Бинокрит - инструкция по применению

Цены / купить

Синонимы, аналоги Статьи

Показания Противопоказания Дозировка Предупреждения Взаимодействия Производитель

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

Регистрационный номер:

ЛП-001466

Торговое название препарата:

Бинокрит^®

Международное непатентованное название:

эпоэтин альфа.

Лекарственная форма:

раствор для внутривенного и подкожного введения.

Состав:

Раствор для внутривенного и подкожного введения 16,8 мкг/мл
Название вещества	Количество / шприц (1 доза)
Название вещества	1000МЕ	2000МЕ
Активное вещество:
Эпоэтин альфа	1000МЕ, (8,4 мкг)	2000 МЕ , (16,8 мкг)¹
Вспомогательные вещества:
натрия дигидрофосфата дигидрат	0,7 мг	1,4 мг
натрия гидрофосфата дигидрат	1,42 мг	2,84 мг
натрия хлорид	2,19 мг	4,38 мг
глицин	2,5 мг	5,0 мг
полисорбат-80	0,15 мг	0,3 мг
хлористоводородная кислота	0,035 мг²	0,070 мг²
натрия гидроксид	0,035 мг²	0,070 мг²
вода для инъекций	до 0,5 мл	до 1,0 мл

Раствор для внутривенного и подкожного введения 84 мкг/мл
Название вещества	Количество / шприц (1 доза)
Название вещества	3000МЕ	4000МЕ	5000 МЕ
Активное вещество:
Эпоэтин альфа	3000 МЕ , (25,2 мкг)¹	4000 МЕ , (33,6 мкг)¹	5000 МЕ , (42,0 мкг)¹
Вспомогательные вещества:
натрия дигидрофосфата дигидрат	0,42 мг	0,56 мг	0,7 мг
натрия гидрофосфата дигидрат	0,852 мг	1,136 мг	1,42 мг
натрия хлорид	1,314 мг	1,752 мг	2,19 мг
глицин	1,5 мг	2,0 мг	2,5 мг
полисорбат-80	0,09 мг	0,12 мг	0,15 мг
хлористоводородная кислота	0,021 мг²	0,028 мг²	0,035 мг²
натрия гидроксид	0,021 мг²	0,028 мг²	0,035 мг²
вода для инъекций	до 0,3 мл	до 0,4 мл	до 0,5 мл

Раствор для внутривенного и подкожного введения 84 мкг/мл
Название вещества	Количество / шприц (1 доза)
Название вещества	3000 МЕ	4000 МЕ	15000 МЕ
Название вещества	Количество / шприц (1 доза)
Название вещества	6000 МЕ	8000 МЕ	110000 МЕ
Активное вещество:
Эпоэтин альфа	6000 МЕ , (50,4 мкг)¹	8000 МЕ , (62,7 мкг)¹	10000 МЕ, (84,0 мкг)¹
Вспомогательные вещества:
натрия дигидрофосфата дигидрат	0,84 мг	1,12 мг	1,4 мг
натрия гидрофосфата дигидрат	1,704 мг	2,272 мг	2,84 мг
натрия хлорид	2,628 мг	3,504 мг	4,38 мг
глицин	3,0 мг	4,0 мг	5,0 мг
полисорбат-80	0,18 мг	0,24 мг	0,3 мг
хлористоводородная кислота	0,042 мг²	0,056 мг²	0,070 мг²
натрия гидроксид	0,042 мг²	0,056 мг²	0,070 мг²
вода для инъекций	до 0,6 мл	до 0,8 мл	до 1,0 мл

Раствор для внутривенного и подкожного введения 336 мкг/мл
Название вещества	Количество / шприц (1 доза)
Название вещества	20000МЕ	30000МЕ	40000 МЕ
Активное вещество:
Эпоэтин альфа	20000 МЕ (168 мкг)¹	30000 МЕ (252 мкг)¹	40000 МЕ (336 мкг)¹
Вспомогательные вещества:
натрия дигидрофосфата дигидрат	0,7 мг	1,05 мг	1,4 мг
натрия гидрофосфата дигидрат	1,42 мг	2,13 мг	2,84 мг
натрия хлорид	2,19 мг	3,29 мг	4,38 мг
глицин	2,5 мг	3,75 мг	5,0 мг
полисорбат-80	0,15 мг	0,23 мг	0,3 мг
хлористоводородная кислота	0,035 мг²	0,053 мг²	0,070 мг²
натрия гидроксид	0,035 мг²	0,053 мг²	0,070 мг²
вода для инъекций	до 0,5 мл	до 0,75 мл	до 1,0 мл

¹ 1 мг эпоэтина альфа соответствует 120000 ME.
² Добавляется в случае необходимости регулирования рН раствора (максимальное количество, соответствующее 0,1 М раствору вещества).

Описание:
прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа:

стимулятор гемопоэза.

КодАТХ: В03ХА01.

