Нейпоген - инструкция по применению

Регистрационный номер:

П N011221/01, П N011221/02

Торговое название:

Нейпоген / Neupogen

Международное непатентованное название:

филграстим

Лекарственная форма:

раствор для подкожного введения, раствор для внутривенного и подкожного введения

Состав

Один предварительно заполненный шприц 0,5 мл содержит:
Активное вещество: 0,30 мг филграстима (30 млн ЕД)
Вспомогательные вещества: уксусная кислота - 0,3 мг, натрия гидроксид - для коррекции pH, сорбитол - 25 мг, полисорбат 80 - 0,02 мг, вода для инъекций до 0,5 мл.

Один предварительно заполненный шприц 0,5 мл содержит:
Активное вещество: 0,48 мг филграстима (48 млн ЕД)
Вспомогательные вещества: уксусная кислота - 0,3 мг, натрия гидроксид - для коррекции pH, сорбитол - 25 мг, полисорбат 80 - 0,02 мг, вода для инъекций до 0,5 мл.

Один флакон 1 мл содержит:
Активное вещество: 0,30 мг филграстима (30 млн ЕД)
Вспомогательные вещества: уксусная кислота - 0,6 мг, натрия гидроксид - для коррекции pH, сорбитол - 50 мг, полисорбат 80 - 0,04 мг, вода для инъекций до 1,0 мл.

Описание

Прозрачный, бесцветный раствор, свободный от механических включений.

Фармакотерапевтическая группа

Иммуностимуляторы, колониестимулирующий фактор, лейкопоэза стимулятор.

Код ATX:

L03AA02

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Филграстим - высокоочищенный негликозилированный белок, состоящий из 175 аминокислот. Филграстим вырабатывается в лабораторных условиях штаммом бактерии Escherichia coli, в геном которой введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) -гликопротеин, регулирующий функционирование и выработку нейтрофилов, и их выход в кровь из костного мозга. В течение 24 часов после применения филграстима, отмечается выраженное увеличение число нейтрофилов в периферической крови с небольшим увеличением числа моноцитов. При применении рекомендуемых доз, повышение числа нейтрофилов носит дозозависимый характер. Нейтрофилы, вырабатываемые в ответ на филграстим, обнаруживают нормальную или повышенную функциональную активность, что было выявлено с помощью определения хемотаксической и фагоцитирующей активности нейтрофилов. После окончания терапии филграстимом число циркулирующих нейтрофилов снижается на 50% в течение 1-2 дней и возвращается к нормальному уровню в течение 1-7 дней.

Применение филграстима как самостоятельно, так и после химиотерапии, мобилизует гемопоэтические клетки-предшественники в периферической крови.

Как и другие гемопоэтические факторы роста, Г-КСФ стимулирует человеческие эндотелиальные клетки in vitro.

Клиническая эффективность
Филграстим показал свою безопасность и эффективность в ускорении восстановления числа нейтрофилов после различных схем химиотерапии. Согласно результатам клинических исследований, терапия филграстимом приводит к уменьшению тяжести нейтропении и снижению частоты госпитализации и применения внутривенных антибактериальных средств, а также предупреждает инфекцию, проявляющуюся фебрильной нейтропенией.

Фармакокинетика
После подкожного (п/к) введения, филграстим быстро всасывается и через 2-8 часов достигает своей максимальной концентрации в сыворотке крови. Период полувыведения после внутривенного (в/в) и п/к введения обычно составляет от 2 до 4 часов. Клиренс и период полувыведения зависят от дозы препарата и числа нейтрофилов. Ввиду насыщения нейтрофил-опосредованного клиренса при высоких концентрациях филграстима и его снижения при нейтропении можно говорить о преобладании линейного характера клиренса и о линейном характере фармакокинетики. Абсолютная биодоступность филграстима после п/к введения составляет 62% при дозе 375 мкг и 72% при дозе 750 мкг. После прекращения введения филграстима, его концентрация снижается до эндогенных значений в течение 24 часов.

У здоровых лиц и пациентов с онкологическими заболеваниями, перед проведением химиотерапии было показано уменьшение концентрации филграстима в сыворотке крови при его многократном введении. Такое увеличение клиренса филграстима является дозозависимым, и степень этого увеличения, по-видимому, тесно связана со степенью нейтрофилии у реципиентов, что согласуется с данными о повышении нейтрофил-опосредованного клиренса при увеличении пула нейтрофилов. У пациентов, получающих филграстим после химиотерапии, концентрация препарата в плазме оставалась на одном уровне вплоть до начала восстановления гемопоэза. При п/к и в/в введении филграстима наблюдается линейная корреляция между введенной дозой и концентрацией в сыворотке крови. После п/к введения терапевтических доз, его концентрация превышает 10 нг/мл в течение 8-16 часов. Объем распределения составляет 150 мл/кг.

Дети: У детей после проведения химиотерапии фармакокинетика филграстима сходна с таковой у взрослых лиц, получающих с учетом массы тела те же дозы препарата, что позволяет сделать вывод о независимости фармакокинетики филграстима от возраста.

Пациенты пожилого возраста: Фармакокинетические данные у пациентов пожилого возраста (> 65 лет) отсутствуют.

