Генфастат раствор 50/100/200/500 мкг - инструкция по применению
Синонимы, аналоги СтатьиИНСТРУКЦИЯ
по применению лекарственного препарата для медицинского применения
Регистрационный номер:
НД 42-14529-06
Торговое название препарата:
Генфастат®
Международное непатентованное название:
октреотид
Лекарственная форма:
раствор для внутривенного и подкожного введения
Состав:
В 1 мл раствора содержится:
Активное вещество: октреотида ацетат – 50, 100, 200 и 500 мкг;
Вспомогательные вещества: ледяная уксусная кислота 2,0 мг, натрия ацетат тригидрат 2,0 мг, натрия хлорид 7,0 мг, фенол (только в дозе 200 мкг) 5,0 мг, вода для инъекций 1 мл.
Описание: Прозрачная бесцветная жидкость
Фармакотерапевтическая группа:
соматостатин (синтетический аналог).
Код АТХ: Н01СВ02.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Октреотид – синтетический октапептид, являющийся производным естественного гормона соматостатина и обладающий сходными с ним фармакологическими эффектами, но значительно большей продолжительностью действия.
Препарат подавляет патологически повышенную секрецию гормона роста (ГР), а также пептидов и серотонина, продуцируемых в гастро-энтеро-панкреатической эндокринной системе. У здоровых лиц октреотид, подобно соматостатину, подавляет секрецию ГР, вызываемую аргинином, физической нагрузкой и инсулиновой гипогликемией; секрецию инсулина, глюкагона, гастрина и других пептидов гастро-энтеро-панкреатической эндокринной системы, вызываемую приемом пищи, а также секрецию инсулина и глюкагона, стимулируемую аргинином; секрецию тиреотропина, вызываемую тиреолиберином. У октреотида, в отличие от соматостатина, подавляющее действие на секрецию ГР выражено в значительно большей степени, чем на секрецию инсулина. Введение октреотида не сопровождается эффектом гиперсекреции гормонов по механизму отрицательной обратной связи.
У больных акромегалией введение октреотида обеспечивает в подавляющем большинстве случаев стойкое снижение концентрации в плазме крови ГР и нормализацию концентрации инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1).
У большинства больных акромегалией октреотид существенно уменьшает выраженность таких симптомов, как головная боль, повышенное потоотделение, парестезии, чувство усталости, боли в костях и суставах, периферическая нейропатия. Сообщалось, что лечение октреотидом отдельных больных с аденомами гипофиза, секретирующими ГР, приводило к уменьшению размеров опухоли.
При карциноидных опухолях применение октреотида может приводить к уменьшению выраженности симптомов заболевания, в первую очередь, таких как приливы и диарея. Во многих случаях клиническое улучшение сопровождается снижением концентрации серотонина в плазме крови и экскреции 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой. При опухолях, характеризующихся гиперпродукцией, вазоактивного интестинального пептида (ВИПомы), применение октреотида приводит у большинства больных к уменьшению тяжелой секреторной диареи, которая характерна для данного состояния, что, в свою очередь, приводит к улучшению качества жизни больного. Одновременно происходит уменьшение сопутствующих нарушений электролитного баланса, например, гипокалиемии, что позволяет отменить энтеральное и парентеральное введение жидкости и электролитов. По данным компьютерной томографии у некоторых больных происходит замедление или остановка прогрессирования опухоли, и даже уменьшение ее размеров; метастатических очагов в печени. Клиническое улучшение обычно сопровождается уменьшением (вплоть до нормальных значений) концентрации вазоактивного интестинального пептида (ВИП) в плазме крови.
При глюкагономах применение октреотида в большинстве случаев приводит к заметному уменьшению некротизирующей мигрирующей эритемы, которая характерна для данного состояния. Октреотид не оказывает сколько-нибудь существенного влияния на выраженность сахарного диабета, часто наблюдающегося при глюкагономах, и обычно не приводит к снижению потребности в инсулине или пероральных гипогликемических препаратах. У больных с диареей, октреотид вызывает ее уменьшение, что сопровождается повышением массы тела. При применении октреотида часто отмечается быстрое снижение концентрации глюкагона в плазме, однако при длительном лечении этот эффект не сохраняется. В то же время, улучшение клинической симптоматики остается стабильным длительное время.
При гастриномах/синдроме Золлингера-Эллисона октреотид, применяемый в качестве монотерапии или в комбинации с блокаторами Н2-рецепторов и ингибиторами протонного насоса, может снизить образование соляной кислоты в желудке и привести к клиническому улучшению, в т.ч. и в отношении диареи. Возможно также уменьшение выраженности и других симптомов, вероятно связанных с синтезом пептидов опухолью, в т.ч. приливов. В некоторых случаях отмечается снижение концентрации гастрина в плазме крови.
