СимваГЕКСАЛ - инструкция по применению
Синонимы, аналоги СтатьиРегистрационный номер:
П N015775/01
Торговое название:
СимваГЕКСАЛ®.
Международное непатентованное название:
симвастатин.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Состав:
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Ядро таблетки: действующее вещество: симвастатин 5,00 мг/10,00 мг/20,00 мг/30,00 мг/40,00 мг; вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный 10,00 мг/ 20,00 мг/40,00 мг/60,00 мг/80,00 мг; лактозы моногидрат 47,60 мг/95,20 мг/190,00 мг/286,00 мг/381,00 мг; целлюлоза микрокристаллическая 5,00 мг/10,00 мг/20,00 мг/30,00 мг/40,00 мг; бутилгидроксианизол 0,01 мг/0,02 мг/0,04 мг/0,06 мг/0,08 мг; аскорбиновая кислота 1,30 мг/2,50 мг/5,00 мг/7,50 мг/10,00 мг; лимонной кислоты моногидрат 0,63 мг/1,30 мг/2,50 мг/3,80 мг/5,00 мг; магния стеарат 0,50 мг/1,00 мг/2,00 мг/3,00 мг/4,00 мг;
Оболочка: гипромеллоза-5 cps 0,35 мг/0,70 мг/1,50 мг/2,00 мг/3,00 мг; гипромеллоза-15 cps 0,53 мг/1,10 мг/2,30 мг/3,00 мг/4,50 мг; тальк 0,16 мг/0,32 мг/0,69 мг/0,90 мг/1,40 мг; титана диоксид (Е171) 0,40 мг/0,80 мг/1,70 мг/2,30 мг/3,4 мг; краситель железа оксид желтый 0,0043 мг/0,0017 мг/0,11 мг/-/-; краситель железа оксид красный -/0,0043 мг/0,026 мг/-/0,14 мг.
Описание
Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с риской на одной стороне и гравировкой на другой, с двумя боковыми рисками. На поперечном разрезе белого цвета.
Дозировка 5 мг: таблетки светло-желтого цвета с гравировкой «SIM 5».
Дозировка 10 мг: таблетки светло-розового цвета с гравировкой «SIM 10».
Дозировка 20 мг: таблетки светло-оранжевого цвета с гравировкой «SIM 20».
Дозировка 30 мг: Таблетки белого или почти белого цвета с гравировкой «SIM 30».
Дозировка 40 мг: таблетки розового цвета с гравировкой «SIM 40».
Фармакотерапевтическая группа:
Гиполипидемическое средство (ингибитор 3-гидрокси-3-метил-глутарил-кофермент А – редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы)).
Код АТХ: [C10АА01].
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Гиполипидемическое средство, получаемое синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus, является неактивным лактоном, в организме подвергается гидролизу с образованием бета-гидроксикислоты. Активный метаболит ингибирует 3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоА-редуктазу (ГМГ-КоА-редуктазу), фермент, катализирующий начальную реакцию образования мевалоната из ГМГ-КоА. Поскольку превращение ГМГ-КоА в мевалонат представляет собой ранний этап синтеза холестерина (ХС), то применение симвастатина не вызывает накопления в организме потенциально токсичных стеролов. ГМГ-КоА легко метаболизируется до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах синтеза в организме.
Вызывает понижение концентрации в плазме крови триглицеридов (ТГ), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и общего холестерина (ОХС) (при гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемии, при смешанной гиперлипидемии, когда повышенная концентрация ХС в плазме крови является фактором риска).
Повышает концентрацию липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и уменьшает соотношение ЛПНП/ЛПВП и ОХС/ЛПВП в плазме крови.
Начало проявления эффекта – через 2 недели от начала применения, максимальный терапевтический эффект достигается через 4 – 6 недель терапии. Действие сохраняется при продолжении лечения, при прекращении терапии концентрация ХС в плазме крови постепенно возвращается к исходному значению.
Фармакокинетика
Симвастатин хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Прием пищи не влияет на абсорбцию симвастатина.
После приема внутрь максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 1-2 ч и снижается на 90 % через 12 ч. Связывание с белками плазмы крови составляет более 95 %. Не кумулирует.
Экстенсивно метаболизируется в печени (гидролизуется с образованием основного активного производного – бета-гидроксикислоты и четырех других активных метаболитов).
Выделяется преимущественно в виде метаболитов кишечником (60 %) в течение 4 суток, 13 % выводится почками в неактивной форме.