Нарушения функции почек и печени: В исследованиях по применению филграстима у пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек и печени было показано, что фармакокинетика и фармакодинамика аналогичны таковым у здоровых лиц. Поэтому в этих случаях коррекции дозы не требуется. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, отмечалась тенденция к увеличению системной экспозиции филграстима по сравнению со здоровыми лицами и пациентами с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин.

Показания к применению

Взрослые и дети. Нейтропения, фебрильная нейтропения у больных, получающих интенсивную миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома); Нейтропения и ее клинические последствия у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией костного мозга, с повышенным риском развития продолжительной и тяжелой нейтропении; Нейтропения у пациентов с острым миелолейкозом, получающих индукционную или консолидирующую химиотерапию, для сокращения ее продолжительности и клинических последствий; Мобилизация аутологичных периферических стволовых клеток крови (аутологичные ПСКК), в том числе после миелосупрессивной терапии, а также, мобилизация периферических стволовых клеток крови у здоровых доноров (аллогенные ПСКК); Тяжелая врожденная, периодическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≤ 0,5 х 10⁹/л) у пациентов с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе для увеличения числа нейтрофилов, а также, для уменьшения частоты и продолжительности инфекционных осложнений; Стойкая нейтропения (АЧН ≤ 1,0х10⁹/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции для снижения риска бактериальных инфекций при невозможности использования других способов лечения.

Противопоказания

Гиперчувствительность к белкам, получаемым с использованием Е. coli, филграстиму или к любому другому компоненту препарата.

Гиперчувствительность к филграстиму или пэгфилграстиму.

Тяжелая врожденная нейтропения, свидетельствующая о развитии лейкемии или доказывающая эволюцию лейкемии.

Нейпоген не должен быть использован с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных.

С осторожностью

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с серповидноклеточной анемией, заболеваниями костей (включая остеопороз), наследственной непереносимостью фруктозы (препарат содержит сорбитол), острым вторичным миелолейкозом (ввиду ограниченных данных по безопасности и эффективности), у пациентов, получавших высокодозную химиотерапию.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Доступных достаточных данных по опыту применения филграстима у беременных женщин нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. В научной литературе описано, что филграстим проникает через плаценту при его введении беременным самкам крыс в последний период беременности и кажущийся трансплацентарный перенос филграстима, при его введении беременным женщинам за ≤30 часов до преждевременных родов (≤ 30 недель беременности). Потенциальный риск, связанный с влиянием на эмбрион или плод человека, неизвестен. Филграстим следует применять у беременных женщин только в том случае, если потенциальная польза превышает потенциальный риск для плода или эмбриона.

Неизвестно, выделяется ли филграстим с грудным молоком. Ввиду того, что с грудным молоком выделяется большое количество лекарственных средств, применять филграстим для терапии кормящих женщин следует с осторожностью. При необходимости применения препарата в период лактации, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или применения препарата на основании оценки потенциальной пользы грудного вскармливания для ребенка и потенциальной пользы терапии для матери.

Способ применения и дозы

Взрослые и дети:
1) Стандартные схемы цитотоксической химиотерапии и острый миелоидный лейкоз:
Рекомендуемая доза: 5 мкг/кг/сут.

• Способ применения: один раз в сутки ежедневно в виде п/к болюсных инъекций, коротких в/в инфузий (15-30-минутных) или продолжительной в/в инфузии на 5% растворе глюкозы.

Филграстим следует применять минимум через 24 часа после проведения цитотоксической химиотерапии. Ежедневное введение филграстима необходимо продолжать до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не восстановится до нормальных значений (т.е., АЧН 10 х 10⁹/л).

После проведения стандартных схем химиотерапии по поводу солидных опухолей, лимфом и лимфоидной лейкемии, ожидаемая длительность терапии до достижения такого эффекта составляет до 14 дней [как правило, 11 дней].

После индукционной и консолидирующей терапии острого миелолейкоза, продолжительность применения препарата может значительно увеличиваться (до 38 дней).

У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, переходящее увеличение числа нейтрофилов наблюдается обычно через 1-2 дня после начала лечения Нейпогеном. Тем не менее, для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию Нейпогеном до тех пор, пока число нейтрофилов не перейдет ожидаемого минимума и не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется отменять лечение Нейпогеном преждевременно, до перехода числа нейтрофилов через ожидаемый минимум. Лечение прекращают, если абсолютное число нейтрофилов после надира достигло 1,0 х 10⁹/л.

2) Миелоаблативная терапия с последующей трансплантацией костного мозга:
Рекомендуемая начальная доза: 10 мкг/кг/сут.

• Способ применения: в/в капельно или в течение 30 мин или 24 ч на 5% растворе глюкозы или путем непрерывной п/к инфузии в течение 24 ч.

Первую дозу филграстима следует вводить не ранее, чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии, а при трансплантации костного мозга - не ранее, чем через 24 часа после инфузии костного мозга. Длительность терапии не более 28 дней.

После максимального снижения числа нейтрофилов (надир), суточную дозу Нейпогена корректируют в зависимости от динамики числа нейтрофилов следующим образом:

АЧН - абсолютное число нейтрофилов

3) Мобилизация ПКПГ:
A) Онкологические пациенты:
Рекомендуемая доза при использовании для мобилизации периферических стволовых клеток крови (ПСКК) у пациентов после миелосупрессивной или миелоаблятивной терапии с последующей аутологичной трансфузией ПСКК с (или без) трансплантацией(-и) костного мозга: 10 мкг/кг/сут в течение 5-7 последовательных дней.

