Эмплисити - инструкция по применению

Элотузумаб напрямую активирует натуральные киллеры через SLAMF7 и Fc-рецепторы и тем самым усиливает их противомиеломную активность in vitro. Элотузумаб также связывается с SLAMF7 на миеломных клетках, что способствует их взаимодействию с натуральными киллерами и уничтожению миеломных клеток посредством антитело-зависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ). В доклинических исследованиях элотузумаб показал синергетическую активность при совместном применении с леналидомидом.

Отсутствуют данные по канцерогенности или мутагенности препарата у животных и человека.

Фармакокинетика

Фармакокинетику элотузумаба изучали у пациентов с множественной миеломой, получавших препарат в дозах от 0,5 до 20 мг/кг. Элотузумаб обладает нелинейной фармакокинетикой, клиренс препарата снижается с 17,5 до 5,8 мл/день/кг при повышении дозы с 0,5 до 20 мг/кг. Это позволяет предположить, что клиренс зависит от взаимодействия с мишенью, что приводит к более чем пропорциональному увеличению площади под кривой концентрация-время (AUC). Объем распределения элотузумаба приближается к объему внутрисосудистого пространства и не зависит от дозы препарата. По результатам популяционного фармакокинетического анализа типичное значение объёма центрального распределения составляет 4,04 л. При введении элотузумаба в дозе 10 мг/кг, концентрация препарата в крови снижается приблизительно до 3% от ранее достигнутой максимальной равновесной концентрации. На мышиных моделях ксенотрансплантата было установлено, что максимальная терапевтическая эффективность препарата наблюдается при концентрации элотузумаба в плазме крови 70 мкг/мл. У человека применение элотузумаба в дозе 10 мг/кг обеспечивает достижение равновесной концентрации более 70 мкг/мл в плазме крови.

Метаболизм элотузумаба не охарактеризован. Как ожидается, в процессе катаболизма моноклональные антитела будут деградировать на небольшие пептиды и аминокислоты.

Особые группы пациентов

Клиренс элотузумаба возрастает с увеличением массы тела, что является основанием для расчета дозы препарата на массу тела пациента. Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие зависимости клиренса элотузумаба от возраста (от 37 до 88 лет), пола, расы, исходной активностилактатдегидрогеназы (ЛДГ), концентрации альбумина, нарушения функции почек, а также наличия нарушения функции почек (от легкой степени до тяжелой, с необходимостью гемодиализа или без таковой) или нарушения функции печени легкой степени.

Нарушение функции почек

Фармакокинетические свойства элотузумаба были изучены при назначении комбинированной терапии с ленолидамидом и дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой и нормальной функцией почек (клиренс креатинина более 90 мл/мин), тяжелым нарушением функции почек, не требующим проведения диализа (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) или терминальной стадией нарушения функции почек, требующей проведения диализа (клиренс креатинина менее 30 мл/мин). Не было отмечено клинически значимых различий в клиренсе препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (с и без диализа) и пациентами с нормальной функцией почек.

Нарушение функции печени

Фармакокинетические свойства элотузумаба были изучены у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (общий билирубин менее или равен верхней границе нормы (ВГН) и ACT выше ВГН; или общий билирубин в 1,0-1,5 раза выше ВГН или любое значение ACT) в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (общий билирубин и ACT в пределах нормы). Различий в клиренсе элотузумаба между вышеуказанными группами пациентов не обнаружено. Фармакокинетика препарата не изучалась у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (повышение общего билирубина от 1,5 до 3,0 ВГН, любое значение ACT) и тяжёлой степенью печеночной недостаточности (общий билирубин более 3,0 ВГН, любое значение ACT).

Нарушения ЭКГ

Возможное влияние элотузумаба на удлинения интервала QTc изучали у пациентов при использовании дозировок 10 и 20 мг/кг как в виде монотерапии, так и в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном. Изменений средних значений интервала QT обнаружено не было. Анализ клинических показателей ЭКГ и концентрации элотузумаба в сыворотке крови не выявил значимого влияния препарата на реполяризацию. В клинических исследованиях не были отмечены какие-либо клинически значимые изменения частоты сердечных сокращений, длительности интервала PR, длительности комплекса QRS, атрио-вентрикулярной проводимости или деполяризация, а также случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт».

