Джентадуэто - инструкция по применению

Синонимы, аналоги Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-003573

Торговое название:

Джентадуэто

Международное непатентованное название:

линаглиптин+метформин

Лекарственная форма:

таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав:

Одна таблетка содержит:
Активные вещества: линаглиптин - 2,5 мг, метформина гидрохлорид - 500 мг/ 850 мг/ 1000 мг
Вспомогательные вещества: аргинин - 12,500 мг/21,200 мг/25,000 мг, крахмал кукурузный - 20,000 мг/ 33,100 мг/ 42,500 мг, коповидон - 47,500 мг/ 80,500 мг/ 95,000 мг, кремния диоксид коллоидный безводный- 2,500 мг/ 4,200 мг/ 5,000 мг, магния стеарат - 5,000 мг/ 8,500 мг/ 10,000 мг.
Пленочная оболочка: титана диоксид (Е171) - 2,880 мг/ 4,000 мг/ 4,455 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) - 0,120 мг/ 0,200 мг/ -, краситель железа оксид красный (Е172) - - / 0,040 мг/ 0,045 мг, пропиленгликоль - 0,600 мг/ 0,800 мг/ 0,900 мг, гипромеллоза 2910 - 6,000 мг/ 8,000 мг/ 9,000 мг, тальк - 2,400 мг/ 2,960 мг/ 3,600 мг.

Описание:

Таблетки 2,5 мг+500 мг
Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, с гравировкой логотипа компании на одной стороне и гравировкой «D2/500» на другой стороне таблетки.

Таблетки 2,5 мг+850 мг
Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета, с гравировкой логотипа компании на одной стороне и гравировкой «D2/850» на другой стороне таблетки.

Таблетки 2,5 мг+1000 мг
Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, с гравировкой логотипа компании на одной стороне и гравировкой «D2/1000» на другой стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа:

гипогликемическое средство для перорального применения комбинированное (дипептидилпептидазы-4 ингибитор+бигуанид)

Код АТХ:

A10BD11

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Линаглиптин является ингибитором фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), который участвует в инактивации гормонов инкретинов - глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Эти гормоны быстро разрушаются ферментом дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4). Оба эти инкретина участвуют в поддержании концентрации глюкозы на физиологическом уровне. Базальная концентрация ГПП-1 и ГИП в течение суток низкая, она быстро повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП усиливают биосинтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы при нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови. Кроме того, ГПП-1 снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. Линаглиптин активно связывается с ферментом ДПП-4 (связь обратимая), что вызывает устойчивое повышение концентрации инкретинов и длительное сохранение их активности. Линаглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, что приводит к нормализации концентрации глюкозы крови. Линаглиптин избирательно связывается с ферментом ДПП-4 и обладает in vitro в 10000 раз большей селективностью по отношению к ДПП-4 по сравнению с ферментами ДПП-8 или ДПП-9.

Метформин является бигуанидом, и обладает гипогликемическим эффектом, снижая базальную и постпрандиальную концентрацию глюкозы в плазме. Метформин не стимулирует секрецию инсулина и поэтому его прием не приводит к гипогликемии. Метформину свойственны три механизма действия:

• снижение синтеза глюкозы в печени путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
• повышение чувствительности периферических рецепторов к инсулину и утилизации глюкозы клетками;
• замедление всасывания глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу.

Метформин увеличивает транспортную емкость всех типов известных в настоящее время мембранных переносчиков глюкозы.

Метформин оказывает благоприятное влияние на метаболизм липидов: уменьшает концентрацию общего холестерина, холестерина в составе ЛПНП и триглицеридов.

Совместное применение линаглиптина и метформина:
Применение линаглиптина совместно с метформином приводило к значимому снижению гликированного гемоглобина (HbA1c) (на 0,64 % по сравнению с плацебо; исходное значение HbA1c составляло около 8 %). Применение линаглиптина совместно с метформином также приводило к существенному снижению концентрации глюкозы в плазме натощак (ГПН).

