Дорипенем (Биохимик) - инструкция по применению

Регистрационный номер:

ЛП- 004833 - 040518

Торговое наименование препарата:

Дорипенем

Международное непатентованное или группировочное наименование препарата:

дорипенем

Лекарственная форма:

порошок для приготовления раствора для инфузий

Состав:

Действующее вещество: дорипенема моногидрат - 521,4 мг (эквивалентно дорипенему - 500,0 мг).

Описание:

белого или желтоватого цвета порошок.

Фармакотерапевтическая группа:

антибиотик - карбапенем

КодАТХ: J01DH04

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Дорипенем - синтетический карбапенемовый антибиотик широкого спект-действия, структурно близкий другим бета-лактамным антибиотикам. Дорипенем обладает выраженной активностью in vitro в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий. По срав­нению с имипенемом и меропенемом он в 2-4 раза активнее в отношении Pseudomonas aeruginosa.

Механизм действия

Дорипенем оказывает бактерицидное действие путем нарушения биосинтеза бактериальной клеточной стенки. Он инактивирует многие важные пеницил-лин-связывающие белки (ПСБ), и это ведет к нарушению синтеза клеточной стенки бактерий и последующей гибели бактериальных клеток. Дорипенем обладает наибольшим аффинитетом в отношении ПСБ Staphylococcus aureus.

В клетках Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa дорипенем прочно свя­зывается с ПСБ, которые участвуют в поддержании формы бактериальной клетки. Опыты in vitro показали, что дорипенем слабо угнетает действие других антибиотиков, и также его действие не угнетается другими антибио­тиками.

Описаны аддитивная активность или слабый синергизм с амикацином и левофлоксацином в отношении Pseudomonas aeruginosa, а также с даптоми-цином, линезолидом, левофлоксацином и ванкомицином в отношении грам-положительных бактерий.

Механизмы резистентности

Механизмы резистентности бактерий к дорипенему включают его инактива­цию ферментами, гидролизующими карбапенемы, а также мутантными или приобретенными ПСБ, снижение проницаемости наружной мембраны и ак­тивный выход дорипенема из бактериальных клеток. Дорипенем устойчив к гидролизу большинством бета-лактамаз, включая пенициллиназы и цефало-спориназы, которые вырабатываются грамположительными и грамотрица-тельными бактериями; исключение составляют относительно редкие бета-лактамазы, способные гидролизовать дорипенем.

Распространенность приобретенной резистентности отдельных видов может варьировать в разных географических регионах и в разное время, и поэтому очень полезна информация о структуре местной резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости следует обра­щаться за советом к микробиологам, если структура местной резистентности такова, что применение конкретного препарата, по крайней мере, при неко­торых типах инфекции, вызывает сомнения.

К дорипенему чувствительны:

Обычно чувствительные виды

Грамположительные: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штаммы, чувствительные к метициллину). Staphylococcus epidermidis (штаммы, чув­ствительные к метициллину), Staphylococcus haemolyticus (штаммы, чувствительные к метициллину). Streptococcus agalactiae (включая штаммы⁴, рези­стентные к макролидам), Staphylococcus saprophytics, Streptococcus intermedius, Streptococcus conste/latus, Streptococcus pneumoniae (включая штаммы, резистентные к пенициллину или цефтриаксону), Streptococcus pyogenes; Streptococcus viridans (включая штаммы, умеренно чувствительные и рези­стентные к пенициллину).

Грамотрицательные аэробы: Citrobacter diversus, Citrobacter freundii (включая штаммы, нечувствительные к цефтазидиму), Enterobacter aerogenes, Entero-bacter cloacae (включая штаммы, нечувствительные к цефтазидиму), Haemophi­lus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы, или резистент­ные к ампициллину штаммы, которые не вырабатывают бета-лактамазы), Esche­richia coli, включая штаммы, резистентные к левофлоксацину и штаммы, проду­цирующие бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL), Klebsiella pneumoniae (включая штаммы, продуцирующие ESBL), Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus mirabilis (включая штаммы, продуцирующие ESBL), Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Salmonella spp., Serratia marcescens (включая штаммы, нечувствительные к цефтазидиму), виды рода Shigella. Анаэробы: Bacteroides fragilis, Bacteroides caccae, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bilophila wadsworthia, виды рода Clostridium, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, виды рода Porphyromonas, виды рода Prevotella, Sutterella wadsworthenis.

Резистентные микроорганизмы

Грамположительные аэробы: Стафилококки, резистентные к метициллину; Enterococcus faecium.