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Элотузумаб в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном показан для лечения пациентов с множественной миеломой, получивших один или несколько предшествующих курсов терапии.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

• Гиперчувствительность к любому компоненту препарата.
• Детский возраст до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.
• Беременность и период грудного вскармливания в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.
• Нарушение функции печени средней степени и тяжёлой степени тяжести.
• При наличии противопоказаний к применению препаратов комбинированной терапии - см. инструкции по применению соответствующих препаратов.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

Применение при беременности

Исследований влияния элотузумаба на репродуктивную функцию у животных не проводилось. Исследований применения Эмплисити® у беременных женщин не проводилось. Применение элотузумаба при беременности противопоказано. Во время лечения женщинам детородного возраста рекомендуется применение контрацепции.

Комбинированная терапия

Применение препарата в комбинации с леналидомидом может вызывать тяжелые, угрожающие жизни врожденные дефекты, поэтому необходимо придерживаться требований, связанных с предохранением от беременности, включая тестирование и контрацепцию. Леналидомид проникает как в кровь, так и в сперму пациентов, поэтому во время лечения как мужчинам, так и женщинам необходимо использовать надежные методы контрацепции. Перед применением комбинированной терапии с леналидамидом необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению препарата леналидомид.

Применение в период грудного вскармливания

Исследований касательно проникновения в грудное молоко женщин в период лактации не проводилось. Согласно общим сведениям попадание антител в грудное молоко возможно, поэтому нельзя исключить риск для новорожденного при применении препарата в период грудного вскармливания. Ввиду потенциальной опасности развития серьезных побочных реакций у ребенка, применение Эмплисити® в период грудного вскармливания противопоказано.

Влияние на фертильность

Исследований касательно влияния элотузумаба на фертильность не проводилось.

² Цикл 28 дней

³ Не ранее чем через 2 часа после введения Эмплисити®.

⁴ Внутрь дексаметазон (28 мг) за 3-24 часа до введения Эмплисити®.

Инструкции по введению препарата

Введение Эмплисити® следует начинать со скоростью 0,5 мл в минуту. При хорошей переносимости скорость ведения можно пошагово увеличивать, как описано в Таблице 2. Максимальная скорость введения не должна превышать 5 мл в минуту.

Таблица 2: Скорость введения Эмплисити®

Приостановление терапии и изменение схемы терапии дексаметазоном и леналидомидом следует проводить по клиническим показаниям.

Пациенты с инфузионными реакциями легкой степени тяжести могут получать препарат Эмплисити® со сниженной скоростью введения и под тщательным наблюдением врача.

Правила приготовления раствора

Концентрат и раствор для инфузии готовят в асептических условиях.

Препарат Эмплисити® совместим со следующими типами оборудования для инфузии:

• Стеклянные флаконы, поливинилхлоридные (PVC) и полиолефиновые мешки для инфузии;
• Поливинилхлоридные (PVC) системы для внутривенного введения с автоматическим инфузионным насосом;
• Полиэфирсульфоновые (размер пор: 0,2 - 1,2 мкм) и нейлоновые (размер пор: 0,2 мкм) проточные фильтры для инфузионных систем.

Частично использованные флаконы с препаратом должны быть утилизированы, согласно местным рекомендациям.

Правила приготовления раствора

• Дозировка препарата определяется с учетом веса пациента - 10 мг/кг. На основании дозы, выписанной пациенту, определяют количество флаконов препарата, необходимых для введения. Для приготовления разовой дозы для введения на одного пациента может потребоваться более 1 флакона.
• Удаляют защитную пластиковую крышку с флакона. Пробку флакона протирают стерильной ватой, смоченной в спирте.
• Содержимое каждого флакона растворяют в воде для инъекций как указано в Таблице 3, используя шприц соответствующего объема (размер иглы 18 или меньше).