У больных с инсулиномами октреотид, уменьшает концентрацию в плазме крови иммунореактивного инсулина. У больных с операбельными опухолями октреотид может обеспечить восстановление и поддержание нормогликемии в предоперационном периоде. У больных с неоперабельными доброкачественными и злокачественными опухолями контроль гликемии может улучшаться и без одновременного продолжительного снижения концентрации инсулина в плазме крови.
У больных с редко встречающимися опухолями, гиперпродуцирующими рилизинг-фактор ГР (соматолибериномами), октреотид уменьшает выраженность симптомов акромегалии. Это, по-видимому, связано с подавлением секреции рилизинг-фактора ГР и самого ГР. В дальнейшем возможно уменьшение размеров гипофиза, которые до начала лечения были увеличены.
Примерно у 1/3 больных с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), страдающих рефрактерной диареей, неконтролируемой адекватной терапией противомикробными и/или противодиарейными средствами, применение октреотида приводит к полной или частичной нормализации стула.
У больных, которым планируется проведение операции на поджелудочной железе, применение октреотида во время операции и после нее снижает частоту типичных послеоперационных осложнений (например, панкреатических свищей, абсцессов, сепсиса, послеоперационного острого панкреатита).
При кровотечении из варикозно расширенных вен пищевода и желудка у больных циррозом печени применение октреотида в комбинации со специфическим лечением (например, склерозирующей терапией) приводит к более эффективной остановке кровотечения и раннего повторного кровотечения, уменьшению объема трансфузий и улучшению 5-дневной выживаемости. Считается, что механизм действия октреотида связан с уменьшением органного кровотока посредством подавления таких вазоактивньгх гормонов как ВИП и глюкагон.
Фармакокинетика. После подкожного введения препарат быстро и полностью всасывается. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (5.2 мг/мл при дозе 0.1 мг) – 30 мин. Связь с белками плазмы – 65%, с форменными элементами крови – крайне незначительная. Объем распределения составляет 0.27 л/кг. Общий клиренс – 160 мл/мин. Период полувыведения (T1/2) составляет 100 мин. Большая часть препарата выводится кишечником, около 32% выводятся в неизмененном виде почками. После в/в введения выведение осуществляется в 2 фазы, с T1/2 – 10 и 90 мин соответственно. У пожилых пациентов снижается клиренс октреотида, а T1/2 увеличивается. При тяжелой хронической почечной недостаточности клиренс уменьшается в 2 раза.
Показания к применению
- Акромегалия (когда адекватный контроль проявлений заболевания осуществляется за счет подкожного введения октреотида, при отсутствии достаточного эффекта от хирургического лечения и лучевой терапии; для подготовки к хирургическому лечению, для лечения между курсами лучевой терапии до развития стойкого эффекта, у неоперабельных больных).
- В терапии эндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и поджелудочной железы, когда п/к введение препарата обеспечивает адекватный контроль проявлений заболевания:
• карциноидные опухоли с явлениями карциноидного синдрома;
• инсулиномы (для контроля гипогликемии в предоперационном периоде, а также для поддерживающей терапии);
• ВИПомы;
• гастриномы (синдром Золлингера-Эллисона) – обычно в комбинации с ингибиторами протоновой помпы и блокаторами гистаминовых Н2-рецепторов;
• глюкагономы (для контроля гипогликемии в предоперационном периоде, а также для поддерживающей терапии). - Соматолибериномы (опухоли, характеризующиеся гиперпродукцией рилизинг-фактора ГР).
Генфастат® не является противоопухолевым препаратом и его применение не может привести к излечению данной категории больных. - Контроль симптомов рефрактерной диареи у больных СПИД
- Профилактика осложнений после операций на поджелудочной железе; остановка кровотечений и профилактика повторного кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода при циррозе печени (в комбинации с эндоскопической склерозирующей терапией).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к октреотиду или другим компонентам препарата.
С осторожностью: холелитиаз, сахарный диабет, беременность и лактация.
Применение при беременности и в период лактации
Применение октреотида у беременных женщин не изучалось. Имеется ограниченный опыт применения октреотида в клинической практике у беременных пациенток с акромегалией (в половине случаев исход беременности не был известен). У большинства пациенток (случаи с известным исходом) беременность завершилась рождением здоровых детей, однако сообщалось также о нескольких самопроизвольных абортах в первом триместре и случаях искусственного прерывания беременности. При применении октреотида во время беременности до настоящего момента не отмечалось случаев развития врожденных пороков у детей. Беременным женщинам препарат назначают только в случаях крайней необходимости.