Совместное применение линаглиптина, метформина и производных сульфонилмочевины:
Применение линаглиптина совместно с метформином и производными сульфонилмочевины приводило к значимому снижению HbA1c (на 0,62 % по сравнению с плацебо; исходное значение HbA1c составляло около 8,14 %). Применение линаглиптина совместно с метформином и производными сульфонилмочевины также приводило к существенному снижению концентрации глюкозы в плазме натощак (ГПН).

Совместное применение линаглиптина, метформина и инсулина:
Применение линаглиптина совместно с метформином и инсулином приводило к значимому снижению HbA1c (на 0,68 % по сравнению с плацебо; исходное значение HbA1c составляло около 8,28 %).

Совместное применение линаглиптина с метформином в сравнении с глимепиридом:
Применение линаглиптина с метформином приводило к сопоставимому, по сравнению с применением глимепирида с метформином, снижению HbA1c.

Частота развития гипогликемии в группе, принимающей линаглиптин, была значительно ниже, чем в группе, принимающей глимепирид (7,5 % и 36,1 %, соответственно).

Применение линаглиптина совместно с метформином приводило также к снижению массы тела на 1,39 кг (применение глимепирида приводило к повышению массы тела на 1,29 кг).

Фармакокинетика
Исследования биоэквивалентности, проводившиеся у здоровых добровольцев, показали, что препарат Джентадуэто биоэквивалентен отдельно применяемым линаглиптину и метформину.

Применение препарата Джентадуэто в дозе 2,5 мг + 1000 мг вместе с пищей не приводило к изменению фармакокинетических показателей линаглиптина. Площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) метформина не изменялась, однако средняя максимальная концентрация (С_mах) метформина в случае применения препарата с пищей снижалась на 18 %. В случае применения препарата вместе с пищей наблюдалось увеличение времени достижения С_mах метформина в сыворотке крови на 2 часа. Клиническая значимость этих изменений маловероятна.

Ниже приведены положения, отражающие фармакокинетические свойства отдельных активных компонентов препарата Джентадуэто.

Линаглиптин
Линаглиптин после приема внутрь в дозе 5 мг у здоровых добровольцев быстро всасывался, C_max в плазме достигалась через 1,5 часа.

Концентрация линаглиптина в плазме снижалась, как минимум, в две фазы, терминальный период полувыведения препарата длительный (более 100 часов). Период полувыведения, определявшийся после многократного приема внутрь линаглиптина в дозе 5 мг, составлял приблизительно 12 часов. В случае приема линаглиптина в дозе 5 мг один раз в день равновесная концентрация в плазме достигалась после третьей дозы.

После приема линаглиптина в дозе 5 мг значение AUC в период равновесной плазменной концентрации увеличивалось по сравнению со значением AUC после приема первой дозы, примерно, на 33 %. Межиндивидуальные и внутрииндивидуальные коэффициенты вариации для AUC линаглиптина - небольшие (соответственно 12,6 % и 28,5 %).

С увеличением дозы линаглиптина значение AUC в плазме увеличивалось в менее пропорциональной степени. Фармакокинетика линаглиптина у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в основном, сходна.

Всасывание
Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет около 30 %. Прием линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не приводит к клинически значимому влиянию на фармакокинетику препарата.

Распределение
Средний объем распределения после однократного внутривенного введения линаглиптина в дозе 5 мг у здоровых добровольцев составлял около 1110 л, что указывает на широкое распределение препарата в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от концентрации препарата. При концентрации 1 нмоль/л, связывание составляет около 99 %, а при увеличении концентрации линаглиптина до ≥ 30 нмоль/л связывание уменьшается до 75-89 %, что отражает насыщение связи препарата с ДПП-4 по мере увеличения концентрации линаглиптина. При высокой концентрации линаглиптина, когда связывание с ДПП-4 достигает максимума, 70 - 80 % линаглиптина связывается с другими белками плазмы, а 20 - 30 % препарата находится в свободном состоянии.

