Пемджем - инструкция по применению

Синонимы, аналоги Статьи

Регистрационное удостоверение:

ЛП-004994

Торговое наименование препарата:

Пемджем^®

Международное непатентованное или группировочное наименование:

пеметрексед

Лекарственная форма:

лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Состав

Каждый флакон содержит:
действующее вещество: пеметрексед динатрия 551,4 мг (в пересчете на пеметрексед 500,0 мг);
вспомогательные вещества: маннитол 500,0 мг, хлористоводородной кислоты раствор 10% и/или натрия гидроксида раствор 10% q.s.

Описание

Лиофилизат от белого до светло-желтого или зеленовато-желтого цвета в виде смеси порошка и пористой массы.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство, антиметаболит.

Код ATX:

L01BA04

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Пеметрексед является антагонистом фолиевой кислоты, действующим на многие мишени ее метаболизма и ингибирующим in vitro тимидилатсинтазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR), глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу (GARFT), которые являются ключевыми фолат-зависимыми ферментами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолилполиглутаматсинтетазы.
Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами TS и GARFT. Полиглутаминирование – это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в нормальных тканях. У полиглутаминпрованных метаболитов увеличен период полувыведения. вследствие этого увеличивается действие препарата в опухолевых клетках. При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.
Фармакокинетика
Постоянный объем распределения пеметрекседа равен 9 л/м². Около 81% пеметрекседа связывается с белками плазмы крови. Связывание не нарушается при выраженной почечной недостаточности. Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени.
От 70% до 90% препарата выделяется почками в неизмененном виде в первые 24 часа после введения. Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 92 мл/мин. период полувыведения из плазмы крови составляет 3,5 часа у пациентов с нормальной функцией почек.

Показания для применения

Местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого.
Злокачественная мезотелиома плевры.

Противопоказания

Гиперчувствительность к пеметрекседу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.
Миелосупрессия (абсолютное количество нейтрофилов <1500/мкл. тромбоцитов <100000/мкл).
Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) <45 мл/мин).
Беременность.
Период грудного вскармливания.
Детский возраст (отсутствуют данные по безопасности и эффективности применения).
Одновременное применение с вакциной для профилактики желтой лихорадки.

С осторожностью

При нарушении функции печени.
При тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в том числе инфаркте миокарда и нарушении мозгового кровообращения.

Применение в период беременности и в период грудного вскармливания

Противопоказано.

Способ применения и дозы

Пеметрексед вводится внутривенно капельно в течение 10 минут.
Местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого
Первая линия терапии. Комбинированное лечение с цисплатином.
Рекомендованная доза препарата Пемджем^® – 500 мг/м² в первый день каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводят в дозе 75 мг/м² на фоне гидратации (см. инструкцию по применению цисплатина), приблизительно через 30 минут после введения пеметрекседа, в первый день каждого 21-дневного цикла.
Поддерживающая химиотерапия у пациентов с отсутствием прогрессирования после первой линии терапии, основанной на производных платины. Монотерапия.
Рекомендованная доза препарата Пемджем^® – 500 мг/м² в первый день каждого 21-дневного цикла.
Вторая линия терапии. Монотерапия.
Рекомендованная доза препарата Пемджем^® – 500 мг/м² в первый день каждого 21-дневного цикла.
Злокачественная мезотелиома плевры
Комбинированное лечение с цисплатином.
Рекомендованная доза препарата Пемджем^® – 500 мг/м² в первый день каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводят в дозе 75 мг/м² на фоне гидратации, приблизительно через 30 минут после введения пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла.

Рекомендации перед началом применения препарата Пемджем^®
Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза в день за 1 день до начала лечения пеметрекседом, в день введения и последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность кожных реакций.
Для уменьшения токсичности препарата пациентам, получающим пеметрексед, должны быть назначены препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, обеспечивающие суточную потребность в фолиевой кислоте. Фолиевая кислота (от 350 мкг до 1000 мкг, в среднем 400 мкг) должна назначаться как минимум 5 дней в течение 7 дней перед первым введением пеметрекседа, во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. Пациентам также необходимо однократно ввести витамин В₁₂ в дозе 1000 мкг внутримышечно, в период 7 дней перед первым введением пеметрекседа и через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения витамина В₁₂ той же дозе могут проводиться в день введения пеметрекседа.

