингема. При проведении тестирования на наличие антител к вирусу Джона Каннингема, следует учитывать, что влияние лимфопении на точность определения антител к вирусу Джона Каннингема не было изучено у пациентов, получающих : терапию препаратом Текфидера.
Следует также отметить, что отрицательный тест на антитела к вирусу Джона Каннингема (при нормальном количестве лимфоцитов) не исключает возможности последующего инфицирования вирусом Джона Каннингема. Симптомы ПМЛ могут быть похожими на симптомы основного заболевания (РРРС). Типичные симптомы ПМЛ разнообразны, нарастают в течение нескольких дней или недель, и включают прогрессирующую слабость в одной стороне тела или скованность конечностей, нечеткость зрения, изменения в мышлении, нарушения памяти и ориентации, приводящие к изменению личности.
При первом проявлении симптомов, вызывающих подозрение в развитии ПМЛ, необходимо отменить терапию препаратом Текфидера и провести необходимое обследование.

Влияние на способность управления транспортными средствами и другими механизмами
Влияние на способность управления транспортными средствами и другими механизмами не изучено.

Форма выпуска

Капсулы кишсчиорастворимыс, 120 мг и 240 мг.
По 14 капсул в ПВХ/ПЭ/ПВДХ алюминиевый блистср.
По I блистеру (для капсул 120 мг) или по 2 блистера (для капсул 240 мг) в картонном конверте, по 1 конверту (для капсул 120 мг) или по 2 конверта (для капсул 240 мг) вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Картонный конверт и/или картонная пачка могут иметь контроль первого вскрытия в виде стикера с логотипом компании (латинскими буквами).

Условия хранения

При температуре не выше 30 °С в защищенном от света месте.
Хранить в производственной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

Капсулы 120 мг : 4 года.
Капсулы 240 мг: 3 года.

Условия отпуска

По рецепту.

Производитель

Вифор СА, Швейцария / Vifor SA, Рут де Монкор 10, СН-1752 Вилларсюр-Глан, Швейцария/
Route de Moncor 10, СН-1752 Villars-sur-Glane, Switzerland
Фасовщик (первичная упаковка)
Янссен Силаг С.П.А., Италия / Janssen Cilag S.p.A., Italy
Юридический адрес:
Колоньо-Монцезе, Милан, ул. М. Буонаротти, д.23 /
Cologno Monzese, Milan, Via M. Buonarroti, 23
Фактический адрес:
04100 Борго Сан Микеле, Латина, ул. С. Янссен /04100 Via С. Janssen, (loc. Borgo S. Michele), Latina
Упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка)
Янссен Силаг С.П.А., Италия / Janssen Cilag S.p.A., Italy
Юридический адрес:
Колоньо-Монцезе, Милан, ул. М. Буонаротти, д.23 /
Cologno Monzese, Milan, Via M. Buonarroti, 23
Фактический адрес:
04100 Борго Сан Микеле, Латина, ул. С. Янссен /04100 Via С. Janssen, (loc. Borgo S. Michele), Latina
или
ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА»
Россия, 450077, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, д. 28
Выпускающий контроль качества
Биоген Айдек (Денмарк)Манюфекчюринг АпС, Дания /
Biogen Idee (Denmark) Manufacturing ApS, Denmark
Биоген Айдек Аллея 1, 3400 Хиллерод, Дания / Biogen Idee Alle 1,
3400 Hillerod
или
ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА»,
Россия, 450077, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, д. 28
Претензии потребителей направлять по адресу:
ООО «Джонсон & Джонсон», Россия 121614, Москва, ул. Крылатская, 17/2

Комментарии