Метаболизм
Идентифицирован один основной метаболит линаглиптина. Этот метаболит не обладает фармакологической активностью и не влияет на ингибирующую активность линаглиптина в отношении ДПП-4.

Выведение
После применения меченного изотопом линаглиптина [¹⁴C] внутрь у здоровых добровольцев в течение 4 дней выводилось около 85 % дозы, через кишечник выводилось, примерно, 80 %, а почками - 5 %. Почечный клиренс составлял примерно 70 мл/мин.

Фармакокинетика у особых популяций пациентов
Нарушение функции почек
В период равновесной плазменной концентрации у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести и у здоровых добровольцев воздействие линаглиптина было сходным. У пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести отмечалось умеренное по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (примерно, в 1,7 раз и 1,4 раза, соответственно) увеличение воздействия линаглиптина. В ходе гемодиализа и перитонеального диализа не ожидается клинически значимого выведения линаглиптина. У пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы линаглиптина не требуется.

Нарушение функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести (согласно классификации Чайлд-Пью) значения AUC и C_max линаглиптина были сходны со значениями AUC и C_max у пациентов с нормальной функцией печени. Коррекции дозы линаглиптина у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Метформин
Всасывание
После приема метформина внутрь С_mах достигается через 2,5 часа. Абсолютная биодоступность метформина в дозе 500 мг и 850 мг после его приема внутрь составляла примерно 50-60 %. После приема препарата внутрь, неабсорбировавшаяся часть препарата, около 20-30 %, выводилась через кишечник.

Метформину свойственна нелинейная фармакокинетика всасывания.

При применении метформина в рекомендуемых дозах равновесная концентрация в плазме достигается в течение 24 - 48 часов и, как правило, составляет менее 1 мкг/мл.

Пища уменьшает степень всасывания метформина и несколько замедляет скорость его абсорбции.

Распределение
Связывание метформина с белками плазмы незначительно. Средний объем распределения (Vd) варьирует от 63 до 276 л.

Метаболизм
Метформин подвергается метаболизму в очень слабой степени. Метформин выводится почками в неизмененном виде. У человека метаболиты препарата не идентифицированы.

Выведение
Почечный клиренс метформина превышает 400 мл/мин, что указывает на выведение препарата путем активной канальцевой секреции. После приема препарата внутрь период полувыведения составляет примерно 6,5 часов.

В случае нарушения функции почек почечный клиренс препарата уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, поэтому период полувыведения удлиняется, что приводит к увеличению концентрации метформина в плазме.

Показания к применению

Препарат Джентадуэто показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям с целью улучшения гликемического контроля в тех случаях, когда целесообразно одновременное применение линаглиптина и метформина: у пациентов, лечение которых одним метформином недостаточно эффективно, или у пациентов, которые уже получают с хорошим эффектом комбинацию линаглиптина и метформина в виде отдельных препаратов.

Препарат Джентадуэто может назначаться в комбинации с препаратами сульфонилмочевины (тройная комбинированная терапия) в дополнение к диете и физическим упражнениям пациентам, у которых применение метформина и производных сульфонилмочевины в максимальных переносимых дозах недостаточно эффективно.

Препарат Джентадуэто может назначаться в комбинации с инсулином (тройная комбинированная терапия) в дополнение к диете и физическим упражнениям пациентам, у которых применение метформина и инсулина не обеспечивает адекватного гликемического контроля.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к любому компоненту препарата;
• Сахарный диабет 1 типа;
• Диабетический кетоацидоз;
• Диабетическая прекома;
• Почечная недостаточность или нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин);
• Острые состояния, протекающие с риском развития нарушения функции почек: дегидратация (при диарее, рвоте), тяжелые инфекционные заболевания, шок;
• Клинически выраженные проявления острых или хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в том числе сердечная или дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда);
• Печеночная недостаточность, нарушение функции печени;
• Острая алкогольная интоксикация;
• Хронический алкоголизм;
• Детский возраст до 18 лет (из-за недостаточности данных по эффективности и безопасности);
• Беременность и период грудного вскармливания (из-за недостаточности данных по эффективности и безопасности);
• Обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии;
• Применение в течение менее 48 часов до и в течение 48 часов после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• Лактоацидоз (в том числе в анамнезе);
• Соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут).