Грамотрицательные аэробы: Stenotrophomonas maltophiНа, Legionella spp.

Приобретенную резистентность могут иметь: Burkholderia cepacia, Acinetobacter baumannii Acinetobacter spp., Pseudomonas aeruginosa.

Фармакокинетика

Концентрации дорипенема в плазме: средние концентрации в плазме (мг/л) дорипенема после одной 1-часовой и 4-часовой внутривенной инфузии 500 мг и одной 4-часовой инфузии 1 г показаны ниже в таблице.

Средние концентрации дорипенема в плазме после введения одной дозы

Фармакокинетика дорипенема (Сmах - максимальная концентрация в плазме и AUC - площадь под кривой «концентрация-время») является линейной в дозовом диапазоне 500 мг-1 г при внутривенной инфузии в течение 1 или 4 ч. У пациентов с нормальной функцией почек не обнаружено признаков кумуляции дорипенема после многократных внутривенных инфузии 500 мг или 1 г каждые 8 ч на протяжении 7-10 дней.

Фармакокинетика дорипенема носит линейный характер в диапазоне доз 500 мг - 2 г при введении в виде внутривенной инфузии продолжительно­стью 1 ч и 500 мг - 1 г при внутривенной инфузии продолжительностью 4 ч. Фармакокинетические характеристики дорипенема при однократном введе­нии [после 4-часовой инфузии] у взрослых с кистозным фиброзом соответ­ствуют аналогичным параметрам для взрослых без кистозного фиброза. Не проводилось надлежащих хорошо контролируемых исследований безопасно­сти и эффективности дорипенема у пациентов с кистозным фиброзом.

Распределение: Средняя степень связывания дорипенема с белками плазмы составляла 8,1 % и не зависела от его концентрации в плазме крови. Объем распределения равен приблизительно 16,8 л, что близко к объему внеклеточ­ной жидкости у человека (18,2 л). Дорипенем хорошо проникает в ряд тканей и биологических жидкостей, например в ткани матки, ретроперитонеальную жидкость, ткани предстательной железы, ткани желчного пузыря и мочу, до­стигая там концентраций, превышающих МИК (минимальная ингибирующая концентрация).

Метаболизм: Биотрансформация дорипенема в микробиологически неактив­ный метаболит происходит преимущественно под действием дегидропептидазы-I. In vitro наблюдался метаболизм дорипенема под действием изоферментов системы CYP450 и других ферментов, как в присутствии, так и в от­сутствии никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ).

Выведение: Дорипенем элиминируется в основном почками в неизмененном виде. У здоровых молодых взрослых средний конечный период полувыведе­ния дорипенема из плазмы составляет около 1 ч, а клиренс из плазмы равен примерно 15,9 л/ч. Средний почечный клиренс составляет 10,3 л/ч. Величина этого показателя, наряду со значимым снижением элиминации дорипенема при его введении одновременно с пробенецидом свидетельствует о том, что дорипенем подвергается как клубочковой фильтрации, так и почечной сек­реции. У здоровых молодых взрослых, получивших одну дозу (500 мг) дорипенема, 71 % дозы обнаружен в моче в виде неизмененного дорипенема и 1 5%-в виде метаболита с открытым кольцом соответственно. После вве­дения молодым здоровым взрослым одной дозы (500 мг) радиоактивно ме­ченного дорипенема в кале было обнаружено менее 1 % общей радиоактив­ности.

Пациенты с почечной недостаточностью: После введения одной дозы (500 мг) дорипенема пациентам с легкой (клиренс креатинина 51-79 мл/мин), средней (клиренс креатинина 31-50 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина <30 мл/мин) степенью почечной недостаточности AUC увеличилась соответ­ственно в 1,6 раза, 2,8 раза и 5,1 раза по сравнению с AUC у здоровых людей с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >80 мл/мин). Дозу дорипенема следует снижать у пациентов со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности.

Пациенты с нарушениями функции печени: В настоящее время нет данных о фармакокинетике дорипенема у пациентов с нарушениями функции печени. Дорипенем практически не подвергается метаболизму в печени, и поэтому предполагается, что нарушение функции этого органа не должно влиять на его фармакокинетику.

Пожилые пациенты: По сравнению с молодыми взрослыми, у пожилых лю­дей AUC дорипенема была увеличена на 49 %. Эти изменения объясняются главным образом возрастными изменениями клиренса креатинина. У пожи­лых пациентов с нормальной (для их возраста) функцией почек дозу дорипе­нема снижать не нужно.