• Способ применения: один раз в сутки ежедневно в виде п/к инъекций или непрерывных 24-часовых п/к инфузий.

Рекомендуемая доза после миелосупрессивной химиотерапии: 5-10 мкг/кг/ сутки ежедневно, начиная через 24 часа после завершения химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет через ожидаемый минимум и не восстановится до нормальных значений.

• Способ применения: п/к инъекция.

Как только число нейтрофилов перейдет через ожидаемый минимум, суточную дозу филграстима титруют в зависимости от наблюдаемого ответа нейтрофилов.

B) Здоровые доноры:
Рекомендуемая доза: 10 мкг/кг/сут в течение 4-5 последовательных дней.

• Способ применения: п/к инъекция.

Лейкаферез начинают в день 5 и продолжают, при необходимости, до дня 6 для получения 4 х 10⁶ CD34⁺ клеток/кг массы тела пациента.

4) Пациенты с ТХН:

A) Врожденная нейтропения:
Рекомендуемая начальная доза: 12 мкг/кг/сут в виде однократной дозы или с разделением на несколько введений.

• Способ применения: п/к инъекция.

B) Идиопатическая или периодическая нейтропения:
Рекомендуемая начальная доза: 5 мкг/кг/сутки в виде однократной дозы или с разделением на несколько введений.

• Способ применения: п/к инъекция.

Коррекция дозы: филграстим вводят ежедневно до сохранения значений числа нейтрофилов на уровне от 1,5 х 10⁹/л до 10 х 10⁹/л. После достижения эффекта, следует определить минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания приемлемого числа нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через одну-две недели лечения начальную дозу можно удвоить или сократить на 50%, в зависимости от реакции пациента на терапию. Впоследствии каждые 1-2 нед можно производить индивидуальную коррекцию дозы для поддержания числа нейтрофилов в диапазоне от 1,5 до 10 х 10⁹/л. При тяжелых инфекциях можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. В клинических исследованиях, у 97% пациентов, положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический эффект наблюдался при назначении доз до 24 мкг/кг/сут. Безопасность Нейпогена не установлена у пациентов с ТХН при введении доз выше 24 мкг/кг/сут.

5) Пациенты с ВИЧ-инфекцией:
A) Для инвертирования нейтропении
Рекомендуемая начальная доза: 1-4 мкг/кг/сут однократно.

• Способ применения: п/к инъекция до нормализации числа нейтрофилов (АЧН ≥ 2,0 х 10%). В клинических исследованиях, более 90% пациентов ответили на терапию при указанных дозах, нейтропения угасала в среднем в течении 2 дней. Максимальная суточная доза - 10мкг/кг. После достижения терапевтического эффекта, поддерживающая доза - 300 мкг/сут 3 раза в неделю. Впоследствии может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительное назначение препарата для поддержания числа нейтрофилов более 2 х 10⁹/л.

B) Для поддержания нормального числа нейтрофилов
По достижении эффекта инвертирования нейтропении, следует определить минимальную эффективную дозу для поддержания числа нейтрофилов на нормальном уровне.

Коррекция начальной дозы в качестве альтернативы дневной дозы: 300 мкг/день. Впоследствии может потребоваться индивидуальная коррекция дозы, определяемая по АЧН, для поддержания числа нейтрофилов более 2 х 10⁹/л.

• Способ применения: п/к инъекция.

Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Клинические исследования Нейпогена включали небольшое количество пациентов пожилого возраста, но отдельные исследования в данной группе не проводились, поэтому особые рекомендации по дозированию не могут быть приведены.

Пациенты с почечной недостаточностью
Исследования Нейпогена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью показывают фармакокинетические и фармакодинамические профили схожие со здоровыми добровольцами. Коррекция дозы не требуется в данной группе пациентов.

Дети с ТХН и онкологией
Шестьдесят пять процентов пациентов, в программе клинического исследования ТХН были младше 18 лет. Эффективность лечения была очевидной в данной возрастной группе, включающей большинство пациентов с врожденной нейтропенией. Различий в профиле безопасности у детей, получающих терапию для лечения ТХН, не наблюдалось. Данные клинических исследований у детей свидетельствуют о том, что безопасность и эффективность Нейпогена схожа у детей и у взрослых, получающих цитотоксическую химиотерапию.

Рекомендации по дозированию у детей такие же, как и у взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Инструкции по применению, обращению и уничтожению
При необходимости, Нейпоген может быть разведен в 5% растворе глюкозы.

Разведение препарата до конечной концентрации менее, чем 0,2 млн ЕД (2 мкг) на мл не рекомендуется ни при каких условиях.

Перед использованием раствор препарата следует осмотреть. Допускается использование только прозрачного раствора без наличия посторонних видимых частиц. Для пациентов, получающих разведенный до 1,5 млн ЕД (15 мкг) на мл филграстим, к раствору препарата должен быть добавлен человеческий сывороточный альбумин до получения конечной концентрации 2 мг/мл.

Нейпоген не содержит консервантов. С точки зрения возможного риска микробной контаминации, флаконы Нейпогена используются исключительно для однократного применения.

При разведении в 5% растворе глюкозы, Нейпоген не взаимодействует со стеклом и различными типами пластиков, включая ПВХ, полиолефин (ко-полимер полипропилена и полиэтилена) и полипропилен.