С осторожностью

• При панкреатите в анамнезе;
• У лиц старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактоацидоза.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Клинических исследований препарата Джентадуэто у беременных женщин не проводилось. Доклинические исследования не выявили тератогенного действия.

Применение препарата Джентадуэто противопоказано для лечения сахарного диабета во время планирования беременности и в период беременности. В течение беременности необходимо применение инсулина, который позволяет поддерживать концентрацию глюкозы в крови на близком к норме уровне, тем самым снижая риск развития у плода нарушений, обусловленных повышенным содержанием глюкозы.

Метформин проникает в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли линаглиптин в грудное молоко. Применение препарата Джентадуэто противопоказано в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Препарат Джентадуэто применяют внутрь.

Рекомендуемая доза составляет 2.5 мг+500 мг, 2.5 мг+850 мг или 2.5 мг+1000 мг два раза в день.

Дозу необходимо подбирать индивидуально на основе текущего режима лечения пациента, его эффективности и переносимости.

Максимальная рекомендуемая суточная доза препарата Джентадуэто составляет 5 мг линаглиптина и 2000 мг метформина.

Препарат Джентадуэто следует принимать во время еды с целью уменьшения нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, вызываемых метформином.

У пациентов с неадекватным контролем сахарного диабета на фоне применения метформина в максимально переносимых дозах, препарат Джентадуэто обычно рекомендуется применять таким образом, чтобы доза линаглиптина составляла 2,5 мг два раза в день (суточная доза 5 мг), а доза метформина оставалась без изменения.

При переводе с совместного применения линаглиптина и метформина на ту же фиксированную комбинацию, препарат Джентадуэто рекомендуется применять таким образом, чтобы дозы линаглиптина и метформина оставались без изменения.

У пациентов с неадекватным контролем сахарного диабета на фоне двойной комбинированной терапии с применением максимально переносимых доз метформина и производного сульфонилмочевины, препарат Джентадуэто обычно рекомендуется применять таким образом, чтобы доза линаглиптина составляла 2,5 мг два раза в день (суточная доза 5 мг), а доза метформина оставалась без изменения. При применении препарата Джентадуэто в комбинации с производным сульфонилмочевины, для уменьшения риска гипогликемии может потребоваться более низкая доза производного сульфонилмочевины.

У пациентов с неадекватным контролем сахарного диабета на фоне двойной комбинированной терапии с применением инсулина и максимально переносимой дозы метформина, препарат Джентадуэто обычно рекомендуется применять таким образом, чтобы доза линаглиптина составляла 2,5 мг два раза в день (суточная доза 5 мг), а доза метформина оставалась без изменения. При применении препарата Джентадуэто в комбинации с инсулином, для уменьшения риска гипогликемии может потребоваться более низкая доза инсулина.

Нарушения функции почек
Применение препарата Джентадуэто (в связи с наличием в его составе метформина) противопоказано у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина < 60 мл/мин).

Нарушения функции печени
Применение препарата Джентадуэто (в связи с наличием в его составе метформина) противопоказано у пациентов с печеночной недостаточностью.

Пожилой возраст
Поскольку метформин выводится почками, а пожилым пациентам свойственна тенденция к снижению функции почек, у пациентов пожилого возраста, принимающих препарат Джентадуэто необходимо регулярно контролировать функцию почек.

Применение при пропуске дозы
Если пропущена доза препарата, она должна приниматься сразу после того, как пациент вспомнит об этом. Не следует одновременно принимать двойную дозу.

Коррекции дозы линаглиптина в зависимости от индекса массы тела, пола, возраста и расы не требуется.