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика
Эритропоэтин представляет собой гликопротеин, который стимулирует эритропоэз, активирует митоз и созревание эритроцитов из клеток-предшественников эритроцитарного ряда. Молекулярная масса эритропоэтина составляет около 32000-40000 дальтон. Белковая фракция составляет около 58 % молекулярной массы и включает 165 аминокислот. Четыре углеводородных цепи связаны с белком тремя N-гликозидными связями и одной О-гликозидной связью. Эпоэтин альфа, получаемый с использованием генно-инженерной технологии, представляет собой очищенный гликопротеин, по аминокислотному и углеводному составу он идентичен эритропоэтину человека, выделяемому из мочи у пациентов при анемии.
Бинокрит^® имеет максимально высокую степень очистки в соответствии с современными технологическими возможностями. В частности, при количественном анализе активного вещества препарата Бинокрит^® не определяются даже следовые количества клеточных линий, на которых осуществляется производство препарата.
Биологическая активность эпоэтина альфа подтверждена в эксперименте in vivo (исследования проводили на здоровых крысах и крысах с анемией, а также на мышах с полицитемией). После введения эпоэтина альфа число эритроцитов, ретикулоцитов, концентрация гемоглобина и скорость поглощения ⁵⁹Fe возрастают. В исследованиях in vitro при инкубации с эпоэтином альфа было выявлено усиление инкорпорации ³Н-тимидина в эритроидных ядросодержащих клетках селезенки (в культуре клеток селезенки мыши). Исследования на культуре клеток костного мозга человека показали, что эпоэтин альфа специфически стимулирует эритропоэз и не оказывает влияния на лейкопоэз. Цитотоксического воздействия эпоэтина альфа на клетки костного мозга человека не выявлено.
Эритропоэтин является фактором роста, который в основном стимулирует образование эритроцитов. Рецепторы к эритропоэтину могут присутствовать на поверхности различных опухолевых клеток.
Введение эпоэтина альфа сопровождается повышением уровня гемоглобина, гематокрита, сывороточного железа, что способствует улучшению кровоснабжения тканей и работы сердца. Наиболее значимый эффект эпоэтина альфа отмечен при анемиях, обусловленных хронической почечной недостаточностью, а также развившихся у пациентов с рядом злокачественных новообразований и системных заболеваний.

Фармакокинетика
Внутривенное введение
Период полувыведения (T½) эпоэтина альфа после многократного внутривенного введения составляет около 4 ч у здоровых добровольцев и около 5 ч у пациентов с хронической почечной недостаточностью. У детей T½ эпоэтина альфа составляет около 6 ч. Подкожное введение
При подкожном введении концентрация эпоэтина альфа в плазме крови определяется существенно ниже, чем при внутривенном введении, время достижения максимальной концентрации (Cmax) эпоэтина альфа в плазме крови составляет около 12-18 ч после введения. Cmax эпоэтина альфа при подкожном введении составляет лишь 1/2 часть концентрации при внутривенном введении.
Препарат не обладает способностью к кумуляции - концентрация эпоэтина альфа в плазме крови через 24 ч после первой инъекции определяется такой же, как через 24 ч после последней инъекции. При подкожном введении T½ эпоэтина альфа определить сложно, он составляет около 24 ч. Биодоступность эпоэтина альфа при подкожном введении значительно ниже, чем при его внутривенном введении, и составляет около 20%.

Показания к применению

Анемия у взрослых и детей, обусловленная хронической почечной недостаточностью (ХПН), в том числе:

анемия вследствие хронической почечной недостаточности ПН) у детей и взрослых на гемодиализе, а также у взрослых на перитонеальном диализе;
тяжелая анемия почечного генеза, сопровождающаяся клиническими симптомами у взрослых с ХПН, которым еще не проводили гемодиализ;
лечение анемии и уменьшение потребности в проведении переливания крови у взрослых, получающих лечение химиотерапевтическими препаратами по поводу солидных новообразований, злокачественной лимфомы или множественной миеломы, а также у лиц с высоким риском осложнений гемотрансфузий, обусловленным общим тяжелым состоянием (в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями, если анемия отмечалась и до начала химиотерапии);
для повышения эффективности переливания аутологичной крови в рамках предепозитной программы сбора крови перед хирургическими операциями у пациентов с уровнем гематокрита, равным 33-39%, для облегчения сбора аутологичной крови и уменьшения риска, связанного с использованием аллогенных гемотрансфузий, если ожидаемая потребность в переливаемой крови превышает количество, которое можно получить методом аутологичного сбора без применения эпоэтина альфа. Лечение показано пациентам при умеренно выраженной анемии (при концентрации гемоглобина 10-13 г/дл или 6,2-8,1 ммоль/л), без дефицита железа, если предполагается значительная кровопотеря, а также при обширных хирургических вмешательствах, когда может потребоваться большой объем переливаемой крови (5 и более объемов у мужчин, 4 или более объемов у женщин);
для уменьшения степени риска при аллогенном переливании крови у взрослых, не имеющих дефицита железа, перед элективной ортопедической операцией, при наличии высокого риска осложнений при проведении гемотрансфузии. Применение препарата ограничено - только у пациентов с умеренно выраженной анемией (например, при концентрации гемоглобина 10-13 г/дл), в том случае, если они не включены в программу сбора аутологичной крови перед операцией с ожидаемой кровопотерей от 900 до 1800 мл;
анемия у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию зидовудином, при уровне эндогенного эритропоэтина менее 500 ME/мл.

Противопоказания

повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту, входящему в состав препарата.
парциальная красноклеточная аплазия (ПККА), возникшая после лечения эритропоэтином;
неконтролируемая артериальная гипертензия;
хирургические пациенты, которые по каким-либо причинам не могут получать эффективное лечение для профилактики тромбозов;
инфаркт миокарда или инсульт, произошедшие в течение 1 месяца до планируемого лечения; нестабильная стенокардия; пациенты с высоким риском тромбоза глубоких вен и тромбоэмболической болезни в анамнезе (в рамках повышения эффективности переливания аутологичной крови);
тяжелое поражение коронарных, периферических, сонных артерий, а также сосудов головного мозга, в том числе у пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда или инсульт (в рамках предепозитной программы сбора крови перед обширной хирургической операцией и не участвующих в программе переливания аутологичной крови);
все противопоказания, связанные с программой резервирования аутокрови, касаются пациентов, которые находятся на лечении эпоэтином альфа.