Любые остатки препарата или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Побочное действие

В таблице ниже приведены нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях, а также выявленные в рутинной клинической практике (спонтанные сообщения). В каждой группе, сформированной по частоте развития нежелательных реакций, соответствующие реакции приведены в порядке убывания их серьезности. Данные приводятся отдельно для пациентов с онкологическими заболеваниями, здоровых доноров при мобилизации ПКПГ, пациентов с ТХН и пациентов с ВИЧ, отражающие различные профили нежелательных реакций у данных групп лиц.

Нежелательные реакции приведены в соответствии со следующей градацией частоты их возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000) и очень редко (< 1/10 000).

Пациенты с онкологическими заболеваниями^а см. раздел «Описание выделенных побочных реакций».

^b Отмечались случаи реакции «трансплантат против хозяина» и случаи с летальным исходом у пациентов после аллогенной трансплантации костного мозга (см. раздел «Описание выделенных побочных реакций»).
^с Включает боль в костях, боль в спине, артралгию, миалгию, боль в конечностях, скелетно-мышечную боль, скелетно-мышечную боль в груди, боль в шее.
^d Случаи из рутинной клинической практики у пациентов с трансплантацией костного мозга или ПКПГ мобилизацией.
^е Случаи из клинических исследований.

Здоровые доноры (мобилизация ПКПГ)^асм. раздел «Описание выделенных побочных реакций».

^b Включает боль в костях, боль в спине, артралгию, миалгию, боль в конечностях, скелетно-мышечную боль, скелетно-мышечную боль в груди, боль в шее.

Пациенты с ТХН^асм. раздел «Описание выделенных побочных реакций».

^b Включает боль в костях, боль в спине, артралгию, миалгию, боль в конечностях, скелетно-мьшечную боль, скелетно-мышечную боль в груди, боль в шее.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией^асм. раздел «Описание выделенных побочных реакций».

^b Включает боль в костях, боль в спине, артралгию, миалгию, боль в конечностях, скелетно-мьшечную боль, скелетно-мьшечную боль в груди, боль в шее.

Описание выделенных побочных реакций
Отмечались случаи реакции «трансплантат против хозяина» и случаи с летальным исходом у пациентов, получающих Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга (см. раздел «Особые указания»).

В рутинной клинической практике наблюдались случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров при применении Г-КСФ. Данный синдром обычно встречался у пациентов с опухолью на поздней стадии, сепсисом, принимающих несколько цитотоксических химиотерапевтических средств или находящихся на аферезе (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с онкологическими заболеваниями
В рандомизированных, плацебо-контролируемых клинических исследованиях, применение Нейпогена не повышало частоту возникновения побочных реакций, связанных с цитотоксической химиотерапией. В указанных клинических исследованиях побочные реакции возникали с одинаковой частотой у пациентов, получавших лечение Нейпоген/химиотерапия и плацебо/химиотерапия, и включали тошноту и рвоту, алопецию, диарею, слабость, анорексию (снижение аппетита), воспаление слизистой, головную боль, кашель, сыпь, боль в груди, астению, боль во рту и горле, запор и боль.

В рутинной клинической практике у пациентов, получавших Нейпоген, сообщалось о возникновении кожного васкулита. Механизм возникновения кожного васкулита у пациентов, получавших Нейпоген, неизвестен. По данным клинических исследований, частота возникновения отнесена к категории «нечасто».

В рутинной клинической практике сообщались случаи проявления синдрома Свита (острый фебрильный дерматоз). По данным клинических исследований, частота возникновения отнесена в категорию «нечасто».

В клинических исследованиях и рутинной клинической практике сообщалось о побочных реакциях со стороны легких, включая интерстициальную болезнь легких, отек легких и легочные инфильтраты, в некоторых случаях с исходом в виде респираторной недостаточности и острого респираторного дистресс-синдрома, которые могут привести к летальному исходу (см. раздел «Особые указания»).

Нечасто сообщалось о случаях спленомегалии и разрыва селезенки после применения филграстима. В некоторых случаях разрывы селезенки приводили к летальному исходу (см. раздел «Особые указания»).

В клинических исследованиях и рутинной клинической практике сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая анафилаксию, сыпь, крапивницу, ангионевротический отек, одышку и гипотензию, возникающие при начальной или последующей терапии. В общем, сообщения были более частыми после в/в введения. В некоторых случаях симптомы возникали повторно с осложнениями, показывая причинно-следственную связь. При возникновении серьезных аллергических реакций, применение Нейпогена должен быть прекращено.

В рутинной клинической практике сообщалось об отдельных случаях возникновения серповидно-клеточного криза у пациентов с серповидно-клеточной анемией (см. раздел «Особые указания»). По данным клинических исследований, частота возникновения отнесена к категории «нечасто».

У онкологических пациентов, получавших Нейпоген, сообщалось о случаях возникновения псевдоподагры. По данным клинических исследований, частота отнесена к категории «нечасто».

Здоровые доноры (мобилизация ПКПГ)
У здоровых доноров и пациентов после введения филграстима сообщалось о частых, но зачастую асимптоматичных случаях возникновения спленомегалии и нечастых случаях разрыва селезенки. В некоторых случаях разрыв селезенки приводил к летальному исходу (см. раздел «Особые указания»).