Побочное действие

Общая частота нежелательных явлений у пациентов, получавших комбинацию линаглиптина и метформина или плацебо в клинических исследованиях была сходной.

Нежелательные реакции, сообщавшиеся у пациентов, которые получали комбинацию линаглиптина и метформина (объединенный анализ плацебо-контролируемых исследований)
Нарушения со стороны иммунной системы: гиперчувствительность*
Нарушения со о стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель*
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: снижение аппетита**, диарея**, тошнота**, рвота**; панкреатит*
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд**
Инфекционные и паразитарные заболевания: назофарингит
* побочные эффекты, зафиксированные также при монотерапии линаглиптином
^** побочные эффекты, зафиксированные также при монотерапии метформином

Дополнительные нежелательные реакции, сообщавшиеся у пациентов, которые получали трехкомпонентную терапию линаглиптином, метформином и производными сульфонилмочевины:
Гипогликемия. Ни один эпизод гипогликемии не был классифицирован как тяжелый.

Дополнительные нежелательные реакции, сообщавшиеся у пациентов, которые получали трехкомпонентную терапию линаглиптином, метформином и инсулином:
Гипогликемия. Однако частота развития гипогликемии была сопоставима с группой, где применялась комбинированная терапия плацебо, метформином, инсулином.

Нежелательные реакции, о которых сообщалось у пациентов, получавших монотерапию метформином:
Нарушения со стороны нервной системы: нарушения вкусовых ощущений
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, изменения функциональных проб печени
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: эритема, крапивница
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: лактоацидоз. Длительное лечение метформином сопровождалось снижением всасывания витамина B₁₂, которое в очень редких случаях могло приводить к клинически значимому дефициту витамина B₁₂, например, к мегалобластной анемии.

Нежелательные реакции, о которых сообщалось у пациентов, получавших комбинированную терапию линаглиптином (в дозе 5 мг в день) и инсулином:
Инфекционные и паразитарные заболевания: назофарингит
Нарушения со стороны иммунной системы: гиперчувствительность
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит, запор

Постмаркетинговый опыт применения:
Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, крапивница
Нарушения со стороны кожи и и подкожных тканей: сыпь.

Передозировка

Симптомы
Во время контролируемых клинических исследований, проводившихся у здоровых добровольцев, однократные дозы линаглиптина, достигавшие 600 мг (что эквивалентно 120-кратной рекомендуемой дозе), переносились хорошо. Опыта применения препарата в дозах, превышающих 600 мг, у человека не имеется.

При применении метформина в дозах, достигавших 85 г, гипогликемия не наблюдалась, отмечались случаи лактоацидоза. Значительная передозировка метформином может привести к лактоацидозу. Симптомы лактоацидоза: см. раздел «Особые указания»

Терапия
В случае передозировки применяются обычные поддерживающие меры, например, удаление неабсорбировавшегося препарата из желудочно-кишечного тракта, симптоматическая терапия. Лактоацидоз относится к категории неотложных медицинских состояний, лечение в таких случаях должно проводиться в стационаре.

Самым эффективным методом выведения лактата и метформина является гемодиализ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследований по лекарственным взаимодействиям препарата Джентадуэто не проводилось. Однако проводились фармакокинетические исследования по лекарственным взаимодействиям компонентов препарата Джентадуэто: линаглиптина и метформина.

Линаглиптин
Оценка взаимодействий препарата in vitro
Линаглиптин является слабым конкурентным ингибитором изофермента CYP3A4, обладает слабой или умеренной способностью необратимо ингибировать изофермент CYP3A4, но не ингибирует другие изоферменты CYP. Линаглиптин не является индуктором изоферментов CYP.

Линаглиптин является субстратом для гликопротеина-P и в небольшой степени ингибирует опосредуемый гликопротеином-P транспорт дигоксина. На основании этих результатов и данных, полученных в исследованиях лекарственных взаимодействий in vivo, способность линаглиптина вступать во взаимодействия с другими субстратами для гликопротеина-P считается маловероятной.