Пациенты с нарушением функции почек
Поскольку симвастатин выделяется почками в небольшом количестве, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек умеренной и средней степени тяжести. Тем не менее, у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) симвастатин следует применять с осторожностью. Начальная доза препарата в таких случаях должна составлять 5 мг в сутки. Следует с осторожностью применять дозы свыше 10 мг/ сутки, и если таковые дозы признаны необходимыми, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)
Необходимость коррекции дозы отсутствует.
Показания к применению
Гиперхолестеринемия (для пациентов старше 18 лет):
• как дополнение к диете, когда применение только диеты и других не медикаментозных методов лечения недостаточно для:
- снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП, ТГ, аполипопротеина В (апо В);
- повышения ХС ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию (гиперлипидемия IIа типа по классификации Фредриксона) или смешанной гиперхолестеринемией (гиперлипидемия IIb типа по классификации Фредриксона);
- снижения соотношения ХС ЛПНП/ ЛПВП и ОХС/ЛПНП;
• гипертриглицеридемия (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона);
• дополнение к диете и другим способам лечения пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП и апо В;
• первичная дисбеталипопротеинемия (гиперлипидемия III типа по классификации Фредриксона).
Пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС) или с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (для пациентов старше 18 лет):
у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (при наличии гиперлипидемии и без нее), например, пациенты с ИБС или предрасположенностью к ИБС, с сахарным диабетом, с инсультом или другими цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, пациентов с заболеваниями периферических сосудов препарат СимваГЕКСАЛ® показан с целью:
• снижения риска общей смертности за счет снижения смертности в результате ИБС;
• уменьшения риска серьезных сосудистых и коронарных событий:
- нефатальный инфаркт миокарда;
- коронарная смерть;
- инсульт;
- процедуры реваскуляризации.
• уменьшение риска необходимости проведения операций по восстановлению коронарного кровотока;
• уменьшение риска необходимости проведения операций по восстановлению периферического кровотока и других видов некоронарной реваскуляризации;
• снижение риска госпитализации в связи с приступами стенокардии.
Применение у детей и подростков 10 – 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией:
применение препарата СимваГЕКСАЛ® одновременно с диетой показано для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП, ТГ, апо В у юношей 10 – 17 лет и у девушек 10 – 17 лет не менее чем через 1 год после менархе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.
Противопоказания
• повышенная чувствительность к симвастатину или к другим компонентам препарата, а также к другим препаратам статинового ряда (ингибиторам ГМГ-КoA-редуктазы) в анамнезе;
• тяжелая печеночная недостаточность, заболевания печени в активной стадии, стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови неясной этиологии;
• одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3А4 (вориконазолом, кетоконазолом, итраконазолом, позаконазолом, препаратами, содержащими кобицистат), ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном;
• сопутствующее лечение гемфиброзилом, циклоспорином или даназолом;
• редкие наследственные формы непереносимости галактозы, дефицит лактазы или нарушение всасывания глюкозы/ галактозы (т.к. в составе содержится лактоза);
• применение у женщин, планирующих беременность и женщин репродуктивного возраста, не применяющих надежные методы контрацепции;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (за исключением детей и подростков 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией).
С осторожностью следует применять препарат у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин); с наследственными мышечными заболеваниями; с артериальной гипертензией; с выраженными метаболическими и эндокринными нарушениями (в т.ч. нелеченый гипотиреоз); с высоким риском развития сахарного диабета; злоупотребляющих алкоголем; пожилых пациентов (старше 65 лет); при одновременном применении с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки), амиодароном, амлодипином, верапамилом, дилтиаземом, колхицином, фузидовой кислотой, ранолазином, дронедароном (возрастает риск миопатии и рабдомиолиза), грейпфрутовым соком.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Противопоказано применение препарата СимваГЕКСАЛ® при беременности.
В связи с тем, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы тормозят синтез ХС, а ХС и другие продукты его синтеза играют существенную роль в развитии плода, включая синтез стероидов и клеточных мембран, симвастатин может оказывать неблагоприятное воздействие на плод при применении его у беременных (женщины репродуктивного возраста должны избегать зачатия). Если в процессе лечения наступила беременность, препарат должен быть отменен, а женщина предупреждена о возможной опасности для плода.
Отмена гиполипидемических средств во время беременности не оказывает существенного влияния на результаты длительного лечения первичной гиперхолестеринемии.