Сообщалось о возникновения побочных реакций со стороны легких (гемоптизис, легочное кровотечение, легочные инфильтраты, одышка и гипоксия) (см. раздел «Особые указания»).

Нечасто наблюдалось обострение симптомов артрита.

После применения Нейпогена наблюдался лейкоцитоз (количество лейкоцитов >50х10⁹/л) у 41% доноров и транзиторная тромбоцитопения (число тромбоцитов < 100 х 10⁹/л), лейкаферез у 35% доноров (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с ТХН
Возникавшие побочные реакции включают спленомегалию, которая может прогрессировать в редких случаях, разрыв селезенки и тромбоцитопению (см. раздел «Особые указания»).

Реакция в месте введения, головная боль, увеличение печени, артралгия, алопеция, остеопороз и сыпь являются побочными реакциями, возможно связанными с лечением Нейпогеном и обычно возникающими у менее, чем 2% пациентов с ТХН.

У 2% пациентов с ТХН при длительном лечении сообщалось о возникновении кожного васкулита.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией
Сообщалось о возникновении спленомегалии у менее 3% пациентов, получающих Нейпоген. Во всех случаях при физикальном осмотре спленомегалия была слабой или умеренной и со слабым клиническим течением; ни одному пациенту не был поставлен диагноз гиперспленизм, и ни у одного пациента не было спленэктомии. Взаимосвязь лечения Нейпогеном с данными заболеваниями не установлена, учитывая распространенность спленомегалии у пациентов с ВИЧ-инфекцией и наличия различных степеней спленомегалии у большинства пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (см. раздел «Особые указания»).

Дети
Данные клинических исследований у детей показывают, что эффективность и безопасность Нейпогена схожи у детей и у взрослых, получающих цитотоксическую химиотерапию, и отсутствие возрастных различий в фармакокинетике филграстима. Скелетно-мышечная боль была единственным постоянно сообщаемым побочным действием, как и у взрослых.
Для дальнейшей оценки применения Нейпогена у детей не достаточно данных.

Другие особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Особых различий в безопасности и эффективности между пациентами старше 65 лет и взрослыми пациентами (старше 18 лет), получающими цитотоксическую химиотерапию, не наблюдалось; в клинической практике не было различий в терапевтическом ответе между пациентами пожилого возраста и взрослыми пациентами. По другим одобренным показаниям недостаточно данных для оценки применения Нейпогена у пациентов пожилого возраста.

Дети с ТХН
У детей с тяжелой хронической нейтропенией, получающих лечение Нейпогеном, сообщалось о случаях снижения плотности кости и остеопорозе. Частота возникновения в клинических исследованиях отнесена к категории «часто».

Передозировка

Последствия передозировки филграстимом не установлены. В исследованиях по трансплантации костного мозга, пациентам вводились дозы до 138 мкг/кг в сутки без развития токсических эффектов. В случае передозировки прекращение применения Нейпогена приводило к снижению числа циркулирующих нейтрофилов на 50% через 1-2 дня после отмены препарата, которое возвращалось к норме через 1-7 дней.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Цитотоксическая химиотерапия
Ввиду чувствительности быстроделящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии следует соблюдать интервал в 24 ч до или после назначения миелосупрессивных препаратов. Предварительные данные применения Нейпогена в комбинации с 5-фторурацилом у небольшой группы пациентов показывают, что фторурацил усиливает тяжесть нейтропении.

Визуализация костей
На фоне применения Г-КСФ отмечались транзиторные положительные изменения при визуализации костей, которые могут обуславливаться возросшей гемопоэтической активностью костного мозга в ответ на терапию факторами роста.

Литий
Возможность фармакодинамического взаимодействия с литием, который также способствует высвобождению нейтрофилов, специально не исследовали. Нет подтверждения, что данное взаимодействие может быть опасным.

Особые указания

Нейпоген не должен быть использован с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных.

Нейпоген не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией, свидетельствующей о развитии лейкемии или доказывающей эволюцию лейкемии.

Отмечались случаи гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, возникающие на фоне начальной или последующей терапии Нейпогеном.

Нейпоген не следует применять у пациентов с реакциями повышенной чувствительности к филграстиму или пэгфилграстиму в анамнезе.

Как и со всеми терапевтическими белками, возможно проявление иммуногенности. Частота появления антител к филграстиму как правило низкая. Связывающие антитела образуются, как и следует ожидать, со всеми биологическими препаратами; однако они не ассоциируются с нейтрализующей активностью.

Рост миелоидных клеток
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор может стимулировать рост миелоидных клеток in vitro и аналогичные эффекты могут наблюдаться in vitro и в отношении некоторых немиелоидных клеток.

Безопасность и эффективность применения Нейпогена у пациентов с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях он не показан. Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между острым миелолейкозом и бластным кризом хронического миелолейкоза.

Необходимо с осторожностью применять Нейпоген у пациентов с вторичным острым миелолейкозом, ввиду ограниченных данных по безопасности и эффективности в данном случае.

Безопасность и эффективность применения Нейпогена у пациентов с острым миелолейкозом de novo младше 55 лет в случаях прогностически благоприятных цитогенетических факторов (транслокации t (8;21), t (15; 17) и inv (16)) не установлены.

Прочие особые указания
Пациентам с остеопорозом, получающим непрерывное лечение Нейпогеном в течение более 6 месяцев, показан контроль плотности костного вещества.