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях различий по безопасности и эффективности между пациентами 65 лет и более и пациентами более молодого возраста (менее 65 лет) отмечено не было. Данные об эффективности и безопасности препарата у больных старше 85 лет ограничены.

Нарушение функции почек

В клинических исследованиях фармакокинетика элотузумаба в комбинированной терапии существенным образом не отличалась у пациентов с нормальной функцией почек, у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, которое не требовало проведения диализа, и у пациентов с терминальной стадией нарушения функции почек, которое требовало проведения диализа. У пациентов с нарушениями функции почек разной степени тяжести, а также у пациентов, нуждающихся в проведении диализа, коррекция дозы Эмплитисити® не требуется.

Нарушение функции печени

У пациентов с легкой степенью тяжести печеночной недостаточности коррекция дозы Эмплисити® не требуется. У пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени клинические исследования не проводились.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Ниже приведены побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов с множественной миеломой, получающих комбинированную терапию препаратом Эмплисити⁸. Большинство нежелательных реакций были легкими или умеренными (1 или 2 степени). Эти реакции представлены по системно-органным классам и по частоте. Частота встречаемости определяется как: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

^a опоясывающий герпес объединяет группу терминов: герпес Зостера, оральный герпес, герпетические вирусные инфекции ^b пневмония объединяет группу терминов: пневмония, атипичная пневмония, бронхопневмония, долевая пневмония, бактериальная пневмония, грибковая пневмония, гриппозная пневмония и пневмококковая пневмония

Инфузионные реакции

В клиническом исследовании с участием пациентов с множественной миеломой инфузионные реакции были отмечены примерно у 10% пациентов, которые прошли премедикацию и получавших терапию препаратом Эмплисити в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном (N=318). Частота возникновения инфузионных реакций от легкой до средней степени тяжести составила > 50% среди пациентов, которые не прошли премедикацию. Все отчеты по инфузионным реакциям относились к реакции 3 степени и ниже. Инфузионные реакции 3 степени отмечались у 1% пациентов. К наиболее часто отмечаемым симптомам инфузионной реакции относились: жар, озноб, гипертензия. 5% пациентов требовалось прерывание введения Эмплисити в среднем в течение 25 минут ввиду инфузионной реакции, а 1% пациентов прекратил лечение ввиду появления инфузионных реакций. Среди пациентов, у которых была отмечена инфузионная реакция, у 70% (23/33) отмечалось развитие реакции во время получения первой дозы.

Инфекции

Частота возникновения инфекций, включая пневмонию, была выше в группе терапии препаратом Эмплисити®, чем в контрольной группе. В клиническом исследовании с участием пациентов с множественной миеломой инфекции были отмечены у 81,4% пациентов, (К) получавших терапию препаратом Эмплисити в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном (N=318), и у 74,4% пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном (N=317). Инфекции 3-4 степени были отмечены у 28% пациентов, получавших терапию препаратом Эмплисити в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном, и у 24,3% пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном. Смертельные инфекции встречались редко и отмечались у 2,5% пациентов, получавших терапию препаратом Эмплисити® в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном, и у 2,2% пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном. Частота развития пневмонии была выше в группе терапии препаратом Эмплисити в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном по сравнению с группой терапии леналидомидом и дексаметазоном: 15,1% и 11,7% пациентов, с летальным исходом 0,6% и 0%, соответственно.