Нет данных о выделении симвастатина в грудное молоко, поэтому при применении препарата в период кормления грудью следует прекратить грудное вскармливание.
Способ применения и дозы
До начала лечения препаратом СимваГЕКСАЛ® пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которая должна соблюдаться в течение всего курса лечения.
Таблетки СимваГЕКСАЛ® принимают 1 раз в сутки, вечером, запивая достаточным количеством воды.
Рекомендуемые суточные дозы составляют от 5 до 80 мг.
Титрация доз должна проводиться с интервалами 4 недели.
Дозу 80 мг можно применять только пациентам с выраженной гиперхолистеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском.
Пациенты с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией: рекомендуемая суточная доза составляет 40 мг в сутки, однократно вечером. Дозу 80 мг в сутки рекомендуется применять только в случае, если предполагаемая польза терапии превышает возможный риск. У таких пациентов препарат СимваГЕКСАЛ® применяют в комбинации с другими методами гиполипидемического лечения (например, плазмаферез ЛПНП) или без подобного лечения, если оно недоступно.
Пациенты с ИБС или высоким риском сердечно-сосудистых осложнений
Стандартная начальная доза препарата СимваГЕКСАЛ® для пациентов высокого риска развития ИБС в сочетании с гиперлипидемией или без нее (при наличии сахарного диабета, перенесенного инсульта или других цереброваскулярных заболеваний в анамнезе, заболеваний периферических сосудов), а также для пациентов с ИБС составляет 40 мг в сутки.
Пациенты с гиперлипидемией, не имеющие вышеперечисленных факторов риска: стандартная начальная доза составляет 20 мг один раз в сутки вечером.
У пациентов с концентрацией ЛПНП в сыворотке крови, превышающей на 45% нормальные значения, начальная доза может составлять 40 мг/сутки. Пациентам с легкой и умеренной гиперхолестеринемией терапию препаратом СимваГЕКСАЛ® можно начинать с начальной дозы 10 мг/сутки.
Сопутствующая терапия: препарат СимваГЕКСАЛ® может применяться как в монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот.
Для пациентов, одновременно принимающих фибраты, помимо фенофибрата, максимальная суточная доза симвастатина составляет 10 мг. Одновременное применение с гемфиброзилом противопоказано.
У пациентов, одновременно принимающих верапамил, дилтиазем и дронедарон, максимальная суточная доза составляет 10 мг/сутки.
Для пациентов, одновременно принимающих амиодарон, амлодипин, ранолазин, максимальная суточная доза симвастатина 20 мг.
Пациенты с хронической почечной недостаточностью: у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (КК более 30 мл/мин) коррекции дозы не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (КК менее 30 мл/мин) или принимающих одновременно фибраты или никотиновую кислоту (в дозе более 1 г/сутки), начальная доза составляет 5 мг, а максимально допустимая суточная доза – 10 мг.
У пожилых пациентов (старше 65 лет) коррекция дозы не требуется.
Применение у детей и подростков 10 – 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией: рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг в сутки вечером. Рекомендуемый режим дозирования составляет 10 – 40 мг в сутки, максимальная рекомендуемая доза препарата составляет 40 мг в сутки. Подбор доз проводится индивидуально в соответствии с целями терапии.
В случае пропуска текущей дозы препарат необходимо принять как можно скорее. Если наступило время приема следующей дозы, дозу не следует удваивать.
Побочное действие
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1,000 до <1/100), редко (от ≥1/10,000 до <1/1,000), очень редко (<1/10,000); частота неизвестна – по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
редко: анемия (в том числе гемолитическая), тромбоцитопения, эозинофилия.
Нарушения со стороны нервной системы
редко: головокружение, головная боль, парестезия, периферическая нейропатия;
очень редко: нарушения сна (бессонница, «кошмарные» сновидения), депрессия, потеря или снижение памяти, нечеткость зрения.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
часто: инфекции верхних дыхательных путей;
частота неизвестна: интерстициальные заболевания легких (особенно при длительном применении), бронхит, синусит.
Нарушения со стороны сердца
часто: фибрилляция предсердий.
Нарушения со стороны пищеварительной системы
часто: гастрит;
редко: запор, боль в животе, тошнота, рвота, диарея, метеоризм, панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
редко: гепатит, желтуха;
очень редко: фатальная и нефатальная печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
редко: кожная сыпь, зуд кожных покровов, алопеция, фотосенсибилизация.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
редко: миопатия* (в том числе миозит), рабдомиолиз (с или без развития острой почечной недостаточности), миалгия, мышечные судороги, полимиозит;
очень редко: артралгия, артрит;
частота неизвестна: тендинопатия, возможно с разрывом сухожилия.