С осторожностью
Злокачественные новообразования, эпилептический синдром (в т.ч. в анамнезе), артериальная гипертензия, хроническая почечная и печеночная недостаточность, тромбоцитоз, тромбоз (в анамнезе), острая кровопотеря, серповидно-клеточная, гемолитическая анемия, железо-, В12- или фолиево-дефицитные состояния, порфирии.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Надлежащие контролируемые исследования применения эпоэтина альфа у женщин во время беременности не проводились. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность препарата. Вследствие этого препарат Бинокрит^® во время беременности следует применять, только если предполагаемая польза для матери значительно превышает риск для плода. Применение эпоэтина альфа не рекомендовано в период беременности пациентам, участвующим в программе сбора аутологичной крови перед проведением хирургических операций.
Грудное вскармливание
Неизвестно, выделяется ли эпоэтин альфа с грудным молоком. В случае необходимости применения препарата в период грудного вскармливания следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания или воздержаться от применения эпоэтина альфа. Применение эпоэтина альфа не рекомендовано у кормящих матерей, участвующих в программе сбора аутологичной крови перед проведением хирургических операций.
Влияние на фертильность
На сегодняшний день не было проведено исследований, позволяющих оценить влияние эпоэтина альфа на мужскую или женскую фертильность.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Бинокрит^® должно проводиться под контролем врача-специалиста, имеющего соответствующую квалификацию и опыт лечения пациентов, которым показана терапия препаратами-стимуляторами эритропоэза.
Лечение симптоматической анемии у взрослых и детей с хронической почечной недостаточностью:
Бинокрит^® у пациентов ХПН вводят внутривенно. В связи с тем, что клинические проявления анемии и остаточные явления могут различаться в зависимости от возраста, пола и общей тяжести заболевания, проводят индивидуальную оценку состояния каждого пациента.
Целевой уровень концентрации гемоглобина составляет 10-12 г/дл (6,2-7,5 ммоль/л) у взрослых и 9,5-11 г/дл (5,9-6,8 ммоль/л) у детей. Не рекомендуется длительное повышение концентрации гемоглобина более 12 г/дл (7,5 ммоль/л). Если концентрация гемоглобина повышается более чем на 2 г/дл (1,25 ммоль/л) в месяц или если на протяжении длительного времени превышает 12 г/дл (7,5 ммоль/л), необходимо уменьшить дозу препарата Бинокрит^® на 25%. Если концентрация гемоглобина превышает 13 г/дл (8,1 ммоль/л), необходимо прекратить лечение до снижения уровня гемоглобина до 12 г/дл (7,5 ммоль/л), и затем возобновить терапию препаратом Бинокрит^®, уменьшив начальную дозу на 25%. Вследствие межиндивидуальной вариабельности концентрация гемоглобина может оказаться выше или ниже оптимального (целевого) значения.
Лечение следует назначать таким образом, чтобы минимально эффективная доза препарата Бинокрит^® обеспечивала необходимый контроль гемоглобина и клинических проявлений заболевания. До начала лечения и в период лечения следует контролировать концентрацию железа в плазме крови, при необходимости назначают дополнительно препараты железа.
Взрослые пациенты, получающие гемодиализ:
Лечение проводится в два этапа:
Этап коррекции:
Внутривенно вводят Бинокрит^® в дозе 50 МЕ/кг 3 раза в неделю. При необходимости дозу корректируют постепенно, в течение 4 недель. Увеличение или уменьшение дозы - не более 25 МЕ/кг 3 раза в неделю.
Этап поддерживающей терапии:
Коррекция дозы с целью поддержания необходимого уровня гемоглобина: Hb 10 - 12 г/дл (6,2-7,5 ммоль/л). Рекомендуемая суммарная еженедельная доза препарата Бинокрит^® - от 75 до 300 МЕ/кг, внутривенно по 25-100 МЕ/кг 3 раза в неделю.
У пациентов с тяжелой анемией (Hb <6 г/дл, или <3,75 ммоль/л), может понадобиться применение более высоких поддерживающих доз. чем у пациентов с более высокой концентрацией гемоглобина (<8 г/дл, или <5 ммоль/л).
Применение у детей, получающих гемодиализ
Этап коррекции
Внутривенно вводят Бинокрит^® в дозе 50 МЕ/кг 3 раза в неделю. При необходимости дозу корректируют постепенно, в течение 4 недель. Увеличение или уменьшение дозы - не более 25 МЕ/кг 3 раза в неделю.
Этап поддерживающей терапии:
Коррекция дозы с целью поддержания необходимого уровня гемоглобина: Hb 9,5 - 11 г/дл (5,9-6,8 ммоль/л).
В большинстве случаев у детей с массой тела менее 30 кг необходимо применять более высокие поддерживающие дозы, чем у детей с более высокой массой тела и у взрослых.
По имеющимся клиническим данным в течение 6 месяцев лечения целесообразно применение следующих доз препарата в зависимости от массы тела пациентов:

	Доза (ЕД/кг, вводимые 3х/неделю)
Масса (кг)	Медиана	Обычная поддерживающая доза
<10	100	75-150
10-30	75	60-150
>30	33	30-100