Вторичные злокачественные новообразования

Частота развития вторичных злокачественных новообразований была выше у пациентов, (К) получавших терапию препаратом Эмплисити , чем в контрольной группе. В рамках клинического исследования с участием пациентов с множественной миеломой, инвазивные вторичные злокачественные новообразования отмечались у 6,9% пациентов, получавших терапию препаратом Эмплисити в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном (N=318), и у 4,1% пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном (N=317). Известно, что вторичные злокачественные новообразования связаны с воздействием леналидомида, которое отмечалось в течение более длительного периода времени у пациентов, получавших (К) комбинированную терапию препаратом Эмплисити , леналидомидом и дексаметазоном, чем среди пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном. Частота возникновения гематологических опухолей была одинаковой в двух группах терапии (1,6%). Солидные опухоли отмечались у 2,5% пациентов, получавших терапию препаратом Эмплисити в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном и у 1,9% пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном. Рак кожи (не меланома) был отмечен у 3,1% пациентов, получавших терапию препаратом Эмплисити в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном, и у 1,6% пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном.

Тромбоз глубоких вен

В клиническом исследовании с участием пациентов с множественной миеломой тромбозы глубоких вен были отмечены у 7,2% пациентов, получавших терапию препаратом Эмплисити в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном (N=318), и у 3,8% пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном (N=317). Среди пациентов, принимавших аспирин, тромбоз глубоких вен был отмечен у 4,1% пациентов, получавших терапию препаратом Эмплисити в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном, и у 1,4% пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном. Частота развития тромбоза глубоких вен, отмеченная среди групп терапии, была сходной для пациентов, получавших профилактическую терапию с применением низкомолекулярного гепарина (2,2% в обеих группах лечения), и для пациентов, получавших антагонисты витамина К, и показатели составили 0% для пациентов, получавших терапию препаратом Эмплисити в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном, и 6,7% для пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном.

Иммуногенность

Препарат Эмплисити*, как и другие белковые препараты, обладает иммуногенностью. У 18,5 % пациентов (получавших терапию препаратом Эмплисити , и у которых измеряли уровень соответствующих антител) наблюдалось образование антител к препарату. Нейтрализующие антитела определялись у 6,4 %. У большинства пациентов иммуногенность препарата была преходящей и наблюдалась только в начале терапии, и исчезала через 2-4 месяца. Не выявлено зависимости между наличием антител к препарату в плазме крови и изменений фармакокинетических параметров, эффективности и безопасности препарата.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Отмечен один случай передозировки препаратом при использовании 23,3 мг/кг элотузумаба в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном. При этом у пациента не наблюдалось инфузионных реакций и других симптомов, и не потребовалось какое-либо дополнительное лечение, связанное с передозировкой. Пациент продолжил терапию препаратом Эмплисити®.

Максимально переносимая доза не установлена. В клинических исследованиях примерно 78 пациентов получали элотузумаб в дозе 20 мг/кг без развития токсических эффектов. При передозировке лечение должно заключаться в симптоматической лекарственной терапии в соответствии с возникающими побочными реакциями при тщательном наблюдении за пациентом.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

Фармакокинетических исследований по изучению лекарственных взаимодействий с препаратом Эмплисити* проведено не было. Препарат представляет собой человеческое моноклональное антитело. Ввиду того, что антитела не подвергаются метаболизму при участии изоферментов цитохрома Р450 и других изоферментов, ингибирование или индукция этих изоферментов не оказывают влияние на фармакокинетику элотузумаба при совместном применении с другими лекарственными препаратами. Однако, ввиду того что препарат Эмплисити® применяется в комбинации с ленолидамидом и дексаметазоном, необходимо ознакомиться с информацией о взаимодействии в инструкциях этих препаратов.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Инфузионные реакции

Эмплисити® может вызывать развитие инфузионных реакций. Инфузионные реакции были отмечены в клинических исследованиях приблизительно у 10% пациентов, получавших терапию препаратом Эмплисити®, леналидомидом и дексаметазоном.

Все отмеченные инфузионные реакции были не выше 3-ей степени тяжести. В клинических исследованиях при комбинированной терапии с леналидомидом и дексаметазоном инфузионные реакции 3 степени возникли у 1% пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями были лихорадка, озноб и гипертензия. В исследовании комбинированной терапии с леналидомидом и дексаметазоном у 5% пациентов потребовалось прерывание введения препарата Эмплисити® из-за развития инфузионных реакций в среднем на 25 минуте, а у 1% пациентов препарат пришлось отменить из-за инфузионных реакций. Среди пациентов, у которых возникли инфузионные реакции, у 70% (в случае комбинации с леналидомидом и дексаметазоном) они возникали во время введения первой дозы.