В экспериментальных исследованиях октреотид не оказывал прямого или опосредованного отрицательного влияния на течение беременности, формирование и созревание плода, роды и постнатальное развитие животных, за исключением временной задержки роста.
Неизвестно выделяется ли октреотид с грудным молоком у людей, у животных отмечается выделение препарата с грудным молоком. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить
Способ применения и дозы
Препарат Генфастат® предназначен для подкожного (п/к) и внутривенного (в/в) введения. Начальная доза составляет 50 мкг/сут п/к 1 или 2 раза в сутки. После этого количество инъекций и дозировка могут быть постепенно увеличены, исходя из переносимости, клинического ответа и воздействия на концентрацию гормонов в плазме крови, вырабатываемых опухолью (в случае карциноидных опухолей – воздействие на выведение с мочой 5-гидроксииндолуксусной кислоты). Препарат обычно применяют 2-3 раза в сутки.
При акромегалии препарат вводится подкожно в начальной дозе 50-100 мкг, с интервалами 8 или 12 ч. В дальнейшем подбор дозы основан на ежемесячных определениях концентрации ГР и ИФР-1 в крови (целевая концентрация: ГР<2.5 нг/мл; ИФР-1 в пределах нормальных значений), анализе клинических симптомов и переносимости препарата. У большинства больных суточная доза составляет 200-300 мкг. Не следует превышать максимальную дозу, составляющую 1500 мкг/сут. У пациентов, получающих октреотид в стабильной дозе, определение концентрации ГР в плазме крови следует проводить каждые 6 месяцев! Если после 3 мес. лечения не отмечается достаточного снижения концентрации ГР в плазме крови и улучшения клинической картины заболевания, терапию следует прекратить.
При эндокринных опухолях гастроэнтеро-панкреатической системы – препаратат вводят п/к в начальной дозе по 50 мкг 1-2 раза в сутки. В дальнейшем, в зависимости от достигнутого эффекта, влияния на концентрацию гормонов в плазме крови, продуцируемых опухолью (в случае карциноидных опухолей – влияния на выделение 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой), и переносимости, дозу можно постепенно увеличить до 100-200 мкг 3 раза в сутки. В исключительных случаях могут потребоваться более высокие дозы. Поддерживающие дозы препарата следует подбирать индивидуально. При карциноидных опухолях в случае, если терапия октреотидом в максимально переносимой дозе в течение 1 недели не была эффективной, лечение продолжать не следует.
При рефрактерной диарее у больных СПИД препарат вводят п/к в начальной дозе по 100 мкг 3 раза/сут. Если после одной недели лечения диарея не стихает, дозу препарата следует увеличить индивидуально, вплоть до 250 мкг 3 раза/сут. Коррекцию дозы проводят с учетом динамики частоты стула и переносимости препарата. Если в течение недели лечения октреотидом в дозе 0.25 мг 3 раза в сутки улучшения не наступает, терапию следует прекратить.
Для профилактики осложнений после операций на поджелудочной железе – п/к, первую дозу 100 мкг за 1 ч до лапаротомии, после операции – по 100 мкг 3 раза в сутки, на протяжении 7 последующих дней. В исключительных случаях могут потребоваться более высокие дозы. Поддерживающие дозы препарата следует подбирать индивидуально. В случае, если терапия в максимально переносимой дозе не эффективна в течение 1 недели, терапию следует прекратить.
Для остановки кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода – в/в капельно со скоростью 25 мкг/ч в течение 5 дней.
При п/к введении следует избегать многократных инъекций препарата в одно и то же место в течение короткого периода времени.
При в/в введении препарата непосредственно перед использованием содержимое флакона для однократного применения или флакона для многоразового использования необходимо развести в физиологическом растворе. Объем разведения будет зависеть от используемой системы вливания, и его следует изменять, чтобы обеспечить непрерывное введение октреотида с рекомендованной скоростью. После того, как препарат был разведен, полученный раствор следует использовать в течение 24 часов. Необходимо уничтожить неиспользованный раствор.
Флакон с препаратом для многоразового использования (200 мкг/мл) после первого вскрытия следует хранить в холодильнике при температуре 2-8 °С и использовать в течение 15 дней.