У детей с тяжелой анемией (Hb <6,8 г/дл, или <4,25 ммоль/л) рекомендуется применение более высоких поддерживающих доз, чем у детей с более высокой концентрацией гемоглобина (Hb >6,8 г/дл, или >4,25 ммоль/л).
Взрослые пациенты, получающие перитонеальный диализ:
Лечение проводится в два этапа:
Этап коррекции: начальная доза 50 МЕ/кг 2 раза в неделю внутривенно.
Этап поддерживающей терапии: коррекция дозы с целью поддержания необходимого уровня гемоглобина: Hb 10-12 г/дл (6,2-7,5 ммоль/л). Поддерживающая доза составляет от 25 до 50 МЕ/кг 2 раза в неделю, 2 равных инъекции.
Взрослые с почечной недостаточностью, которым не проводился диализ:
Лечение проводится в два этапа:
Этап коррекции: начальная доза составляет 50 МЕ/кг 3 раза в неделю внутривенно с последующим увеличением при необходимости на 25 МЕ/кг (3 раза в неделю) до достижения целевой дозы (увеличивать дозу следует постепенно как минимум в течение 4 недель).
Этап поддерживающей терапии: коррекция дозы с целью поддержания необходимого уровня гемоглобина: Hb 10-12 г/дл (6,2-7,5 ммоль/л). Поддерживающая доза составляет от 17 до 33 МЕ/кг 3 раза в неделю внутривенно.
Максимальная доза не должна превышать 200 МЕ/кг 3 раза в неделю.
Лечение анемии у пациентов после химиотерапии:
Препарат Бинокрит^® вводят подкожно (при концентрации Hb <10 г/дл (6,2 ммоль/л). Доза препарата подбирается врачом с учетом тяжести анемии, возраста, пола и общей тяжести состояния пациента в индивидуальном порядке. Необходимо также учитывать колебания концентрации гемоглобина, корректируя применяемую дозу препарата с учетом нормальных значений концентрации гемоглобина 10 г/дл (6,2 ммоль/л) - 12 г/дл (7,5 ммоль/л). Не рекомендуется превышение концентрации гемоглобина более 12 г/дл (7,5 ммоль/л); рекомендации по корректировке дозы в подобных случаях приведены ниже.
Лечение необходимо назначать таким образом, чтобы минимально эффективная доза эпотина альфа обеспечивала необходимый контроль симптомов анемии. Терапию препаратом Бинокрит^® следует продолжать в течение 1 месяца после завершения курса химиотерапии.
Начальная доза препарата составляет 150 МЕ/кг, вводится подкожно 3 раза в неделю. Возможно альтернативное применение препарата в дозе 450 МЕ/кг подкожно 1 раз в неделю.
В случае повышения концентрации гемоглобина минимум на 1 г/дл (>0,62 ммоль/л) или увеличения числа ретикулоцитов >40000 клеток/мкл относительно первоначальных показателей через 4 недели лечения, доза препарата составляет 150 МЕ/кг 3 раза в неделю или 450 МЕ/кг 1 раз в неделю, и остается без изменений.
При повышении концентрации гемоглобина <1 г/дл (<0,62 ммоль/л) и увеличении числа ретикулоцитов <40000 клеток/мкл относительно первоначальных показателей, необходимо увеличить дозу препарата до 300 МЕ/кг 3 раза в неделю. Если по истечении еще 4 недель лечения при дозе 300 МЕ/кг 3 раза в неделю концентрация гемоглобина повысится >1 г/дл (>0,62 ммоль/л) или число ретикулоцитов увеличится >40000 клеток/мкл, доза препарата должна оставаться прежней и составлять 300 МЕ/кг 3 раза в неделю. Однако если увеличение концентрации гемоглобина <1 г/дл (<0,62 ммоль/л) и прирост числа ретикулоцитов <40000 клеток/мкл относительно первоначальных показателей, терапия препаратом Бинокрит^® считается малоэффективной, ее следует прекратить.
Рекомендованный режим назначения описан в следующей схеме:

Корректировка дозы для поддержания концентрации гемоглобина в пределах 10-12 г/дл:
Если концентрация гемоглобина повышается более чем на 2 г/дл (1,25 ммоль/л) в месяц или если уровень гемоглобина превышает 12 г/дл (7,5 ммоль/л), необходимо сократить дозу препарата на 25-50%. Если концентрация гемоглобина превышает 13 г/дл (8,1 ммоль/л), необходимо прекратить лечение до снижения его значения до 12 г/дл (7,5 ммоль/л), а затем возобновить терапию эпоэтином альфа, уменьшив начальную дозу на 25%.
Взрослые пациенты, участвующие в программе сбора аутологичной крови перед хирургическими операциями:
Бинокрит^® вводят внутривенно, предварительно завершив процедуру сдачи крови. Пациентам с анемией легкой степени (при уровне гематокрита 33-39%), которым требуется >4 единиц крови, необходимо проводить лечение препаратом Бинокрит^® в дозе 600 МЕ/кг массы тела 2 раза в неделю на протяжении 3 недель до хирургического вмешательства.
Всем пациентам, получающим Бинокрит^®, следует дополнительно назначать препараты железа (внутрь в дозе 200 мг/сут.) в течение всего курса терапии. Применение препарата железа следует назначать до начала терапии препаратом Бинокрит^®, как можно раньше, за несколько недель до начала сбора аутологичной крови.
Взрослые пациенты, подлежащие элективной ортопедической хирургии:
Бинокрит^® вводят подкожно.
Рекомендуемая доза препарата Бинокрит^® - 600 МЕ/кг 1 раз в неделю в течение 3-х недель, предшествующих операции (за 21, 14 и 7 дней до операции), а также в день операции. Если предоперационный период короче 3-х недель, Бинокрит^® следует назначать ежедневно в дозе 300 МЕ/кг 10 дней подряд, перед хирургическим вмешательством, в день операции и в течение 4-х дней после нее. Если в предоперационный период концентрация гемоглобина составляет 15 г/дл (9,38 ммоль/л) или выше, применение препарата необходимо прекратить. Следует убедиться, что до начала лечения препаратом Бинокрит^® у пациентов нет дефицита железа.
Все пациенты, получающие терапию препаратом Бинокрит^®, должны получать необходимое количество двухвалентного железа (внутрь 200 мг/сут.) в течение всего курса терапии.
Профилактика и лечение анемии у пациентов с ВИЧ-инфекцией:
Внутривенное введение препарата Бинокрит^® в дозе 100-150 МЕ/кг 3 раза в неделю является эффективным у ВИЧ-пациентов, получающих терапию Зидовудином, при условии, что уровень сывороточного эндогенного эритропоэтина менее 500 МЕ/мл, а доза Зидовудина составляет менее 4200 мг/неделю. При подкожном введении доза Бинокрита может быть уменьшена в 1.5 раза.
Способ введения
Бинокрит^® - стерильный, не содержащий консервантов препарат, предназначенный исключительно для одноразового применения. Следует вводить необходимое количество препарата.
Препарат не следует вводить в виде внутривенной инфузии или смешивать его с другими лекарственными средствами.
1. Внутривенная инъекция: продолжительность инъекции составляет 1-5 минут в зависимости от общего объема дозы. При гемодиализе может применяться болюсная инъекция во время процедуры диализа через удобный венозный порт в диализной линии. Альтернативой может быть инъекция, сделанная в конце процедуры диализа через фистульную иглу, затем вводят 10 мл изотонического раствора натрия хлорида для прочистки иглы и обеспечения удовлетворительного введения препарата в кровоток. Пациентам, с возможными температурными реакциями на внутривенное введение препаратов, рекомендуется медленное введение препарата.
2. Подкожная инъекция: не следует превышать максимальный объем инъекции (1 мл) на одно место введения. В случае введения больших объемов необходимо выбирать большее количество мест для инъекций. Препарат вводят в мышцу бедра или в область передней брюшной стенки.