*в клинических исследованиях миопатия наблюдалась чаще у пациентов, применяющих симвастатин в дозе 80 мг/сутки, в сравнении с пациентами, применяющими дозу 20 мг/сутки (1,0 % в сравнении с 0,02 % соответственно).
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
частота неизвестна: острая почечная недостаточность (вследствие рабдомиолиза), инфекции мочевыводящих путей.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
частота неизвестна: эректильная дисфункция, гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
редко: общая слабость.
Аллергические реакции
редко: ангионевротический отек, ревматическая полимиалгия, васкулит, увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), положительные титры антинуклеарных антител, гиперемия кожи лица, волчаночный синдром, одышка, общее недомогание; частота неизвестна: иммуноопосредованная некротизирующая миопатия, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), полиморфная эритема, включая синдром Стивенса-Джонсона.
Лабораторные и инструментальные данные
редко: повышение активности «печеночных» трансаминаз, КФК и щелочной фосфатазы в плазме крови; частота неизвестна: повышение концентрации гликозилированного гемоглобина, гипергликемия.
При применении других статинов были зарегистрированы следующие дополнительные нежелательные явления:
• потеря памяти
• когнитивные нарушения
• сахарный диабет. Частота развития сахарного диабета зависит от наличия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак более 5,6 ммоль/л, индекс массы тела более 30 кг/м², повышенная концентрация тиреоглобулина (ТГ) в плазме крови, гипертензия в анамнезе).
Дети и подростки (10-17 лет)
Согласно исследованию продолжительностью 1 год у детей и подростков (мальчики в стадии Таннера II и выше и девочки, по меньшей мере, через год после первой менструации) в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n=175), профиль безопасности и переносимости в группе, применяющей симвастатин, был аналогичен профилю группы, применяющей плацебо.
Наиболее часто регистрировались такие побочные явления, как инфекции верхних дыхательных путей, головная боль, боль в животе, тошнота. Долговременное воздействие на физическое, интеллектуальное и половое развитие не известно. В настоящий момент (спустя год после лечения) нет достаточных данных по безопасности.
Передозировка
До настоящего времени специфических симптомов передозировки препаратом (максимальная принятая доза 3,6 г) выявлено не было.
Лечение: симптоматическая терапия. Специфический антидот не известен.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Исследование взаимодействия с другими препаратами проводилось только у взрослых.
Фармакодинамические взаимодействия
Взаимодействия с другими гиполипидемическими лекарственными препаратами, которые могут привести к повышению риска развития миопатии/рабдомиолиза
Фибраты
Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается во время одновременного применения симвастатина с фибратами.
Совместное применение с гемфиброзилом приводит к увеличению плазменной концентрации симвастатина, поэтому их совместное применение противопоказано.
Нет данных о повышении риска развития миопатии при одновременном применении симвастатина и фенофибрата.
Контролируемых исследований по взаимодействию с другими фибратами не проводилось.
Никотиновая кислота
Имеются единичные сообщения о развитии миопатии/ рабдомиолиза при одновременном применении симвастатина и никотиновой кислоты в липидснижающей дозе (более 1 г/сутки).
Фузидовая кислота
Риск развития миопатии возрастает при одновременном применении фузидовой кислоты со статинами, включая симвастатин. Если невозможно по каким-то причинам избежать одновременного применения симвастатина с фузидовой кислотой, то рекомендуется рассмотреть возможность отложить лечение симвастатином. При необходимости их одновременного применения пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.
Фармакокинетические взаимодействия
Рекомендации по применению взаимодействующих лекарственных средств приведены в таблице.
Взаимодействия лекарственных средств, связанные с увеличением риска развития миопатии/рабдомиолиза
| Взаимодействующие препараты | Рекомендации по применению |
| Сильнодействующие ингибиторы изофермента CYP3A4: Итраконазол Кетоконазол Позаконазол Вориконазол Эритромицин Кларитромицин Телитромицин Ингибиторы протеазы ВИЧ (например, нелфинавир) Нефазодон Циклоспорин Гемфиброзил Даназол Препараты, содержащие кобицистат | Противопоказано одновременное применение с симвастатином |
| Другие фибраты (кроме фенофибрата) Дронедарон | Не превышать дозу 10 мг симвастатина ежедневно |
| Амиодарон Амлодипин Ранолазин Верапамил Дилтиазем | Не превышать дозу 20 мг симвастатина ежедневно |
| Фузидовая кислота | Не рекомендуется применять с симвастатином. |
| Грейпфрутовый сок | Не употреблять грейпфрутовый сок в больших объемах (более 1 л в сутки) во время применения симвастатина |
Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику симвастатина
Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4
Симвастатин представляет собой субстрат изофермента CYP3A4. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают риск развития миопатии и рабдомиолиза путем увеличения ингибиторной активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови во время лечения симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы протеазы ВИЧ (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, а также нефазодон.