Наблюдение
Для всех пациентов, получающих пеметрексед, рекомендуется перед введением каждой дозы проводить наблюдение по общему клиническому анализу крови, включая определение лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов. Для оценки функции почек и печени перед каждым введением пеметрекседа следует проводить биохимический анализ крови.
Перед началом каждого цикла химиотерапии абсолютное число нейтрофилов (АЧН) должно составлять ≥1500 клеток/мм3. число тромбоцитов ≥100000 клеток/мм3, концентрация общего билирубина ≤1,5 раза от верхней границы нормы (ВГН), уровень щелочной фосфатазы (ЩФ), аспарагиновой (ACT) и аланиновой (АЛТ) аминотрансфераз ≤3 раз от ВГН или ≤5 раз от ВГН при наличии метастазов в печени.

Рекомендации по снижению дозы
Коррекцию дозы перед повторными курсами следует проводить, основываясь на наиболее низком из гематологических показателей или на максимально выраженной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отсрочено с целью восстановления от проявлений токсичности. По мере восстановления лечение следует продолжить в соответствии с рекомендациями, приведенными в Таблицах 1-3, которые относятся к применению пеметрекседа в монотерапии или в комбинации с цисплатином.

Таблица 1. Режим дозирования препарата неметрексед (при монотерапии или при комбинированной терапии) н цисплатина

Гематологическая токсичность	Коррекция дозы (мг/м²)
Минимальное содержание нейтрофилов <500 клеток/мкл и минимальное содержание тромбоцитов ≥50 000 клеток/мкл	75% от предыдущей дозы (пеметрексед и цисплатин)
Минимальное содержание тромбоцитов <50 000 клеток/мкл независимо от минимального содержания нейтрофилов
Минимальное содержание тромбоцитов <50 000 клеток/мкл с кровотечением* независимо от минимального содержания нейтрофилов	50% от предыдущей дозы (пеметрексед и цисплатин)

(*) эти критерии соответствуют определению кровотечения ≥2 степени, в соответствии с критериями общей токсичности Национального Института рака (NCI-CTC).

При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) ≥3 степени терапию необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих значению перед началом лечения. Далее терапию необходимо продолжить в соответствии с рекомендациями, приведенными в Таблице 2.

Таблица 2. Режим дозирования препарата пеметрексед (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина

Негематологическая токсичность согласно критериям NCI-CTC, исключая нейротоксичность	Доза пеметрекседа (мг/м²)	Доза цисплатина (мг/м²)
Любая токсичность 3-й или 4-й степени за исключением воспаления слизистой оболочки	75% от предыдущей дозы	75% от предыдущей дозы
Диарея, требующая госпитализации (независимо от степени), или диарея 3-й или 4-й степени
Воспаление слизистой оболочки 3-й или 4-й степени	50% от предыдущей дозы	100% от предыдущей дозы

В случае нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы пеметрекседа и цисплатина представлена в Таблице 3. При нейротоксичности 3-й или 4-й степени лечение необходимо отменить.

Таблица 3. Режим дозирования препарата неметрексед (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина

Степень нейротоксичности	Доза пеметрекседа (мг/м²)	Доза цисплатина (мг/м²)
0-1	100% от предыдущей дозы	100% от предыдущей дозы
2		50% от предыдущей дозы

Лечение пеметрекседом следует отменить, если у пациента отмечается гематологическая и негематологическая токсичность 3-й или 4-й степени после двух снижений доз, или немедленно отменить при наличии нейротоксичности 3-й или 4-й степени.

Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
Данные о повышении риска побочных эффектов у пациентов 65 лет и старше отсутствуют.
Режим снижения доз соответствует общим рекомендациям.
Пациенты с нарушением функции почек
При показателях КК не менее 45 мл/мин коррекция дозы и режима введения препарата не требуется. Пациентам с КК менее 45 мл/мин применение пеметрекседа не рекомендуется (в связи с недостаточностью данных по применению препарата у данной категории пациентов).
Пациенты с нарушением функции печени
Недостаточно данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени с превышением концентрации билирубина больше чем в 1,5 раза от ВГН или превышением активности аминотрансфераз больше чем в 3 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени), или более чем в 5 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени).

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

1. В качестве растворителя используется только 0,9% раствор натрия хлорида.
2. Для получения раствора для инфузий, содержимое флакона (500 мг) растворяют в 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида до концентрации 25 мг/мл. Флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным; допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтого или зеленовато-желтого цвета без видимых посторонних включений.
3. Соответствующий объем полученного раствора пеметрекседа необходимо дополнительно развести до 100 мл 0,9% раствором натрия хлорида.
4. Перед введением раствор препарата необходимо осмотреть на наличие частиц и изменение цвета.
5. Раствор для введения необходимо использовать немедленно или в течение 24 часов при условии хранения при температуре от 2 до 8 °С, так как пеметрексед и рекомендуемый растворитель не содержат антибактериальных консервантов. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Побочное действие

Частота возникновения нежелательных эффектов представлена следующим образом: очень часто (≥10%), часто (<10% и ≥1%), нечасто (<1% и ≥0,1%), редко (<0,1%).