Оценка взаимодействий препарата in vivo
Линаглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глибенкламида, симвастатина, пиоглитазона, варфарина, дигоксина и пероральных контрацептивных средств, что соответствовало полученным в условиях in vivo данным о низкой способности к лекарственным взаимодействиям с субстратами для изоферментов CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, гликопротеина-P и переносчиков органических катионов.

Метформин. Одновременное применение метформина (многократное применение в дозе 850 мг 2 - 3 раза в день) и линаглиптина (в дозе 10 мг один раз в день) у здоровых добровольцев не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики линаглиптина или метформина.

Производные сульфонилмочевины. Одновременное однократное применение внутрь глибенкламида (1,75 мг) и многократное применение линаглиптина (5 мг) не влияло на фармакокинетику линаглиптина. Однако отмечалось клинически незначимое снижение (на 14 %) значения AUC и C_max глибенкламида. Поскольку глибенкламид в основном метаболизируется с участием изофермента CYP2C9, эти данные также подтверждают заключение о том, что линаглиптин не является ингибитором изофермента CYP2C9. Клинически значимые взаимодействия не ожидаются и с другими производными сульфонилмочевины (например, глипизидом, толбутамидом и глимепиридом), которые, как и глибенкламид, в основном метаболизируются с участием изофермента CYP2C9.

Тиазолидиндионы. Одновременное многократное применение линаглиптина в дозе превышающей рекомендованную терапевтическую (10 мг) и многократное применение пиоглитазона в суточной дозе 45 мг, являющегося субстратом для изоферментов CYP2C8 и CYP3A4, не приводило к клинически существенным изменениям фармакокинетики линаглиптина или пиоглитазона (а также активных метаболитов пиоглитазона). Это свидетельствует о том, что линаглиптин in vivo не является ингибитором метаболизма, опосредуемого изоферментом CYP2C8, и подтверждает вывод о том, что в условиях in vivo ингибирование изофермента CYP3A4 линаглиптином незначительно.

Ритонавир. Было изучено влияние ритонавира, активного ингибитора гликопротеина-P и изофермента CYP3A4, на фармакокинетику линаглиптина. Одновременное однократное применение линаглиптина внутрь в дозе 5 мг и многократное применение ритонавира внутрь в дозе 200 мг приводило к увеличению значений AUC и C_max линаглиптина, соответственно, примерно в 2 и 3 раза. Выявленные изменения фармакокинетики линаглиптина не считались клинически значимыми. Поэтому при применении других ингибиторов гликопротеина-P и/ или CYP3A4 клинически существенных взаимодействий не ожидается, и коррекции дозы не требуется.

Рифампицин. Изучалось влияние рифампицина (активного индуктора гликопротеина-Р и изофермента CYP3A4) на фармакокинетику линаглиптина, принимаемого в дозе 5 мг. Одновременное многократное применение линаглиптина и рифампицина приводило к уменьшению значений AUC и C_max линаглиптина в период равновесной плазменной концентрации, соответственно, на 39,6 % и 43,8 %, и к снижению ингибирования ДПП-4 примерно на 30 %. Таким образом, клиническая эффективность линаглиптина в случае одновременного применения активных индукторов гликопротеина-P будет сохраняться, хотя, возможно, и не в полной мере.

Дигоксин. Совместное многократное применение у здоровых добровольцев линаглиптина (5 мг в день) и многократное применение дигоксина (0,25 мг) не влияло на фармакокинетику дигоксина. Поэтому считается, что in vivo линаглиптин не является ингибитором транспорта дигоксина, опосредуемого гликопротеином-P.

Варфарин. Многократные дозы линаглиптина (5 мг в день) не изменяли фармакокинетику варфарина, являющегося субстратом для CYP2C9, что подтверждает отсутствие у линаглиптина способности ингибировать CYP2C9.