Комбинированная терапия с использованием препарата

Препарат Эмплисити¹ применяется в комбинации с другими препаратами; таким образом,предостережения и меры предосторожности, применяемые к этим препаратам, также будут актуальны и для комбинированной терапии, включающей элотузумаб. В том числе он потенциальный риск для плода, наличие и передачу препарата/антител со спермой и кровью и запрет на донорство крови и/или спермы. Перед началом лечения необходимо учесть указания по применению всех препаратов, применяемых в комбинации с препаратом Эмплисити®.

Инфекции

В клинических исследованиях с участием пациентов с множественной миеломой частота возникновения инфекций, включая пневмонию, была выше среди пациентов, получавших терапию препаратом Эмплисити®. Необходимо следить за состоянием пациентов и применять терапию для лечения инфекционных заболеваний.

Вторичные злокачественные новообразования

В клиническом исследовании с участием пациентов с множественной миеломой, в котором проводилось сравнение терапии препаратом Эмплисити" в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном и терапии леналидомидом и дексаметазоном, частота появления вторичных злокачественных новообразований, а в частности солидных опухолей и рака кожи (не меланома), была выше среди пациентов, проходивших терапию препаратом Эмплисити . Известно, что вторичные злокачественные новообразования связаны с воздействием леналидомида, которое было в течение более длительного периода времени у пациентов, проходивших терапию препаратом Эмплисити в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном, чем среди пациентов, получавших леналидомид и дексаметазон. Частота возникновения гематологических опухолей была одинаковой в двух группах терапии. Необходимо контролировать пациентов на предмет развития вторичных злокачественных новообразований.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ

Исследований влияния применения препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось.

ФОРМА ВЫПУСКА

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 300 мг, 400 мг.

По 340 мг или 440 мг активного вещества во флакон прозрачного бесцветного стекла типа I, укупоренный бутилрезиновой пробкой и алюминиевым колпачком с защитной пластиковой крышкой.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную. Места вскрытия картонной пачки заклеены двумя защитными прозрачными бесцветными стикерами; на среднюю часть каждого стикера, ограниченную линиями отрыва, нанесен рисунок в виде желтой сетки.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в защищенном от света месте.
Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте!

СРОК ГОДНОСТИ

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА

Отпускают по рецепту.

ЮРИДИЧЕСКОЕ ЛИЦО, НА ИМЯ КОТОРОГО ВЫДАНО РЕГИСТРАЦИОННОЕ УДОСТОВЕРЕНИЕ

Бристол-Майерс Сквибб Компани, США
345, Парк-авеню, г. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США
Bristol-Myers Squibb Company, USA
345, Park Avenue, New York, New York, USA

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ/ ФАСОВЩИК (ПЕРВИЧНАЯ УПАКОВКА)

Бристол-Майерс Сквибб Холдинге Фарма, Лтд. Лиабилити Компани
Роуд 686 Км 2,3 Бо. Тиеррас Нуевас, Манати, Пуэрто-Рико, 00674, США
Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma, Ltd. Liability Company,
Road 686 Km 2.3 Bo. Tierras Nuevas, Manati, Puerto Rico, 00674, USA

УПАКОВЩИК (ВТОРИЧНАЯ УПАКОВКА)/ВЫПУСКАЮЩИЙ КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА

Бристол-Майерс Сквибб С.р.Л., Италия
Локалита Фонтана дель Черазо, 03012, Ананьи (ФР), Италия
Bristol-Myers Squibb S.r.L., Italy
Localita Fontana del Ceraso, 03012, Anagni (FR), Italy

Претензии потребителей направлять по адресу Представительства в РФ:
ООО «Бристол-Майерс Сквибб», 105064, г. Москва, Земляной вал, д.9