Побочное действие

К наиболее частым нежелательным эффектам, возникающим на фоне применения эпоэтина альфа, относятся: дозозависимое повышение артериального давления или усугубление тяжести течения артериальной гипертензии, особенно на ранних этапах применения препарата; появление диареи, тошноты и рвоты, повышение температуры тела, головная боль. Гриппоподобные симптомы наиболее часто отмечаются в начальном периоде лечения.
Отмечалось развитие застойных явлений в дыхательных путях, в том числе в верхних отделах, включая заложенность носа и назофарингит, у пациентов с почечной недостаточностью не проходящих процедуры гемодиализа, на фоне проведения терапии эпоэтином альфа в течение длительного времени. Имеются данные о повышении частоты развития тромботических сосудистых осложнений у пациентов, получающих эритропоэз-стимулирующие агенты.
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000); частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
очень редко: тромбоцитемия¹, парциальная красноклеточная аплазия (ПККА), опосредованная через антитела к эритропоэтину^1,4.
Нарушения со стороны иммунной системы
частота неизвестна - анафилактическая реакция⁴, реакции гиперчувствительности⁴.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
нечасто: гиперкалиемия².
Нарушения со стороны нервной системы
часто: головная боль;
нечасто: судороги.
Нарушения со стороны сосудов
часто: венозные или артериальные тромбозы³, артериальная гипертензия;
частота неизвестна: гипертонический криз⁴.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
часто: кашель;
нечасто: застойные явления в дыхательных путях.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
очень часто: диарея, тошнота, рвота.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
часто: кожная сыпь;
частота неизвестна: ангионевротический отек⁴, крапивница⁴.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
часто: артралгия, миалгия, боль в костях, боль в конечностях.
Врожденные, наследственные и генетические нарушения
частота неизвестна: порфирия⁴.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
очень часто: повышение температуры тела;
часто: озноб, гриппоподобный синдром, реакции в месте введения, периферические отеки;
частота неизвестна: неэффективность препарата⁴.

¹ частота оценена на основании данных, полученных в течение пострегистрационного применения препарата и на основании спонтанных сообщений о развитии нежелательных реакций.
² часто у пациентов, находящихся на гемодиализе.
³ включая артериальные и венозные тромбозы, в том числе фатальные, включая тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легочной артерии, тромбозы сосудов сетчатки, артериальные тромбозы, в т.ч. инфаркт миокарда; цереброваскулярные нарушения, включая ишемический и геморрагический инсульты, транзиторные ишемические атаки; тромбозы шунтов у пациентов, находящихся на гемодиализе, тромбозы в артериовенозных шунтах.
⁴ см. также раздел «Особые указания».

Описание отдельных нежелательных явлений
Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности у пациентов, получающих терапию эпоэтином альфа, включая появление кожной сыпи (в т.ч. крапивницы), развитии анафилактических реакций и ангионевротического отека.
Очень редко (<1/10000) сообщалось о развитии ПККА, опосредованной антителами к эритропоэтину у пациентов, получающих препарат в течение нескольких месяцев или лет.
Применение препарата у детей с ХПН, находящихся на гемодиализе
На сегодняшний день данные по применению препарата в этой категории пациентов, полученные в ходе проведения клинических или пострегистрационных исследований препарата, ограничены. Не сообщалось о развитии каких-либо специфичных для педиатрической популяции нежелательных явлений на фоне применения эпоэтина альфа у детей.