Симвастатин. У здоровых добровольцев многократный прием линаглиптина в дозе 10 мг в день, превышающей рекомендованную терапевтическую, оказывал минимальное влияние на фармакокинетику симвастатина, являющегося субстратом для CYP3A4. После одновременного применения линаглиптина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 40 мг в течение 6 дней значение AUC симвастатина в плазме повышалась на 34 %, а C_max - на 10 %. В связи с этим линаглиптин считается слабым ингибитором метаболизма, осуществляющегося при участии изофермента CYP3A4. Коррекции дозы при одновременном применении линаглиптина и препаратов, метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A4, не требуется.

Пероральные контрацептивные средства. Совместное применение линаглиптина с левоноргестрелом или этинилэстрадиолом не изменяло фармакокинетику этих препаратов.

Метформин
Применение метформина во время острой алкогольной интоксикации повышает риск развития лактоацидоза (особенно в случае голодания, недоедания или печеночной недостаточности). Поэтому при применении препарата Джентадуэто, следует избегать употребления алкоголя и лекарственных препаратов, содержащих этанол.

Катионные лекарственные средства, секретирующиеся в почечных канальцах (например, циметидин), конкурируют с метформином за канальцевые транспортные системы и могут приводить к увеличению Cmax метформина. Поэтому при одновременном применении препарата Джентадуэто и катионных лекарственных средств необходим тщательный контроль концентрации глюкозы крови, так как может потребоваться изменение дозы метформина.

На фоне функциональной почечной недостаточности у больных сахарным диабетом радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызывать развитие лактоацидоза. Препарат Джентадуэто необходимо отменить в зависимости от функции почек за 48 часов до или на время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и не возобновлять ранее 48 часов после, при условии, что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной.

Глюкокортикостероиды, агонисты бета-2-адренорецепторов и диуретики оказывают гипергликемический эффект. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости более частого контроля концентрации глюкозы крови, особенно в начале терапии вышеперечисленными препаратами.

Даназол: не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы препарата Джентадуэто под контролем концентрации глюкозы в крови.

Хлорпромазин: при приеме в больших дозах (100 мг в день) повышает концентрацию глюкозы в крови, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приёма последних требуется коррекция дозы препарата Джентадуэто под контролем концентрации глюкозы в крови.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и другие гипотензивные лекарственные средства могут снижать концентрацию глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу препарата Джентадуэто.

При одновременном применении препарата Джентадуэто с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно развитие гипогликемии.

Нифедипин повышает абсорбцию и C_max метформина.

Одновременный прием «петлевых» диуретиков может привести к развитию лактоацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности.

Особые указания

Применение препарата Джентадуэто противопоказано у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Гипогликемия

• В случае монотерапии линаглиптином частота гипогликемии была сопоставима с эффектом плацебо. В клинических исследованиях линаглиптина, применявшегося в комбинации с препаратами, которые, как считается, не вызывают гипогликемию (метформин, тиазолидиндионы), частота гипогликемии, отмечавшейся у пациентов при применении линаглиптина или плацебо, была сходной.
• Гипогликемия является известным осложнением производных сульфонилмочевины и инсулина. Поэтому при применении препарата Джентадуэто в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином рекомендуется соблюдать осторожность, и принимать во внимание возможную целесообразность снижения дозы производных сульфонилмочевины/ инсулина.
• Монотерапия метформином не вызывает гипогликемию, но это осложнение может развиться в случае снижения калорийности пищи, если значительные физические нагрузки не компенсируются поступлением дополнительных калорий, когда одновременно применяются другие гипогликемические препараты (например, производные сульфанилмочевины и инсулин) или этанол.

Лактоацидоз
Лактоацидоз - очень редкое, но серьезное метаболическое осложнение, которое может возникнуть вследствие кумуляции метформина. Случаи лактоацидоза у пациентов, получавших метформин, возникали, в основном, при сахарном диабете, сопровождавшемся выраженной почечной недостаточностью, а также при наличии таких факторов риска, как плохо контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность и любые состояния, сопровождающиеся гипоксией.