Одновременное применение симвастатина с итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, ингибитором протеазы ВИЧ (например, нелфинавиром), а также нефазодоном противопоказано. Если невозможно по каким-то причинам избежать комбинированного применения симвастатина с вышеуказанными препаратами, то следует отложить лечение симвастатином до окончания курса лечения данными препаратами.
Следует с осторожностью применять симвастатин с некоторыми менее сильнодействующими ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом или дилтиаземом.
Флуконазол
Были зарегистрированы редкие случаи развития рабдомиолиза, связанные с одновременным применением симвастатина и флуконазола.
Циклоспорин
Противопоказано одновременное применение циклоспорина и симвастатина.
Даназол
Риск развития миопатии/рабдомиолиза увеличивается при одновременном применении даназола, особенно с высокими дозами симвастатина.
Амиодарон
Риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается при одновременном применении амиодарона с высокими дозами симвастатина. В клинических исследованиях развитие миопатии было выявлено у 6 % пациентов, применявших симвастатин в дозе 80 мг совместно с амиодароном. Следовательно, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки у пациентов, применяющих одновременно препарат с амиодароном, если клиническая польза превышает риск развития миопатии и рабдомиолиза.
Блокаторы «медленных» кальциевых каналов
Верапамил
Риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается при одновременном применении верапамила с симвастатином в дозах больше 40 мг. Доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки у пациентов, применяющих препарат одновременно с верапамилом, если клиническая польза превышает риск развития миопатии и рабдомиолиза.
Дилтиазем
Риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается при одновременном применении дилтиазема и симвастатина в дозе 80 мг. При одновременном применении симвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом риск развития миопатии не возрастал. Доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки у пациентов, применяющих одновременно препарат с дилтиаземом, если клиническая польза превышает риск развития миопатии/рабдомиолиза.
Амлодипин
Пациенты, применяющие амлодипин одновременно с симвастатином в дозе 80 мг, попадают в группу повышенного риска развития миопатии. При одновременном применении симвастатина в дозе 40 мг с амлодипином риск развития миопатии не возрастал. При одновременном применении симвастатина с амлодипином, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки, если клиническая польза превышает риск развития миопатии/рабдомиолиза.
Ломитапид
Риск развития миопатии/рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ломитапида с симвастатином.
Другие взаимодействия
Грейпфрутовый сок
Сок грейпфрута содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4 и могут повысить концентрацию в плазме крови препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4. При употреблении сока в обычном количестве (один стакан 250 мл в день) этот эффект минимальный (увеличение на 13 % активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, оценивая по площади под кривой «концентрация-время») и не имеет клинического значения. Однако потребление сока грейпфрута в очень больших объемах (более 1 литра в день) значительно повышает плазменный уровень активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы во время терапии симвастатином. В связи с этим необходимо избегать потребления сока грейпфрута в больших объемах.
Колхицин
Имеются сообщения о развитии миопатии/рабдомиолиза при одновременном применении колхицина и симвастатина у пациентов с почечной недостаточностью. Пациенты, применяющие одновременно данные препараты, должны находиться под наблюдением врача.
Рифампицин
Так как рифампицин является сильным индуктором изофермента CYP3A4, у пациентов, продолжительно принимающих данный препарат (например, при лечении туберкулеза), возможно отсутствие эффективности применения симвастатина (отсутствие достижения целевой концентрации холестерина в плазме крови).
Воздействие симвастатина на фармакокинетику других медицинских препаратов
Симвастатин не оказывает ингибирующего воздействия на изофермент CYP3A4. Следовательно, предполагается, что симвастатин не влияет на плазменную концентрацию веществ, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4.
Дигоксин
Имеется сообщение, что при одновременном применении дигоксина и симвастатина незначительно повышается плазменная концентрация первого, поэтому следует тщательно наблюдать за пациентами, принимающими дигоксин, особенно в начале терапии симвастатином.