После введения Г-КСФ возникали побочные реакции со стороны дыхательной системы, в частности интерстициальное заболевание легких. Пациенты с недавними случаями легочных инфильтратов или пневмонией, могут быть подвержены наибольшему риску. При возникновении симптомов, таких как кашель, повышение температуры и диспноэ, в сочетании с рентгенологическими данными в виде наличия легочных инфильтратов и ухудшением легочной функции, можно предполагать развитие респираторного дистресс-синдрома взрослых. В этом случае терапию Нейпогеном следует отменить и назначить соответствующее лечение.

После введения Г-КСФ наблюдались случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров, характеризующиеся гипотензией, гипоальбуминемией, отеком и сгущением крови. Пациентам с данным синдромом необходим более тщательный контроль и стандартное симптоматическое лечение, которое может включать необходимость в интенсивной терапии (см. раздел «Побочное действие»).

Колпачок иглы предварительно заполненного шприца состоит из натуральной обезвоженной резины (производное латекса), которая может быть причиной возникновения аллергических реакций.

Особые указания у онкологических пациентов
Нечасто сообщалось о случаях спленомегалии и разрыва селезенки после применения филграстима. Некоторые из этих случаев были с летальным исходом. Пациентов, получающих филграстим и жалующихся на боль в верхней левой части живота и/или в верхней части левого плеча, следует обследовать на наличие спленомегалии или разрыва селезенки.

Лейкоцитоз
Менее чем у 5% пациентов, получающих Нейпоген в дозах более 0.3 млн ЕД/кг/сут (3 мкг/кг/сут), число лейкоцитов увеличивалось до 100 х 10⁹/л и более. Не сообщалось о каких-либо побочных реакциях, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом. Однако, учитывая возможный риск, связанный с высоким лейкоцитозом, во время лечения Нейпогеном следует регулярно определять число лейкоцитов. Если после прохождения ожидаемого минимума, число лейкоцитов превысит 50 х 10⁹/л, Нейпоген следует немедленно отменить. Однако, если Нейпоген применяется для мобилизации ПСКК, его дозу следует снизить или полностью отменить, когда число лейкоцитов превысит 70x10⁹%.

Риск, связанный с высокодозной химиотерапией
Особую осторожность следует проявлять при лечении пациентов, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку улучшения исхода злокачественного новообразования не отмечено, в то время как повышенные дозы химиопрепаратов обладают более выраженной токсичностью, включая кожные реакции и побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой, нервной и дыхательной систем (см. инструкции по применению конкретных химиопрепаратов).

Монотерапия препаратом Нейпоген не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами), пациент может подвергаться большему риску тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно проводить анализ крови и определять число тромбоцитов и гематокрит. Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, способных вызывать тяжелую тромбоцитопению.

Было показано, что применение Нейпогена для мобилизации ПСКК приводит к уменьшению степени и продолжительности тромбоцитопении, развившейся вследствие миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.

Прочие особые указания
Действие Нейпогена у пациентов со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников изучено не было. Нейпоген увеличивает число нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у пациентов с пониженным содержанием клеток-предшественников (например, подвергшихся интенсивной лучевой терапии или химиотерапии, или инфильтрацией костного мозга) степень повышения числа нейтрофилов может быть ниже.

У пациентов, получавших высокие дозы химиотерапии с последующей аутологичной пересадкой костного мозга, сообщалось о сосудистых нарушениях, включая веноокклюзионную болезнь и нарушения, связанные с изменением содержания жидкости в организме.

Отмечались случаи развития реакции «трансплантат против хозяина» и случаи с летальным исходом у пациентов, получавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга (см. раздел «Побочное действие»).

Возросшая гемопоэтическая активность костного мозга в ответ на терапию факторами роста приводит к транзиторным положительным изменениям при визуализации костей. Это следует принимать во внимание при интерпретации результатов.

Особые указания у больных, проходящих мобилизацию ПСКК
Мобилизация
Сравнение двух рекомендуемых методов мобилизации (только Нейпоген или в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) на одном и том же контингенте пациентов не проводилось. Непосредственное сравнение результатов различных исследований затруднено вследствие индивидуальных различий между пациентами, а также вследствие различий между значениями CD34⁺, полученными с помощью лабораторных анализов. Поэтому достаточно сложно рекомендовать какой-либо оптимальный метод мобилизации. Выбор метода мобилизации следует проводить в зависимости от общих целей лечения данного пациента.

Предшествующее лечение цитотоксическими средствами
У пациентов, которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточного увеличения ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (≥ 2.0 х 10⁶ СD34^+-клеток/кг) или ускорения нормализации числа тромбоцитов.

Некоторые цитостатики обладают особой токсичностью по отношению к клеткам-предшественникам гемопоэза и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Применение таких препаратов, как мелфалан, кармустин и карбоплатин на протяжении длительного периода до начала мобилизации может уменьшать степень ее выраженности. Однако, применение мелфалана, карбоплатина или кармустина вместе с Нейпогеном эффективно при активации ПСКК. Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется запланировать их мобилизацию на ранней стадии курса лечения. Особое внимание следует обратить на число клеток-предшественников, активированных у таких больных до высокодозной химиотерапии. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеприведенными критериями недостаточны, следует рассмотреть альтернативные виды лечения, не требующие использования клеток-предшественников.