Передозировка

Терапевтический диапазон препарата широк. При передозировке возможно возникновение симптомов, которые отражают крайнюю степень проявления фармакологического действия гормона (повышение концентрации гемоглобина или гематокрита). При исключительно высоких уровнях гемоглобина или гематокрита возможно применение флеботомии. В случае необходимости назначается симптоматическая терапия.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Не существует доказательств, что применение эпоэтина альфа может оказывать влияние на метаболизм других лекарственных средств.
Применение препаратов, подавляющих эритропоэз, может снижать эффективность применения эпоэтина альфа. При одновременном применении с циклоспорином возможно межлекарственное взаимодействие, так как циклоспорин связывается с эритроцитами. Если лечение препаратом Бинокрит^® проводится одновременно с циклоспорином, необходимо контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови и корректировать дозу последнего в зависимости от степени повышения гематокрита.
Нет данных о взаимодействии между эпоэтином альфа и гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) или гранулоцитарно-моноцитарным колониестимулирующим фактором (ГМ-КСФ).
У женщин с метастатическим раком молочной железы подкожное введение эпоэтина альфа в дозе 40000 МЕ в сочетании с трастузумабом в дозе 6 мг/кг не оказывает влияния на фармакокинетику трастузумаба.
Во избежание несовместимости или снижения активности не рекомендуется смешивать с растворами и другими лекарственными препаратами.

Особые указания

Общая информация
Во время применения препарата Бинокрит^® у всех пациентов необходимо проверять и строго контролировать артериальное давление. Следует с осторожностью применять эпоэтин альфа у пациентов с артериальной гипертензией, если они не получают необходимого лечения, назначенное лечение неадекватно и/ или гипертензия плохо поддается контролю. В этом случае может возникнуть необходимость начать или скорректировать проводимую антигипертензивную терапию. Если нормализовать артериальное давление не удается, лечение эпоэтином альфа следует прекратить.
Развитие гипертонического криза с появлением симптомов энцефалопатии и судорог требует немедленного обращения к врачу, проведения интенсивной поддерживающей терапии. Сообщалось о случаях развития гипертонического криза, в том числе у пациентов с исходно нормальным или пониженным артериальным давлением. Следует обращать особое внимание на внезапное появление мигренозных болей, так как они могут быть ранним симптомом развития данного осложнения. Бинокрит^® следует с осторожностью применять у пациентов с эпилепсией, наличием судорожных припадков в анамнезе, или состояниями, предрасполагающими к повышению судорожной готовности, такими как инфекции ЦНС или метастатическое поражение головного мозга.
Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с хронической печеночной недостаточностью, так как безопасность его применения в данной популяции пациентов не установлена. Пациенты с хронической почечной недостаточностью и онкологические пациенты должны регулярно контролировать содержание гемоглобина до достижения стабильных показателей и периодически после этого.
Тщательный контроль содержания гемоглобина обязателен для всех пациентов в связи с возможным повышением риска развития тромбоэмболических осложнений и увеличением количества фатальных случаев при содержании гемоглобина, превышающем установленную норму для применения препарата по показаниям. Во время лечения препаратом Бинокрит^® может наблюдаться умеренное дозозависимое увеличение количества тромбоцитов (в пределах нормальных значений). Как правило, при продолжении курса терапии данный показатель вновь нормализуется. Тем не менее, описаны случаи развития тромбоцитоза, в связи с чем в течение первых 8 недель после начала терапии рекомендуется регулярно контролировать количество тромбоцитов. До начала терапии необходимо исключить все иные причины возникновения анемии (дефицит железа, витамина В₁₂ или фолиевой кислоты, интоксикация алюминием, инфекционны12й или воспалительный процесс, гемолиз, кровопотеря, фиброз костного мозга любой этиологии). В случае наличия указанные состояния должны быть скорректированы до начала применения эпоэтина альфа и перед решением об увеличении дозы препарата в случае неэффективности терапии эпоэтином альфа. В большинстве случаев содержание ферритина в сыворотке крови снижается при одновременном увеличении гематокрита.
Чтобы гарантировать оптимальный ответ на терапию препаратом, требуется обеспечить адекватные запасы железа в организме:

у пациентов с ХПН рекомендуется назначение препаратов железа (перорально 200-300 мг/сутки для взрослых или 100-200 мг/сутки детям) в случае содержания ферритина в плазме крови
онкологическим пациентам рекомендуется назначение железа (перорально 200-300 мг/сутки) в случае насыщения трансферрина ниже 20 %;
пациентам, участвующим в программах аутологичного сбора крови, рекомендуется назначение препаратов железа (перорально 200 мг/сутки) за несколько недель до начала сбора крови. Терапию препаратами железа следует продолжать в течение всего курса применения эпоэтина альфа;
пациентам, которым планируется проведение больших элективных ортопедических операций, рекомендуется назначение препаратов железа (перорально 200 мг/сутки) в течение всего срока применения эпоэтина альфа. В случае возможности препараты железа должны быть назначены заблаговременно для обеспечения адекватных запасов железа.