Непрямые антикоагулянты
В двух клинических исследованиях, одно из которых проводилось с участием здоровых добровольцев, а другое – с участием пациентов с гиперхолестеринемией, симвастатин в дозе 20-40 мг/сутки умеренно усиливал действие кумариновых антикоагулянтов. Международное нормализованное отношение (МНО) увеличивалось с 1,7-1,8 до 2,6-3,4 у здоровых добровольцев и пациентов, соответственно. У пациентов, применяющих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время (ПВ) или МНО следует определять перед началом лечения и, в дальнейшем, часто определять на начальном этапе лечения симвастатином, чтобы убедиться в отсутствии значимых изменений ПВ/МНО. После установления стабильного значения ПВ/МНО, его можно контролировать через временные интервалы, рекомендованные для пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты. При изменении дозы симвастатина, либо прерывании лечения, частота контроля ПВ/МНО должна быть увеличена. Возникновение кровотечения или изменение ПВ/МНО у пациентов, не применяющих антикоагулянты, не связано с применением симвастатина.
Особые указания
Миопатия/рабдомиолиз
Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМ-КоА-редуктазы, может вызывать миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненности или слабости и сопровождается повышением активности креатинфосфокиназы (КФК) (более чем в 10 раз превышающего верхнюю границу нормы).
Риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы препарата СимваГЕКСАЛ®. Миопатия может проявляться в форме рабдомиолиза, иногда сопровождающегося вторичной острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобулинурией, в редких случаях с летальным исходом.
Активность КФК
Если у пациента на терапии препаратом СимваГЕКСАЛ® повысилась активность КФК и появились мышечные симптомы, необходимо исключить другие причины повышения активности фермента: интенсивные физические нагрузки, травма, ушибы, лихорадка, гипотиреоз, инфекции, отравление углекислым газом, полимиозиты, дерматомиозиты, злоупотребление алкоголем, наркотическими средствами.
Перед применением препарата СимваГЕКСАЛ® необходимо провести анализ крови на активность КФК. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), с гипотиреозом, сахарным диабетом 2 типа (инсулиннезависимого диабета), субтильного телосложения, нарушением функции почек, получающих комбинированную терапию статинов с фибратами, определение КФК рекомендуется повторять через каждые 3 месяца в течение первого года терапии. Контроль КФК у пациентов без симптомов миопатии, получающих терапию препаратом СимваГЕКСАЛ®, не требуется.
Если у пациента появляются симптомы миопатии и исключены вторичные ее причины, независимо от активности КФК, препарат СимваГЕКСАЛ® следует отменить.
Если у пациента появляется бесcимптомное повышение активности КФК более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы, терапия препаратом СимваГЕКСАЛ® может быть продолжена с последующим контролем активности КФК ежемесячно до его нормализации.
До начала лечения
Всех пациентов до начала лечения препаратом СимваГЕКСАЛ® либо пациентов, у которых доза препарата была увеличена, необходимо предупредить о риске развития миопатии, при этом пациентов просят немедленно сообщать о любой необъяснимой мышечной боли, ощущении болезненности либо слабости.
Следует также соблюдать осторожность пациентам с предрасположенностью к рабдомиолизу. Обязательно следует определять активность КФК до начала лечения в следующих ситуациях:
• Пожилые пациенты (возраст старше 65 лет);
• женщины;
• нарушение функции почек;
• нелеченый гипотиреоз;
• личный либо семейный анамнез наследственных мышечных расстройств;
• реакции мышечной токсичности при приеме статинов или фибратов в анамнезе;
• чрезмерное потребление алкоголя (этанола).
В данных ситуациях необходимо оценивать соотношение риска лечения к возможной пользе, рекомендуется также тщательное наблюдение за пациентом. Если пациент имел ранее в анамнезе миопатию, связанную с приемом фибрата либо статина, следует с осторожностью применять лечение препаратом из этой же группы. Если активность КФК превышает более чем в 5 раз значение верхней границы нормы, то лечение начинать не следует.
В период лечения
Если во время лечения препаратом СимваГЕКСАЛ® у пациента возникает мышечная боль, слабость, спазмы, следует оценить активность КФК. Если активность КФК превышает более чем в 5 раз значение верхней границы нормы, то лечение следует прекратить. Если мышечные симптомы выражены сильно и доставляют ежедневный дискомфорт, даже при активности КФК менее чем 5-кратное значение верхней границы нормы, следует рассмотреть возможность прекращения лечения препаратом. Если есть подозрение на миопатию по любой другой причине, лечение препаратом СимваГЕКСАЛ® следует прекратить.