Оценка количества периферических стволовых клеток крови
Оценивая число ПСКК, мобилизованных у пациентов с помощью Нейпогена, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа числа СD34⁺-клеток различаются в зависимости от конкретной методологии, и нужно с осторожностью относиться к рекомендациям по их числу, основанным на исследованиях, проведенных в других лабораториях.

Существует сложная, но стабильная статистическая зависимость между числом введенных в реинфузию СD34⁺-клеток и скоростью нормализации числа тромбоцитов после высокодозной химиотерапии.

Минимальное количество ПСКК, равное или превышающее 2.0 х 10⁶ СD34⁺-клеток/кг, приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей. Количество, превосходящее это значение, по-видимому, сопровождается более быстрой нормализацией, количество менее указанного - более медленной нормализацией картины крови.

Мобилизация ПСКК у здоровых доноров
Процедура мобилизации ПСКК не несет непосредственной пользы для здоровых доноров и должна проводиться только в целях аллогенной трансплантации.

Мобилизация ПСКК возможна только при условии соответствия лабораторных параметров, особенно, гематологических показателей донора, критериям выбора, также особое внимание следует обратить на наличие инфекционных заболеваний.

Оценка безопасности и эффективности Нейпогена у здоровых доноров младше 16 и старше 60 лет не проводилась.

Очень часто у пациентов, проходящих лечение Нейпогеном, наблюдалась тромбоцитопения. В связи с этим подсчету тромбоцитов следует уделять особое внимание.

Преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 х 10⁹/л) после назначения филграстима и проведения лейкафереза наблюдается у 35% доноров. Кроме того, отмечено 2 случая тромбоцитопении менее 50 х 10⁹/л после проведения процедуры лейкафереза.

Если требуется проведение более одного лейкафереза, необходимо контролировать количество тромбоцитов перед каждой процедурой афереза, особенно, если число тромбоцитов меньше 100 х 10⁹/л. Проведение лейкафереза не рекомендуется, если число тромбоцитов менее 75 х 10⁹/л, при назначении антикоагулянтов или известных нарушениях гемостаза.

Нейпоген должен быть отменен или его доза должна быть снижена, если количество лейкоцитов более 70 х 10⁹/л.

У здоровых доноров, получающих Г-КСФ для мобилизации ПСКК, необходимо регулярно контролировать все показатели анализа крови до их нормализации.

У здоровых доноров наблюдались переходящие цитогенетические нарушения на фоне приема Г-КСФ. Значимость данных нарушений не известна. Тем не менее, нельзя исключить риск появления клона злокачественных опухолевых клеток. В центре афереза рекомендуется проводить систематический мониторинг отдаленной безопасности применения препарата у здоровых доноров в течение не менее 10 лет.

После введения Г-КСФ, у здоровых доноров (и пациентов) часто сообщалось о бессимптомных случаях спленомегалии и нечасто о случаях разрыва селезенки. Некоторые случаи разрыва селезенки приводили к летальному исходу. Поэтому рекомендуется тщательно контролировать размеры селезенки (пальпация, ультразвуковое исследование). Подозрение на разрыв селезенки должно быть диагностировано у здоровых доноров и/или пациентов с болью в левой верхней части живота или в верхней части левого плеча.

У здоровых доноров часто возникала одышка, а остальные симптомы со стороны органов дыхания (гемоптизис, легочное кровотечение, инфильтраты в легких, гипоксия) - нечасто. В случае подозрения или подтверждения побочных реакций со стороны органов дыхания необходимо прекратить лечение Нейпогеном и оказать соответствующую медицинскую помощь.

Особые указания для реципиентов аллогенных ПСКК, полученных с помощью Нейпогена
Имеющиеся данные показывают, что применение аллогенного трансплантата ПСКК может ассоциироваться с увеличением риска развития острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга.

Особые указания для пациентов с ТХН
Формула крови
Очень часто у пациентов, получающих Нейпоген, сообщалось о возникновении тромбоцитопении. Необходимо тщательно контролировать число тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения Нейпогеном. Если у пациента появляется тромбоцитопения (число тромбоцитов стабильно ниже 100 х 10⁹/л), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или уменьшении дозы.

Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие ее тщательного контроля, в том числе анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.

Трансформация в лейкоз или миелодиспластический синдром
Особую осторожность следует проявлять при диагностике ТХН, и дифференцировать ее от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.

У небольшого числа (около 3%) пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией, получавших Нейпоген в клинических исследованиях, наблюдался миелодиспластический синдром или лейкоз. Миелодиспластический синдром и лейкоз - естественные осложнения этого заболевания и их связь с лечением Нейпогеном неясна. Примерно у 12% пациентов с исходно нормальной цитогенетикой при повторном обследовании обнаруживались аномалии, в том числе моносомия 7. Пока еще не ясно, предрасполагает ли длительное лечение Нейпогеном пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией к развитию цитогенетических аномалий, миелодиспластического синдрома и лейкоза. Пациентов рекомендуется регулярно (приблизительно каждые 12 мес.) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

Прочие особые указания
Следует исключить такие причины преходящей нейтропении, как вирусные инфекции.

Очень часто сообщалось о случаях разрыва селезенки после применения филграстима. Пациентов, получающих филграстим и жалующихся на боль в верхней левой части живота и/или в верхней части левого плеча, следует обследовать на наличие спленомегалии или разрыва селезенки.