Половые различия: У женщин AUC дорипенема была на 13 % больше, чем у мужчин. Мужчинам и женщинам рекомендуется вводить одинаковые дозы дорипенема.

Расовая принадлежность: При применении дорипенема среди разнообразных расовых групп не наблюдалось значительного расхождения в клиренсе дори­пенема, поэтому корректировать дозу не рекомендуется.

Показания к применению

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к дорипенему микроорганизмами:

• Внутрибольничная (нозокомиальная) пневмония, включая пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ).
• Осложненные интраабдоминальные инфекции.
• Осложненные инфекции мочевыделительной системы, включая осложнен­ный и неосложненный пиелонефрит и случаи с сопутствующей бактериеми­ей.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к дорипенему или другим карбапенемам. а также к бета-лактамным антибиотикам.
• Детский возраст до 18 лет.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Имеются ограниченные клинические данные о применении дорипенема у бе­ременных женщин. Потенциальный риск для плода неизвестен. При бере­менности применяют только в случае, если предполагаемая польза для мате­ри превышает потенциальный риск для плода.

Лактация

При необходимости применения дорипенема в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы

Внутривенно.

Ниже в таблице показан рекомендуемый способ применения и дозы препа­рата Дорипенем.

* Для лечения пациентов с нозокомиальной пневмонией рекомендуются ин­фузии с дозировкой 500 мг в течение 1 ч. При наличии риска инфицирова­ния менее чувствительными микроорганизмами рекомендуются инфузии в течение 4 ч. Для лечения пациентов с повышенным клиренсом креатинина (СгО) > 150 мл/мин) или (и) с инфекциями, вызванными грамотрицатель-ными неферментирующими бактериями (например. Pseudomonas spp. или Acinetobacter spp.) рекомендуются инфузии с дозировкой 1000 мг в течение 4 ч.

Для лечения пациентов со средней степенью почечной недостаточности ре­комендуются инфузии с дозировкой 500 мг каждые 8 ч, для лечения пациен­тов с тяжелой степенью почечной недостаточности рекомендуются инфузии с дозировкой 500 мг каждые 12 ч.

** Длительность терапии включает возможный переход на соответствующую пероральную терапию после как минимум 3-дневной парентеральной тера­пии, вызвавшей клиническое улучшение (при переходе на пероральную те­рапию можно назначать фторхинолоны, пенициллины широкого спектра действия в комбинации с клавулановой кислотой, а также антибиотики лю­бой фармакотерапевтической группы).

§ У пациентов с сопутствующей бактериемией длительность терапии может достигать 14 дней.

Обычная продолжительность лечения пациентов с нозокомиальной пневмо­нией, включая пневмонию, связанную с ИВЛ, составляет от 7 до 14 дней, и должна зависеть от тяжести заболевания, локализации инфекции и клиниче­ского ответа пациента на лечение (см. раздел «Особые указания»). На осно­вании результатов клинических исследований специалистам в области здра­воохранения следует рассмотреть вопрос об установлении длительности ле­чения пациентов с ИВЛ-ассоциированной пневмонией более 7 дней.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с клиренсом креатинина >50 мл/мин не требуется коррекции до­зы. У пациентов со средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина от >30 до <50 мл/мин) доза дорипенема должна составлять 250 мг каждые 8 ч. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина от >10 до <30 мл/мин) доза должна равняться 250 мг каждые 12 ч. Для пациентов с рекомендуемой дозой 1000 мг каждые 8 ч, в виде 4-часовой инфузии доза должна быть также скорректирована: при средней степени почечной недостаточности - 500 мг каждые 8 ч, при тяжелой степени почечной недостаточности - 500 мг каждые 12 ч.

Пациенты, находящиеся на диализе

Информация по дозированию препарата Дорипенем у пациентов, находя­щихся на длительной заместительной почечной терапии, приведены в таблице.

а - У пациентов с острой почечной недостаточностью и находящихся на длительной заместительной почечной терапии рекомендуемое время инфузии составляет 4 ч, учитывая возможность повышения экстраренального кли­ренса карбапенемов у пациентов с острой почечной недостаточностью.

б - У пациентов с хроническим нарушением функции почек и находящихся на длительной заместительной почечной терапии возможно проведение 1- или 4-часовой инфузии. Согласно данным ФК/ФД, инфузия в течение 4 ч может быть более предпочтительной для того, чтобы максимизировать процентное время в течение интервала дозирования, когда концентрация дорипенема в плазме превышает минимальную ингибирующую концентрацию (%Т> МИК). Рекомендации по дозированию при МИК >1 мг/мл не были установ­лены для длительной почечной заместительной терапии из-за возможного накопления дорипенема и метаболита дорипенем-М-1. Рекомендуется тщательный мониторинг безопасности для пациентов, находящихся на длительной почечной заместительной терапии, из-за ограниченных клинических данных и возможного повышения системной экспозиции дорипенем-М-1 метаболита. В настоящее время нет достаточной информации для формули­рования рекомендаций для пациентов, находящихся на других видах диали­за.