После исчезновения симптомов и восстановления нормальной активности КФК, допустимо рассмотреть возможность возобновления лечения препаратом СимваГЕКСАЛ®, либо применение альтернативного статинового препарата в самой минимальной дозе и при тщательном наблюдении врача.
Особенности применения препарата СимваГЕКСАЛ® с другими лекарственными препаратами см. раздел «Взаимодействие».
Сахарный диабет
Препарат СимваГЕКСАЛ® повышает концентрацию глюкозы в плазме крови, поэтому у некоторых пациентов из группы риска заболевания сахарным диабетом возможно возникновение гипергликемии, требующее медикаментозной коррекции.
Однако снижение риска осложнений со стороны сосудов при применении статинов превышает риск возникновения гипергликемии, поэтому при повышении концентрации глюкозы в крови не следует прерывать лечение препаратом СимваГЕКСАЛ®. Применение препарата у пациентов из группы риска (концентрация глюкозы в крови натощак 5,6 – 6,9 ммоль/л; индекс массы тела более 30 кг/м²; повышенная плазменная концентрация ТГ; артериальная гипертензия) возможно при тщательном их наблюдении врачом.
Влияние на печень
В начале терапии препаратом СимваГЕКСАЛ® возможно преходящее повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови.
Перед началом лечения, а затем в соответствии с клиническими показаниями, всем пациентам рекомендуется проводить исследование функции печени (контролировать активность «печеночных» трансаминаз перед повышением дозы препарата СимваГЕКСАЛ®, затем через 3 месяца после начала ее применения и далее 1 раз в полгода на протяжении первого года лечения). Особое внимание следует уделять пациентам с повышенной активностью «печеночных» трансаминаз.
При стойком повышении активности «печеночных» трансаминаз (в 3 и более раза выше верхней границы нормы) применение препарата СимваГЕКСАЛ® следует прекратить.
В постмаркетинговых отчетах сообщалось о редко возникающих случаях фатальной и нефатальной печеночной недостаточности у пациентов, принимающих статины, включая симвастатин.
Если во время лечения симвастатином возникает серьезное повреждение печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой, следует немедленно прекратить лечение. Если не выявлена другая причина развития печеночной недостаточности, лечение симвастатином возобновлять не следует.
Препарат должен применяться с осторожностью у пациентов, злоупотребляющих алкоголем.
У пациентов с пониженной функцией щитовидной железы (гипотиреоз) или при наличии некоторых заболеваний почек (нефротический синдром) при повышении концентрации ХС следует сначала проводить терапию основного заболевания.
Интерстициальное заболевание легких
При длительном применении статинов возможно в редких случаях развитие интерстициального заболевания легких (диспноэ, сухой кашель, ухудшение общего состояния здоровья – повышенная усталость, снижение массы тела, озноб). При развитии перечисленных симптомов необходимо незамедлительно прекратить применение препарата СимваГЕКСАЛ®.
Снижение функции транспортных белков
Снижение функции печеночных транспортных полипептидов органических анионов (Organic Anion Transporting Polypeptide – OATP) может повышать системную экспозицию симвастатина и увеличивать риск развития миопатии и рабдомиолиза.
Снижение функции OATP может происходить в результате угнетения взаимодействующими лекарственными средствами (напр., циклоспорином) или у пациентов-носителей генотипа SLCO1B1 c.521T>C.
Пациенты с аллелем SLCO1B1 (c.521T>C), кодирующим менее активный протеин OATP1B1, подвержены большей системной экспозиции симвастатина и повышенному риску возникновения миопатии. Риск развития миопатии, связанной с введением высокой дозы (80 мг) симвастатина, в целом, без генетического тестирования, составляет около 1%. По результатам исследования SEARCH, у гомозиготных носителей аллеля С (также именуемые СС), получающих 80 мг симвастатина, риск развития миопатии в течение одного года достигает 15%, тогда как у гетерозиготных носителей аллеля С (СТ) он равняется 1,5%. При этом у пациентов с наиболее распространенным генотипом (ТТ) данный показатель составляет 0,3% (см. раздел 5.2). При наличии такой возможности генотипирование на наличие аллеля С должно быть частью оценки соотношения пользы и риска, проводимой перед назначением дозы симвастатина 80 мг, и пациентам-носителям генотипа СС назначать высокие дозы препарата не следует. В то же время отсутствие данного гена по результатам генотипирования не исключает возможность развития миопатии. Описаны очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, включая аторвастатин. ИОНМ характеризуется проксимальной мышечной слабостью и повышением уровня креатина сыворотки, которые сохраняются, несмотря на прекращение терапии статином.