Диагностика лактоацидоза
Риск лактоацидоза следует принимать во внимание в случае развития таких неспецифических жалоб, как мышечные судороги, сопровождающиеся диспептическими расстройствами, болью в животе и выраженной астенией.

Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе и гипотермией с последующим развитием комы. Диагностическое значение имеют изменения лабораторных показателей - снижение pH крови, повышение концентрации лактата в плазме более 5 ммоль/л, увеличение дефицита анионов и повышение соотношения лактат/пируват. При подозрении на метаболический ацидоз необходимо прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу.

Влияние на функцию почек
Поскольку метформин выводится почками, рекомендуется перед началом терапии и регулярно в последующем определять концентрацию креатинина в сыворотке крови:

• у пациентов с нормальной функцией почек, по крайней мере, ежегодно;
• у пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови, соответствующей верхней границе нормы, и у пожилых пациентов, минимум, 2 - 4 раза в год. У пожилых пациентов часто наблюдается бессимптомное снижение функции почек. Необходимо соблюдать особую осторожность в ситуациях, которые могут приводить к снижению функции почек, например, в случае начала гипотензивной диуретической терапии или применения нестероидных противовоспалительных препаратов.

Применение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств
Поскольку парентеральное введение йодсодержащих контрастных веществ для радиологических исследований может приводить к почечной недостаточности, применение метформина должно прекращаться за 48 часов до начала проведения этих исследований. Применение метформина может возобновляться через 48 часов после окончания этих исследований и только после получения результатов повторной оценки функции почек, свидетельствующих об отсутствии изменений.

Хирургические вмешательства
Метформин должен отменяться за 48 часов до планового хирургического вмешательства, осуществляющегося с использованием общей, спинальной или перидуральной анестезии. Применение препарата может возобновляться не ранее чем через 48 часов после хирургического вмешательства или после возобновления перорального питания, и только при условии получения результатов повторной оценки функции почек, свидетельствующих об отсутствии изменений.

Панкреатит:
У пациентов, принимающих линаглиптин, были зафиксированы случаи острого панкреатита. В случае подозрения на панкреатит прием препарата должен быть прекращен.

Применение линаглиптина у пациентов старше 70 лет
Применение линаглиптина приводило к значимому снижению HbAlc (на 0,64 % по сравнению с плацебо; исходное значение HbAlc составляло около 7,8 %). Применение линаглиптина также приводило к существенному уменьшению концентрации глюкозы в плазме натощак (ГПН).

Применение линаглиптина совместно с метформином и инсулином приводило к значимому снижению HbAlc (на 0,81 % по сравнению с плацебо в комбинации с метформином и инсулином; исходное значение HbA1c составляло около 8,13 %).

Сердечно-сосудистый риск
Лечение линаглиптином не приводит к увеличению сердечно-сосудистого риска. Первичная конечная точка (комбинация частоты возникновения или времени, проходившего до первого возникновения сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации в связи с нестабильной стенокардией) достигалась у пациентов, получавших линаглиптин, незначительно реже, чем в объединенной группе пациентов, получавших активные препараты сравнения и плацебо (относительный риск 0,78; 95 % доверительный интервал 0,55; 1,12).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Исследований по влиянию препарата Джентадуэто на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Однако, пациенты должны быть предупреждены о риске развития гипогликемии в случае применения препарата Джентадуэто в комбинации с другими гипогликемическими средствами (например, с препаратами сульфонилмочевины).

Форма выпуска

Таблетки покрытые пленочной оболочкой 2,5 мг+500 мг/ 2,5 мг+850 мг/ 2,5 мг+ 1000 мг
По 10 таблеток в блистер из ПВХ/ПХТФЭ/Ал. По 3 или 6 блистеров вместе с Инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения

В сухом месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ
Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм-на-Рейне, Германия

Наименование и адрес места осуществления производства лекарственного препарата

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ
Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм-на-Рейне, Германия

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить свои претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по следующему адресу в России

ООО «Берингер Ингельхайм»
125171, Москва, Ленинградское шоссе, 16А, стр.3

Комментарии