Хранение инфузионных растворов, приготовленных на 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе декстрозы:

* После извлечения из холодильника инфузионный раствор должен быть введен пациенту в течение разрешенного времени хранения при комнатной температуре. При этом суммарное время хранения раствора в холодильнике, время согревания раствора до комнатной температуры и время введения рас­твора пациенту не должно превышать в общей сложности допустимого вре­мени хранения в холодильнике.

**5 % раствор декстрозы не должен использоваться для введения инфузий длительностью более 1ч.

Для сохранения микробиологической чистоты приготовленного раствора его следует использовать немедленно. В случае необходимости хранения раствора ответственность за сохранение микробиологической лице, готовящем или хранящем раствор.

Инфузия

Инфузионные растворы препарата Дорипенем варьируют от прозрачного и бесцветного до прозрачного и слегка желтоватого раствора. Возможные раз­личия в цветности раствора не влияют на качество продукта. Инфузионный раствор перед введением визуально проверяют на отсутствие механических включений, и при обнаружении последних, отбраковывают. Неиспользованный раствор дорипенема и другие отходы необходимо утили­зировать в соответствии с местными правилами.

Побочное действие

Частоту нежелательных эффектов классифицировали следующим образом: очень часто >1/10; часто >1/100-<1/10; нечасто > 1/1000 - <1/100; редко >1/10 000-<1/1000; очень редко > 1/100 000 -<1/10 000. Были отмечены следующие нежелательные эффекты:

Со стороны нервной системы:

очень часто: головная боль

частота неизвестна: судороги

Со стороны сердечно - сосудистой системы:

часто: флебит

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто: тошнота, диарея;

нечасто: псевдомембранозный колит

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто: зуд, сыпь

Аллергические реакции:

нечасто: реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции);

очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона

Со стороны гепатобилиарной системы:

часто: повышение активности «печеночных» ферментов

Со стороны кровеносной и лимфатической системы:

Нечасто - нейтропения, тромбоцитопения

Прочие:

часто: кандидоз слизистой оболочки полости рта, вагинальный кандидоз.

Передозировка

Наблюдались случаи появления папуло-эритематозной сыпи при введении дорипенема внутривенно капельно в дозе 2 г каждые 8 ч в течение 10 -14 дней. Папуло-эритематозная сыпь проходила в течение 10 дней после прекращения применения дорипенема.

В случае передозировки следует прекратить введение дорипенема и прово­дить поддерживающую терапию до его полного выведения из организма почками. Лечение передозировки состоит в проведении общей поддержива­ющей симптоматической терапии, включающей мониторинг основных фи­зиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием паци­ента. Дорипенем удаляется из организма с помощью гемодиализа или дли­тельной заместительной почечной терапии, однако в настоящее время нет достаточной информации об использовании гемодиализа или длительной за­местительной почечной терапии при передозировке дорипенема.

Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействия

Пробенецид конкурирует с дорипенемом за канальцевую секрецию в почках и снижает почечный клиренс дорипенема. Пробенецид увеличивает AUC до­рипенема на 75 % и период полувыведения из плазмы на 53 %. Поэтому не рекомендуется одновременно применять пробенецид и дорипенем. Дорипе­нем не ингибирует основные изоферменты системы цитохрома Р450, и по­этому, скорее всего, не взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются указанными ферментами. Дорипенем, судя по результатам исследований in vitro, не обладает способностью индуцировать активность ферментов. У здоровых добровольцев дорипенем снижал концентрацию вальпроевой кислоты в плазме до субтерапевтического значения (AUC вальпроевой кислоты быстро снижалась на 63 %), что также согласуется с ре­зультатами, полученными для других карбапенемов. Фармакокинетика дори-пенема при этом не изменялась. При одновременном приеме дорипенема и вальпроевой кислоты или вальпроата семинатрия следует проводить мони­торинг концентрации последних и рассмотреть возможность назначения дру­гого лечения.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами и раство­рами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида, 5 % раствора декстро­зы и воды для инъекций.