Перед применением раствора его необходимо проверить на предмет прозрачности, наличия частиц, осадка, изменения цвета и протекания, во всех случаях, когда это позволяет сделать раствор и материал упаковки. Нельзя применять препарат, если он является мутным, содержит частицы, осадок, если его цвет изменился или видны следы от потеков.
Применение у отделышх групп пациентов
В настоящее время нет данных, которые бы свидетельствовали о необходимости коррекции дозы препарата у лиц пожилого возраста и у больных с нарушением функции почек.
Поскольку имеются данные об увеличении периода полувыведения октреотида у больных циррозом печени, рекомендуется коррекция поддерживающей дозы у больных с нарушением функции печени.
Опыт применения октреотида у детей ограничен.
Побочное действие
Для определения частоты нежелательных реакций, были использованы следующие критерии: очень часто (> 1/10); часто (>1/100, <1/10); иногда (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто – диарея, боль в животе, тошнота, запоры, вздутие живота; часто – диспептические нарушения, рвота, чувство наполнения/тяжести живота, стеаторея, мягкая консистенция стула, изменение цвета стула, анорексия; редко – прогрессирующее вздутие живота, выраженная боль в эпигастральной области, напряжение мышц брюшной стенки.
Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головокружение.
Со стороны эндокринной системы: очень часто – гипергликемия; часто – гипотиреоз/нарушения функции щитовидной железы (снижение концентрации тиреотропного гормона, общего и свободного тироксина); гипогликемия, нарушение (снижение) толерантности к глюкозе.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто – холелитиаз, т.е образование камней в желчном пузыре; часто – холецистит, нарушение коллоидной стабильности желчи (образование микрокристаллов холестерина), гипербилирубинемия, повышение активности «печеночных» трансаминаз; очень редко – острый панкреатит; реактивный панкреатит, связанный с холелитиазом; острый гепатит без явлений холестаза, желтуха, повышение содержания в плазме крови щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтрансферазы.
Дерматологические реакции: часто – зуд, сыпь, выпадение волос.
Со стороны иммунной системы: редко – анафилактический шок, реакции повышенной чувствительности. Со стороны дыхательной системы: часто – одышка.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – брадикардия, иногда – тахикардия; редко – аритмии
Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто – боль в месте инъекции, часто – астения; иногда – дегидратация.
Передозировка
Сообщалось об отдельных случаях передозировки октреотидаудетей и взрослых в клинической практике. При случайном применении октреотида у взрослых в дозе 2400-6000 мкг/сут, вводимого внутривенно капельно (скорость инфузии 100-250 мкг/час) или подкожно (1500 мкг 3 раза в сутки), наблюдалось: развитие аритмий, снижение артериального давления, внезапная остановка сердца, гипоксия головного мозга, панкреатит, стеатогепатоз, диарея, слабость, заторможенность, снижение массы тела, гепатомегалия и лактоацидоз. При случайном применении октреотида у детей в дозе 50-3000 мкг/сут, вводимого внутривенно капельно (скорость инфузии 2.1-500 мкг/час) или подкожно (50-100 мкг), отмечалась только гипергликемия умеренной степени.
При подкожном введении октреотида в дозе 3000-30000 мкг/сут (разделенной на несколько введений) у пациентов с опухолями никаких новых нежелательных явлений (за исключением указанных в разделе «Побочное действие») выявлено не было.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Октреотид уменьшает всасывание циклоспорина, замедляет всасывание циметидина.
При одновременном применении октреотида и бромокриптина биодоступность последнего повышается.
Необходима коррекция режима дозирования одновременно применяемых диуретиков, бета-адреноблокаторов, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, инсулина, пероральных гипогликемических лекарственных средств, глюкагона.
Есть данные, что аналоги соматостатина могут снижать метаболический клиренс лекарственных средств, происходящий с участием ферментов Р450 (может быть обусловлено супрессией ГР).
Поскольку невозможно исключить подобные эффекты окреотида, ЛС, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4 и имеющие узкий терапевтический диапазон доз, следует назначать с осторожностью (например, хинидин, терфенадин).
Особые указания
При опухолях гипофиза, секретирующих ГР, необходимо тщательное наблюдение за больными, получающими октреотид, так как возможно увеличение размеров опухолей с развитием таких серьезных осложнений, как сужение полей зрения. В этих случаях следует рассмотреть необходимость применения других методов лечения.
Поскольку снижение концентрации в плазме крови ГР и нормализация концентрации в плазме крови инсулиноподобного фактора роста-1 на фоне терапии октреотидом может приводить к восстановлению способности к деторождению у женщин с акромегалией, при применении препарата пациентки детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции. При назначении октреотида в течение длительного периода времени необходимо контролировать функцию щитовидной железы.