Очень редко наблюдалось развитие или обострение порфирии у пациентов, получавших терапию эпоэтином альфа. Эпоэтин альфа следует применять с осторожностью у пациентов с порфирией.
Все перечисленные дополнительные факторы анемии также следует учитывать при увеличениидозы препарата Бинокрит^® у пациентов с новообразованиями. В периоперационный период необходимо тщательно следить за всеми показателями крови.
Чтобы улучшить отслеживаемость нежелательных явлений при применении препаратов, стимулирующих эритропоэз, следует точно записывать (или указывать) торговое название назначенного стимулирующего эритропоэз препарата в карте пациента. Смену терапии одним препаратом, стимулирующим эритропоэз, на другой следует проводить только после консультации с врачом.
Парциальная красноклеточная аплазия (ПККА)
После нескольких месяцев или лет лечения препаратом Бинокрит^® с применением подкожных инъекций случаи развития ПККА, опосредованной через антитела (преимущественно у пациентов с ХПН), наблюдались очень редко. Есть данные о развитии данного осложнения у пациентов с гепатитом С, получавших лечение интерфероном и рибавирином одновременно с эпоэтином альфа. Бинокрит^® не предназначен для лечения анемии, обусловленной гепатитом С.
Если у пациентов резко снижается эффективность терапии (снижение содержания гемоглобина (1-2 г/дл в месяц) на фоне возросшей потребности в гемотрансфузиях), необходимо оценить количество ретикулоцитов и провести обследование для выявления типичных причин отсутствия реакции на препарат (например, дефицит железа, фолиевой кислоты или витамина В₁₂, интоксикация алюминием, инфекции или воспаление, кр12овотечение или гемолиз, фиброз костного мозга любой этиологии). Если количество тромбоцитов и лейкоцитов в норме и никакой иной причины снижения эффективности не выявлено, необходимо определить наличие антител к эритропоэтину и провести обследование костного мозга с целью диагностирования ПККА.
При подозрении на появление ПККА, опосредованной через антитела к эритропоэтину, следует немедленно прекратить терапию препаратом Бинокрит^®. Запрещается назначать терапию любым другим препаратом эритропоэтина из-за риска перекрестной реакции. По показаниям следует проводить поддерживающую терапию, например, гемотрансфузии.
Пациенты с хронической почечной недостаточностью (ХПН)
Данные по иммуногенности при подкожном введении препарата Бинокрит пациентам с риском развития ПККА, опосредованной через антитела, например пациентам с почечной анемией, ограничены. Вследствие этого пациентам с почечной анемией препарат должен вводиться внутривенно.
У пациентов с ХПН, получающих терапию эпоэтином альфа, следует регулярно контролировать содержание гемоглобина в крови. С целью минимизации рисков усиления гипертензии у пациентов с ХПН скорость повышения содержания гемоглобина должна составлять примерно 1 г/дл (0,62 ммоль/л) в месяц и не должна превышать 2 г/дл (1,25 ммоль/л) в месяц.
У пациентов с ХПН содержание гемоглобина в крови на поддерживающей стадии лечения не должна превышать 12 г/дл (подробнее см. раздел «Способ применения и дозы»). Результаты клинических исследований показали увеличение риска фатальных исходов и тяжелых сердечно-сосудистых осложнений при введении эритропоэз-стимулирующих препаратов с целью увеличения содержания гемоглобина более 12 г/дл (7,5 ммоль/л).
При проведении клинических исследований в контролируемых условиях не выявлено значительных преимуществ, связанных с применением эритропоэтинов на фоне увеличения содержания гемоглобина выше уровня, необходимого для контролирования симптомов анемии и предупреждения гемотрансфузий.
У пациентов, находящихся на гемодиализе, в особенности при склонности к гипотонии или вследствие формирования осложнений артериовенозных фистул (например, стеноза, аневризмы и т. д.) отмечались случаи тромбозов шунта. Таким пациентам рекомендуется ранняя коррекция шунта и профилактика тромбоза, например, с помощью ацетилсалициловой кислоты.
У некоторых пациентов в случае больших интервалов между введениями эпоэтина альфа (реже, чем 1 раз в неделю) возможно снижение эффективности терапии. В этих случаях следует решить вопрос о повышении дозы препарата, следует тщательно контролировать содержание гемоглобина в крови.
В отдельных случаях наблюдалось развитие гиперкалиемии, хотя причинно-следственная связь на данный момент не установлена. Лечение анемии может приводить к повышению аппетита и увеличению потребности в калии и белке. Периодически следует корректировать схему проведения диализа с целью поддержания необходимых показателей мочевины, креатинина и калия. У пациентов с хронической почечной недостаточностью необходимо проверять концентрацию электролитов в сыворотке крови. При обнаружении повышенной (или повышающейся) концентрации сывороточного калия следует оценить целесообразность отмены лечения эпоэтином альфа до нормализации концентрации калия. Во время применения эпоэтина альфа часто требуется повышение дозы гепарина при проведении гемодиализа вследствие увеличения гематокрита. В случае неоптимальной гепаринизации возможно развитие окклюзии диализной системы.
Согласно имеющимся данным, лечение анемии эпоэтином альфа у взрослых пациентов с почечной недостаточностью, которым еще не проводится диализ, не вызывает прогрессирования почечной недостаточности.
Взрослые онкологические пациенты с симптоматической анемией, проходящие курс химиотерапии
У онкологических пациентов, получающих терапию эпоэтином альфа, следует регулярно контролировать содержание гемоглобина в крови. Эритропоэтины являются факторами роста, которые преимущественно стимулируют образование эритроцитов. Тем не менее, рецепторы эритропоэтина могут быть экспрессированы на поверхности различных опухолевых клеток. Как и при воздействии любых факторов роста, интерес представляет тот факт, что эпоэтины могут стимулировать рост опухоли.
В контролируемых клинических исследованиях при использовании эпоэтина альфа и других стимулирующих эритропоэз препаратов показано, что их применение может приводить к:

снижению локального контроля у пациентов с поздними стадиями опухолей головы и шеи, получающих лучевую терапию при назначении препарата Бинокрит^® до достижения содержания гемоглобина выше 14 г/дл (8,7 ммоль/л);
снижению общей выживаемости и увеличению смертности в связи с прогрессированием заболевания у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получающих химиотерапию при назначении эпоэтина альфа до достижения содержания гемоглобина 12-14 г/дл (7,5-8,7 ммоль/л);
повышению риска смерти при назначении до достижения содержания гемоглобина 12 г/дл (7,5 ммоль/л) у пациентов с активными злокачественными новообразованиями, не получающих химиотерапию/лучевую терапию. Стимулирующие эритропоэз препараты не показаны для использования в данной группе пациентов.