Особые указания

У пациентов, получающих бета-лактамные антибиотики, могут возникать се­рьезные, а иногда и летальные реакции гиперчувствительности (анафилакти­ческие реакции). Перед началом лечения дорипенемом пациента необходимо тщательно расспросить о том, наблюдались ли у него ранее реакции гипер­чувствительности на другие карбапенемы или на бета-лактамные антибиоти­ки. В случае возникновения реакции гиперчувствительности на дорипенем его необходимо сразу же отменить и провести соответствующее лечение. Серьезные реакции гиперчувствительности (анафилактический шок) требу­ют проведения неотложной терапии, включающей введение глюкокортико-стероидов и прессорных аминов (эпинефрин), а также проведение других мер, включающих оксигенотерапию, внутривенное введение жидкостей, а также, при необходимости, антигистаминных препаратов, и поддержание проходимости дыхательных путей.

Во время терапии кароапенемами, включая дорипенем, сообщалось о случаях развития судорог (см. раздел «Побочное действие»). В клинических иссле­дованиях дорипенема судороги чаще наблюдались у пациентов с исходными заболеваниями центральной нервной системы (например, инсульт, судороги в анамнезе), нарушениями функции почек и при использовании доз, Превышающих 500 мг.

Псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile, может пояляться как на фоне длительного применения, так и через 2-3 недели после прекращения лечения; проявляется диареей, лейкоцитозом, лихорадкой, бо­лями в животе (иногда сопровождающимися выделением с каловыми масса­ми крови и слизи). При возникновении этих явлений в легких случаях доста­точно отмены лечения и применения ионообменных смол (колестирамин, колестипол), в тяжелых случаях показано возмещение потери жидкости, элек­тролитов и белка, назначение ванкомицина внутрь или метронидазола. Нель­зя применять лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечни­ка.

Следует избегать длительного лечения дорипенемом для предотвращения из­быточного размножения резистентных к нему микроорганизмов. Перед применением препарата рекомендуется провести бактериологическое исследование. Необходимо отобрать соответствующие образцы для прове­дения бактериологического исследования с целью выделения возбудителей, их идентификации и определения их чувствительности к дорипенему. При отсутствии таких данных эмпирический выбор препаратов следует проводить на основании местных эпидемиологических данных и местной структу­ры чувствительности микроорганизмов.

Длительная заместительная почечная терапия

Эскпозиция метаболита дорипенем-М-1 у пациентов, находящихся на дли­тельной заместительной почечной терапии, может быть понижена до уровня, для которого нет данных о безопасности применения препарата in vivo. Дан­ный метаболит не проявляет микробиологической активности, и другие воз­можные фармакологические эффекты неизвестны. Поэтому для пациентов, находящихся на длительной заместительной почечной терапии, рекоменду­ется тщательный мониторинг побочных эффектов.

По данным клинического исследования у пациентов с пневмонией, связанной с искусственной вентиляцией легких, 7-дневный курс дорипенема (1 г в виде 4-часовых инфузий каждые 8 часов) не показал эффективности по сравнению с 10-дневными курсами имипенема-циластатина (по 1 г в виде 1-часовых инфузий каждые 8 часов). Обычная продолжительность лечения пациентов с нозокомиальной пневмонией, включая пневмонию, связанную с ИВЛ, составляет от 7 до 14 дней, и должна зависеть от тяжести заболевания, локализации инфекции и клинического ответа пациента на лечение.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследований по влиянию дорипенема на способность управлять транспорт­ными средствами и занятие другими потенциально опасными видами дея­тельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось, но, учитывая профиль безопасно­сти препарата и наличие побочных эффектов со стороны нервной системы, следует обратить внимание на возможное влияние препарата на вышеука­занные функции.

Порошок для приготовления раствора для инфузий 500 мг. 500 мг действующего вещества во флакон инъекционный импортный вме­стимостью 10 мл, 20 мл или из трубки стеклянной для лекарственных средств, герметично укупоренный резиновой пробкой, обжатый колпачком алюминиевым.

По 1; 5 или 10 флаконов укладывают в индивидуальную пачку из картона вместе с инструкцией по медицинскому применению, или по 50 флаконов с приложением равного количества инструкций по применению укладывают в коробку из картона (для стационаров).

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения

ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия, 105005, город Москва, улица Почтовая М., дом 2/2, строение 1, пом I ком. 2

Производитель:

ПАО «Биохимик», Россия

Юридический адрес: Россия, Республика Мордовия, 430030, г. Саранск, ул. Васенко, 15А.

Адрес места производства: Россия, Республика Мордовия. 430030. г. Саранск, ул. Васенко. 15А.