Применение у детей и подростков (10-17 лет)
Безопасность и эффективность применения препарата у детей и подростков в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией были оценены в контролируемых клинических исследованиях с участием юношей 10-17 лет и девушек 10-17 лет не менее чем через 1 год после менархе.
У пациентов детского возраста, применявших симвастатин, профиль побочных эффектов был схожим с таковым у пациентов, принимавших плацебо. Применение препарата СимваГЕКСАЛ® в дозе более 40 мг у пациентов детского возраста не изучалось. В данном исследовании не наблюдалось влияния применения препарата на рост и половое созревание юношей и девушек или какого-либо влияния на продолжительность менструального цикла у девушек.
Девушки должны быть проинформированы о надлежащих мерах контрацепции во время лечения препаратом.
Применение симвастатина не изучалось у детей младше 10 лет или у девушек 10-17 лет до менархе.
Применение у пациентов пожилого возраста
У пациентов в возрасте старше 65 лет эффективность препарата СимваГЕКСАЛ®, оцененная по уровню снижения концентрации ОХС и ХС ЛПНП, была сходной с эффективностью, наблюдавшейся в популяции в целом.
Достоверного увеличения частоты нежелательных явлений или изменения лабораторных показателей не наблюдалось.
Однако в клиническом исследовании применения препарата СимваГЕКСАЛ® в дозе 80 мг в сутки у пациентов старше 65 лет наблюдался повышенный риск развития миопатии по сравнению с пациентами младше 65 лет.
Одновременное применение большого количества (более 1 л в сутки) грейпфрутового сока может усилить степень выраженности побочных явлений, связанных с приемом препарата СимваГЕКСАЛ®, поэтому следует избегать их совместного приема.
Препарат СимваГЕКСАЛ® не показан в тех случаях, когда имеется гипертриглицеридемия I и V типов.
Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью лечение проводят под контролем функции почек.
Данные современных длительных клинических исследований не содержат информации относительно неблагоприятного воздействия симвастатина на хрусталик глаза человека.
Особенности фармакокинетики у различных лиц
У пациентов китайской национальности, применяющих совместно симвастатин в дозе 40 мг в сутки и никотиновую кислоту в липидснижающих дозах (более 1 г в сутки), повышен риск развития миопатии. Следует с осторожностью применять симвастатин в дозе больше 20 мг в сутки совместно с липидснижающими дозами никотиновой кислоты у пациентов китайской национальности. Причина повышенного риска развития миопатии в данном случае неизвестна.
Неизвестно также, существует ли у пациентов из других стран Азии повышенный риск развития миопатии вследствие совместного применения симвастатина с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах, обнаруженный у пациентов китайской национальности.
Лечение препаратом СимваГЕКСАЛ® рекомендуется временно прекратить за несколько дней до планируемого хирургического вмешательства.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и выполнять другие виды деятельности, требующие концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций
В период лечения препаратом СимваГЕКСАЛ® в редких случаях может возникать головокружение, сонливость, головная боль, поэтому следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и выполнении других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг, 10 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг
По 10 таблеток в блистер из ПВХ/Al фольги.
По 1, 2, 3, 4 или 5 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
Срок годности
3 года.
Не использовать лекарственное средство после истечения срока годности указанного на упаковке.
Условия хранения
При температуре не выше 25 ºС.
Хранить в недоступном для детей месте.
Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного препарата
Не требуются.
Условия отпуска
Отпускают по рецепту.
Производитель
Держатель РУ: Гексал АГ, Индустриштрассе 25, Хольцкирхен, 83607, Германия.
Произведено:
1. Салютас Фарма ГмбХ, Отто-фон-Гюрике-Аллее-1, 39179
Барлебен, Германия;
2. Сандоз Груп Саглик Урунлери Илачлари Сан. ве А.С.,
Организованная промышленная зона Гебзе, улица Ихсан
Деде № 900, Сокак, 41480 Гебзе-Коджаэли, Турция, TR-
41480 (для дозировок 10 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг).
Претензии потребителей направлять в ЗАО «Сандоз»:
125315, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 72, корп. 3.