Принимая во внимание вышесказанное, в некоторых клинических ситуациях переливания крови могут быть предпочтительным средством для лечения анемии у пациентов с онкологическими заболеваниями.
Решение о назначении рекомбинантных эритропоэтинов необходимо принимать, учитывая соотношение пользы и возможных рисков для каждого пациента индивидуально и особенности клинической ситуации. Следует учитывать следующие факторы: тип и стадия развития новообразования, степень анемии, ожидаемая продолжительность жизни, обстановка, в которой пациент будет проходить лечение, пожелания самого пациента. При оценке целесообразности терапии эпоэтином альфа (риск переливания крови для пациента) у онкологических пациентов, получающих химиотерапию, необходимо учитывать задержку в 2-3 недели после введения эпоэтина альфа до образования эритроцитов.
С целью минимизации риска развития тромботических явлений необходимо контролировать, чтобы содержание гемоглобина и скорость его увеличения не превышали допустимых показателей. Вследствие увеличения количества случаев венозных тромботических осложнений у онкологических пациентов, получающих эритропоэз-стимулирующие препараты, следует тщательно оценивать риск и пользу от лечения эпоэтином альфа, особенно у онкологических пациентов с повышенным риском развития венозных тромботических осложнений, например, на фоне ожирения или наличия венозных тромботических заболеваний в семейном анамнезе (в т. ч. тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии). Организованы клинические исследования с исследуемым препаратом (исследование BEST) у женщин с метастатическим раком молочной железы, чтобы определить, улучшает ли исходы лечения терапия эпоэтином альфа, выходящая за рамки коррекции анемии. В этом исследовании частота летальных тромбоэмболических явлений оказалась выше у пациентов, получающих эпоэтин альфа, чем у пациентов, получающих плацебо.
Взрослые пациенты, участвующие в программе сбора аутологичной крови перед хирургическими операциями
Необходимо соблюдать все особые меры предосторожности, относящиеся к проведению программ по сбору аутологичной крови, особенно при регулярных переливаниях крови.
Пациенты, подлежащие элективной ортопедической хирургии
Необходимо установить причину анемии и по возможности назначить лечение перед началом терапии эпоэтином альфа. У таких пациентов может возникать риск развития тромботических явлений, который необходимо тщательно оценивать при назначении лечения пациентам данной группы.
Пациенты, подлежащие элективной ортопедической хирургии, должны получать адекватную антитромботическую профилактику в связи с наличием риска развития венозных тромботических осложнений, в особенности у страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями. Кроме того, необходимо соблюдать особые меры предосторожности для пациентов с предрасположенностью к развитию тромбоза глубоких вен конечностей. У пациентов с первоначальным содержанием гемоглобина >13 г/дл (>8,1 ммоль/л) повышен риск послеоперационных тромботических/ венозных осложнений. Вследствие этого препарат не следует назначать пациентам с первоначальным содержанием гемоглобина >13 г/дл (> 8,1 ммоль/л).
Вспомогательные вещества
Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одном предварительно заполненном шприце, т.е. фактически не содержит натрия.

Влияние на способность управления транспортными средствами, механизмами
Бинокрит^® не влияет на способность управлять автотранспортными средствами или работать с механизмами.

Форма выпуска

Раствор для внутривенного и подкожного введения 16,8 мкг/мл (1000 МЕ/0,5 мл, 2000 МЕ/мл), 84 мкг/мл 73000 Mt/0,3 мл, 4000 МЕ/0,4 мл, 5000 МЕ/0,5 мл, 6000 МЕ/0,6 мл, 8000 МЕ/0,8 мл, 10000 МЕ/мл), 336 мкг/мл (20000 МЕ/0,5 мл, 30000 МЕ/0,75 мл, 40000 МЕ/мл).
По 0,5 мл (1000 ME) или 1 мл (2000 ME) раствора для внутривенного и подкожного введения 16,8 мкг/мл, 0,3 мл (3000 ME), 0,4 мл (4000 ME), 0,5 мл (5000 ME), 0,6 мл (6000 ME), 0,8 мл (8000 ME) или 1 мл (10000 ME) раствора для внутривенного и подкожного введения 84 мкг/мл, 0,5 мл (20000 ME), 0,75 мл (30000 ME) или 1 мл (40000 ME) раствора для внутривенного и подкожного введения 336 мкг/мл в однодозовых градуированных (с ценой деления 0,1 мл) шприцах из прозрачного бесцветного боросиликатного стекла типа I (Евр. Ф.), снабженных шток-поршнем из полипропилена с бромбутил-каучуковым уплотнителем, покрытым фторполимером, и инъекционной иглой из нержавеющей стали 27 G х ½ с резиновым безлатексным защитным колпачком и внешним колпачком из полипропилена (для предотвращения затупления иглы), а также специальным колпачком безопасности для иглы после проведенной инъекции (для предупреждения травматизации вследствие укола иглой по неосторожности) или без такового.
По 1 или 3 шприца помещают в контурную упаковку из прозрачного бесцветного листового пластика (коррекс) и запечатывают прозрачной пленкой. По 1 коррексу с 1 шприцем или по 2 коррекса с 3 шприцами вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения

При температуре от 2 до 8°С.
Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного препарата
Нет необходимости в специальных мерах предосторожности при уничтожении неиспользованного препарата.

Срок годности

2 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Примечание:
Возможно однократное хранение препарата при комнатной температуре (не выше 25°С) в течение 72 часов. По истечении 72 часов препарат использовать не рекомендуется, и он должен быть утилизирован.