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом (местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В₁₂
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто – лейкопения, нейтропения, анемия; часто – тромбоцитопения.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто – тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит. диарея; часто – повышение активности АЛТ и ACT, запор, боли в животе.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто – сыпь/шелушение; часто – кожный зуд, алопеция, мультиформная эритема.
Нарушения со стороны нервной системы
Часто – сенсорная или моторная нейропатия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто – повышение концентрации сывороточного креатинина.
Нарушения со стороны сердца
Нечасто – суправентрикулярная аритмия.
Общие расстройства
Очень часто – повышенная утомляемость; часто – лихорадка, присоединение вторичных инфекций без нейтропении, фебрильная нейтропения, аллергические реакции.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином (местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В₁₂
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто – лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто – тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, запор; часто – диспепсия, изжога, повышение активности АЛТ и ACT; нечасто – повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто – алопеция: часто – сыпь/шелушение.
Нарушения со стороны нервной системы
Часто – сенсорная нейропатия, нарушение вкуса; нечасто – моторная нейропатия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Очень часто – повышение концентрации сывороточного креатинина: часто – снижение КК, почечная недостаточность.
Нарушения со стороны сердца
Нечасто – аритмия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто – боли в грудной клетке.
Общие расстройства
Очень часто – повышенная утомляемость; часто – присоединение вторичных инфекций, конъюнктивит, обезвоживание, фебрильная нейтропения, повышение температуры тела.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом в качестве поддерживающей терапии у пациентов с отсутствием прогрессирования после первой линии (местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В₁₂
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто – анемия; часто – лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто – тошнота, анорексия; часто – рвота, воспаление слизистых оболочек/стоматит, диарея, запор, повышение активности АЛТ и ACT.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто – сыпь/шелушение, алопеция, кожный зуд; нечасто – мультиформная эритема.
Нарушения со стороны нервной системы
Часто – сенсорная и моторная нейропатия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто – повышение концентрации сывороточного креатинина, снижение клубочковой фильтрации, почечная недостаточность.
Нарушения со стороны сердца
Нечасто – суправентрикулярная аритмия.
Общие расстройства
Очень часто – повышенная утомляемость; часто – отеки, болевой синдром, фебрильная нейтропения, присоединение вторичных инфекций, лихорадка без нейтропении, конъюнктивит, повышенное слезоотделение, головокружение; нечасто – аллергические реакции, тромбоэмболия легочной артерии.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином (злокачественная мезотелиома плевры) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В₁₂
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто – лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто – тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, запор; часто – диспепсия, повышение активности АЛТ, ACT и ГГТ.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто – сыпь, алопеция.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто – сенсорная нейропатия; часто – нарушение вкуса; нечасто – моторная нейропатия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Очень часто – повышение концентрации сывороточного креатинина, снижение КК; часто – почечная недостаточность.
Нарушения со стороны сердца
Нечасто – аритмия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто – боли в грудной клетке.
Общие расстройства
Очень часто – повышенная утомляемость; часто – конъюнктивит, обезвоживание, фебрильная нейтропения, присоединение вторичных инфекций, повышение температуры тела, крапивница.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в других клинических исследованиях
Серьезные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные нежелательные явления, включая инфаркт миокарда, стенокардию, инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения, наблюдались нечасто при применении пеметрекседа в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами; при этом, в основном, у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых нарушений.
Также нечасто сообщалось о случаях панцитопении, эзофагита/лучевого эзофагита.
В редких случаях отмечалось развитие гепатита потенциально тяжелой степени. При применении пеметрекседа были зарегистрированы случаи колита (в том числе кишечное и ректальное кровотечение, иногда с летальным исходом; перфорация стенки кишки, некроз стенки кишки и воспаление слепой кишки) и интерстициального пневмонита с дыхательной недостаточностью, иногда с летальным исходом (нечасто).
По результатам клинических исследований, приблизительно у 1% пациентов отмечалось развитие сепсиса, в некоторых случаях с летальным исходом.

Постмаркетинговые данные
Нечасто – отеки, ишемия конечностей, в некоторых случаях с развитием некроза, острая почечная недостаточность, лучевой пневмонит; редко – у пациентов, ранее получавших лучевую терапию, отмечались случаи повторного развития кожных реакций, подобных лучевым (анамнестическая реакция на облучение) при последующем назначении пеметрекседа; также были зарегистрированы случаи буллезного дерматита, включающие синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, в некоторых случаях с летальным исходом; редко сообщалось о случаях развития иммуно-опосредованной гемолитической анемии, анафилактического шока.