В случае развития брадикардии на фоне применения октреотида, при необходимости возможно снизить дозы бета-адреноблокаторов, блокаторов «медленных» кальциевых каналов или препаратов, влияющих на водно-электролитный баланс. У некоторых пациентов октреотид может изменять абсорбцию жиров в кишечнике. На фоне применения октреотида отмечалось снижение содержания цианокобаламина (витамина В12) и отклонения от нормы показателей теста всасывания цианокобаламина (тест Шиллинга).
При применении октреотида у пациентов с дефицитом витамина В12 в анамнезе рекомендуется контролировать содержание цианокобаламина в организме.
У больных сахарным диабетом 1 типа октреотид может влиять на обмен глюкозы и, следовательно, снижать потребность во вводимом инсулине. Для пациентов с сахарным диабетом 2 типа и пациентов без сопутствующего нарушения углеводного обмена подкожные инъекции октреотида могут приводить к постпрандиальной гипергликемии. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови и в случае необходимости корригировать гипогликемическую терапию.
У больных с инсулиномами на фоне лечения октреотидом может отмечаться увеличение выраженности и продолжительности гипогликемии (это связано с более выраженным подавляющим влиянием на секрецию ГР и глюкагона, чем на секрецию инсулина, а также с меньшей длительностью ингибирующего воздействия на секрецию инсулина). Показано систематическое наблюдение за этими больными.
До назначения октреотида больные должны пройти ультразвуковое исследование желчного пузыря (УЗИ). Во время лечения октреотидом следует проводить повторные УЗИ желчного пузыря, предпочтительно, с интервалами 6-12 мес.
Если камни желчного пузыря обнаружены еще до начала лечения, необходимо оценить потенциальные преимущества терапии октреотидом по сравнению с возможным риском, связанным с наличием желчных камней.
В настоящее время не имеется каких-либо свидетельств того, что октреотид неблагоприятно влияет на течение или прогноз уже имеющейся желчнокаменной болезни.
Ведение больных, у которых камни желчного пузыря образуются в процессе лечения октреотидом.
а). Бессимптомные камни желчного пузыря.
Применение октреотида можно прекратить или продолжить – в соответствии с оценкой соотношения польза/риск. В любом случае не требуется никаких других мер, кроме продолжения проведения осмотров, сделав их, при необходимости, более частыми.
б) Камни желчного пузыря с клинической симптоматикой.
Применение октреотида можно прекратить или продолжить – в соответствии с оценкой соотношения польза/риск. В любом случае больного следует лечить так же, как и в других случаях желчнокаменной болезни с клиническими проявлениями. Медикаментозное лечение включает применение комбинаций препаратов желчных кислот (например, хенодезоксихолевая кислота в дозе 7.5 мг/кг/сут в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой в той же дозе) под контролем УЗИ – до полного исчезновения камней.
Влияние на способность управлять транспортыми средствами и механизмами
Не имеется данных о влиянии октреотида на способность водить автомобиль и работать с механизмами.
Форма выпуска
Раствор для внутривенного и подкожного введения 50 мкг/мл, 100 мкг/мл, 200 мкг/мл и 500 мкг/мл. По 1 мл препарата (50 мкг/мл, 100 мкг/мл и 500 мкг/мл) или 5 мл (200 мкг/мл) во флаконе коричневого стекла, укупоренного резиновой крышкой, закатанного алюминиевым колпачком и закрытого пластиковой крышкой для контроля первого вскрытия.
5 флаконов (для дозировок 50 мкг/мл, 100 мкг/мл и 500 мкг/мл) вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.
1 флакон (для дозировки 200 мкг/мл) вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.
Условия хранения
При температуре от 2 до 8 °С в защищенном от света месте. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года
Не использовать по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Производитель:
Генфа Медика С.А., Швейцария, произведено Омега Лабораториз Лтд, Канада
Genfa Medica S.A., Switzerland, manufactured by Omega Laboratories Ltd., Canada
Адрес: Шмен дю Павильон 5,1218 Гран-Саконне, Швейцария
Chemine Du Pavilion 5,1218 Grand-Saconnex, Switzerland
Адрес производства: 10 850 Хамон, Монреаль, Квебек, Канада, НЗМ ЗА2
10 850 Hamon Montreal, Quebec, Canada, НЗМ ЗА2
Адрес представительства компании «Генфа Медика С А.», Швейцария
119421, Москва, Ленинский проспект д. 99