Увеличение селезенки является прямым следствием лечения Нейпогеном. Во время клинических исследований у 31% пациентов с ТХН при пальпации обнаруживалась спленомегалия. При рентгенографии увеличение объема выявляется вскоре после начала лечения и имеет тенденцию к стабилизации. Уменьшение дозы замедляет или останавливает увеличение размера селезенки; спленэктомия может потребоваться у 3% пациентов. Размеры селезенки нужно контролировать регулярно путем пальпации.

У небольшого числа пациентов наблюдались гематурия и протеинурия. Для контроля этих показателей следует регулярно делать анализ мочи.

Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

Особые указания для ВИЧ-пациентов
Часто сообщалось о случаях разрыва селезенки после применения Нейпогена. Пациентов, получающих филграстим и жалующихся на боль в верхней левой части живота и/или в верхней части левого плеча, следует обследовать на наличие спленомегалии или разрыва селезенки.

Формула крови
При лечении Нейпогеном, особенно в первые несколько недель, необходимо регулярно проводить подсчет АЧН. При очень быстром положительном ответе на терапию возможно значительное увеличение числа нейтрофилов после введения начальных доз Нейпогена. При лечении Нейпогеном необходимо регулярно проводить подсчет АЧН, ежедневно в течение первых 2-3 дней, затем не менее двух раз в неделю в течение первых двух недель и каждую неделю или через неделю во время поддерживающей терапии. При проведении поддерживающей терапии 300 млн ЕД (300 мкг)/сут по альтернирующей схеме возможны значительные колебания числа нейтрофилов. С учетом колебаний значения АЧН, для определения истинного максимального снижения АЧН (надир) забор крови необходимо проводить сразу перед назначением следующей дозы препарата.

Риск, связанный с увеличением дозы миелосупрессивных химиопрепаратов
Терапия препаратом Нейпоген не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами) или их большего количества в составе комбинированной терапии, пациент может подвергаться большему риску тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно проводить анализ форменных элементов (см. выше).

Инфекции и опухоли, приводящие к миелосупрессии
У пациентов с инфекционными заболеваниями и инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (например, комплексом Mycobacterium avium) или с опухолевым поражением костного мозга (лимфома) терапию филграстимом проводят одновременно с терапией, направленной против этих состояний. Эффективность Нейпогена при лечении нейтропении, обусловленной инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (остеомиелитом) или опухолевым поражением, не установлена.

Особые указания при серповидно-клеточной аномалии и серповидно-клеточной анемии
Имеются сообщения о развитии серповидно-клеточного криза, в некоторых случаях с летальным исходом, при применении филграстима у пациентов с серповидно-клеточной аномалией эритроцитов или серповидно-клеточной анемией. Пациентам с серповидноклеточной аномалией эритроцитов или серповидно-клеточной анемией, филграстим должен назначаться с осторожностью.

Все пациенты
Нейпоген содержит сорбитол. Препарат не следует вводить пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы.
Нейпоген содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 0,6 мг/мл, т.е. практически свободен от натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами не изучалось.

Форма выпуска

Нейпоген упаковывают в шприцы или флаконы.

Раствор для подкожного введения, 30 млн ЕД, 48 млн ЕД
По 0,5 мл препарата (30 млн ЕД, 48 млн ЕД) в инъекционном шприце вместимостью 1 мл из стекла I гидролитического класса со встроенной иглой 27G, эластомерным колпачком и плунжером, ламинированным фторполимером. Колпачок иглы шприца состоит из натуральной обезвоженной резины (производное латекса).

Один предварительно заполненный шприц (ПЗШ) вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку, снабженную картонным фиксатором или один ПЗШ помещают в контурную ячейковую упаковку. Одну контурную ячейковую упаковку вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку. На каждую пачку наклеивают прозрачные защитные этикетки для контроля первого вскрытия, имеющие продольную цветную полосу.

Раствор для внутривенного и подкожного введения 30 млн ЕД
По 1,0 мл препарата (30 млн ЕД) во флакон из стекла I гидролитического класса с 13 мм эластомерной пробкой, алюминиевым колпачком и отламывающимся полипропиленовым колпачком. 5 флаконов помещают в пачку картонную, снабженную картонным фиксатором, вместе с инструкцией по применению.

На каждую пачку наклеивают прозрачные защитные этикетки контроль первого вскрытия, имеющие продольную цветную полосу.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 - 8°С.
Не замораживать.
, Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.
Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

2,5 года.
Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения

Амджен Европа Б.В., Нидерланды Минервум 7061 NL-4817 ZK Бреда

Производитель

Производитель готовой лекарственной формы /фасовщик (первичная упаковка)
Амджен Мэньюфэкчуринг Лимитед, Роуд 31, Км 24.6, Джанкос, Пуэрто-Рико, 00777, США.

Упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка)
Амджен Европа Б.В., Минервум 7061, NL-4817 ZK Бреда, Нидерланды или ООО «Добролек», Россия, 115446, Москва, Коломенский проезд, 13А.

Выпускающий контроль качества
Амджен Европа Б.В., Минервум 7061, NL-4817 ZK Бреда, Нидерланды или ООО «Добролек», Россия, 115446, Москва. Коломенский проезд, 13А.

Организация, принимающая претензии от потребителей

ООО «Амджен»
123112, Москва; Пресненская набережная, д.8. строение 1; 7 этаж

Комментарии