Передозировка

Симптомы
Ожидаемые осложнения передозировки включают угнетение функции костного мозга, проявляющиеся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Также могут наблюдаться присоединение вторичных инфекций, диарея, воспаление слизистых оболочек, сыпь.
В случае подозрения на передозировку препарата следует регулярно контролировать общий анализ крови.
Лечение
Симптоматическое, включая немедленное применение кальция фолината или фолиновой кислоты.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследования in vitro продемонстрировали, что пеметрексед активно секретируется посредством ОАТ3 (переносчик органических анионов человека 3 типа).
Совместное применение с нефротоксичными препаратами (такими как аминогликозиды, «петлевые» диуретики, платиносодержащие препараты, циклоспорин) и/или веществами, выводящимися почками посредством канальцевой секреции (например, пробенецид), может привести к снижению клиренса пеметрекседа.
Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что пеметрексед минимально взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются изоферментами CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2.
Фармакокинетика пеметрекседа не меняется при применении фолиевой кислоты внутрь, витамина В₁₂ внутримышечно и при комбинированном применении с цисплатином. Общий клиренс производных платины не нарушается при применении пеметрекседа.
Применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в высоких дозах (например, ибупрофена более 1600 мг/сутки или ацетилсалициловой кислоты более 1300 мг/сутки), одновременно с терапией пеметрекседом, даже у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥80 мл/мин) может привести к снижению клиренса пеметрекседа и усилению его побочного действия.
Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК 45-79 мл/мин) не рекомендуется применение НПВП с коротким периодом полувыведения в течение 2-х дней перед применением пеметрекседа, в день применения и в течение 2-х дней после применения.
Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВП с большим периодом полувыведения (пироксикам, рофекоксиб), пациенты с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени выраженности, получающие НПВП, должны прервать их применение минимум за 5 дней до введения пеметрекседа, в день введения и в течение 2-х дней после введения пеметрекседа. Если требуется совместное применение с НПВП, пациентам необходим строгий мониторинг токсичности, особенно миелосупрессии и токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта.
Пеметрексед несовместим с раствором Рингера лактата и раствором Рингера. Совместное применение пеметрекседа с другими препаратами и растворами не исследовано и поэтому не рекомендуется (за исключением 0,9% раствора натрия хлорида).
При одновременном применении с живыми ослабленными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме пациента в ответ на введение вакцины.
При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами следует регулярно контролировать международное нормализованное отношение (МНО).

Особые указания

Препарат Пемджем^® должен применяться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Миелосупрессия является дозолимитирующей токсичностью пеметрекседа.
Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.
Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.
Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥1500 в мкл. тромбоцитов ≥100000 в мкл.
Назначение фолиевой кислоты и витамина В₁₂ снижает токсичность пеметрекседа и необходимость редукции дозы при гематологической и негематологической токсичности 3-й и 4-й степени, таких как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией 3-й и 4-й степени.
Назначение дексаметазона (или его аналога) в дозе 4 мг 2 раза/сутки за 1 день до начала лечения пеметрекседом, в день введения и последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность дерматологических реакций.
Влияние наличия выпота в серозных полостях (асцита или плеврита) на действие пеметрекседа окончательно не известно. У пациентов с выпотом в серозных полостях, находящихся в стабильном состоянии, не отмечено различий в концентрациях пеметрекседа в плазме крови, при его введении в стандартной дозе, или его клиренса по сравнению с пациентами без такового выпота. Таким образом, следует рассмотреть возможность дренирования выпота перед началом лечения пеметрекседом, однако, это не является обязательным условием.
Во время терапии пеметрекседом и как минимум в течение 6-ти месяцев после необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Влияние пеметрекседа на способность к управлению транспортными средствами не изучено. Однако, пеметрексед может вызывать повышенную утомляемость, поэтому пациентам, у которых наблюдается повышенная утомляемость, не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 500 мг.
По 500 мг пеметрекседа во флакон из бесцветного стекла типа I вместимостью 50 мл, укупоренный бромбутиловой пробкой, обжатый алюминиевым колпачком с предохранительным пластиковым диском. По 1 флакону с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

Д-р Редди'с Лабораторис Лтд., Индия
Dr. Reddy's Laboratories Ltd., India

Адрес места производства

Formulation unit-7, Plot No.P1 to P9, Phase-III, VSEZ, Duvvada, Visakhapatnam District 530046, Andhra Pradesh, India.

Сведения о рекламациях и нежелательных лекарственных реакциях направлять по адресу:

Представительство фирмы «Д-р Редди'с Лабораторис Лтд.»
115035, г. Москва. Овчинниковская наб., д. 20. стр. 1.

Комментарии