Арланса

Отечественный препарат прямого противовирусного действия1

Мощный ингибитор протеазы вируса гепатита С 1,2,3


Инструкции:

Арланса - официальная инструкция по применению

Регистрационный номер:

ЛП-003622

Торговое наименование:

Арланса®

Международное непатентованное наименование:

нарлапревир

Химическое наименование: (1R,2S,5S)-6,6-Диметил-3-[(2S)-2-[({1-[(2-метилпропан-2-сульфонил)метил]циклогексил}карбамоил)амиино]-3,3-диметилбутаноил]-N-[(3S)-1-(циклопропиламино)-1,2-диоксогептан-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка содержит:

действующее вещество: нарлапревир – 100 мг;

вспомогательные вещества: коповидон (Plasdone S-630) – 100,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая – 52,0 мг, натрия лаурилсульфат – 15,0 мг, кроскармеллоза натрия –
30,0 мг, кремния диоксид коллоидный – 1,5 мг, магния стеарат – 1,5 мг,

пленочная оболочка: опадрай II желтый (32K92800) – 12,0 мг (лактозы моногидрат –
40 %, гипромеллоза, Е464 – 28 %, титана диоксид, Е171 – 23,1 %, триацетин – 8 %, краситель железа оксид желтый, Е172 – 0,88 %, краситель железа оксид красный, Е172 – 0,02 %).

Описание:

продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от почти белого до желтого цвета

Фармакотерапевтическая группа:

противовирусное средство

Код АТХ: J05AE

Фармакологическое действие.

Фармакодинамика

Механизм действия

Нарлапревир является мощным пероральным ингибитором NS3 сериновой протеазы вируса гепатита С. Нарлапревир оказывает ингибирующее воздействие путем ковалентного, но обратимого связывания с сериновым активным центром протеазы вируса гепатита С посредством кетоамидной функциональной группы. Таким образом, Нарлапревир ингибирует полипротеиновый процессинг вируса и предотвращает его репликацию в инфицированных клетках хозяина.

Противовирусная активность в клеточной культуре

Противовирусная активность нарлапревира изучалась в биохимическом анализе медленных ингибиторов протеазы и системы репликона вируса гепатита С, которая представляет собой хорошо изученную модель репликации вируса. Константа ингибирования (Ki) нарлапревира для NS3 протеазы генотипа 1b составляет 7 нМ. Также нарлапревир проявляет активность в отношении генотипов 1a, 2a, 3a и 4 (Ki = 0,7 нМ, 3 нМ, 7 нМ и 16 нМ, соответственно). В системе бицистронного репликона генотипа 1b показатели нарлапревира IC50 (полумаксимальная ингибирующая концентрация) и IC90 (ингибирующая на 90% концентрация) составляют 20 нМ и 40 нМ, соответственно. В системе же репликона генотипа 1a IC90 нарлапревира составляет 140 нМ. В присутствии 50% сыворотки крови человека IC50 нарлапревира в репликоне 1b увеличивается до 720 нМ.

Резистентность

При проведении биохимических тестов и исследовании репликона продемонстрирована перекрестная устойчивость к нарлапревиру при мутациях резистентности, возникших при применении других кетоамидных ингибиторов протеазы вируса гепатита С. Активность нарлапревира умеренно снижается при следующих основных мутациях вируса, ассоциированных с резистентностью к другим ингибиторам протеазы вируса гепатита С: V36M (Ki = 12 нМ, IC50 для репликона = 430 нМ, IC90 = 940 нМ), V170A (Ki = 30 нМ, IC50 = 300 нМ, IC90 = 900 нМ) и T54A (Ki = 40 нМ, IC50 = 400 нМ, IC90 = 700 нМ). Активность нарлапревира значительно снижается в отношении мутаций в локусах 155 (R155K) и 156 (A156S/T). Кратность увеличения резистентности при двойных мутациях приблизительно эквивалентна суммам показателей для отдельных мутаций (то есть зависимость мультипликативная, а не аддитивная). Нарлапревир в полной мере активен в отношении мутации D168V.

Фармакокинетика

Всасывание

После назначения нарлапревира внутрь после приема пищи в дозах 300 мг - 1500 мг один раз в сутки в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг один раз в сутки у здоровых лиц средние значения времени достижения максимальной концентрации (Tmax) нарлапревира находились в диапазоне от 2,5 часов до 4,5 часов. Значения максимальной концентрации (Сmax), минимальной концентрации (Cmin) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC), количественно отражающей концентрацию нарлапревира в организме, увеличивались пропорционально повышению дозы Нарлапревира.

Нарлапревир рекомендуется принимать с пищей, так как при назначении Нарлапревира после приема пищи средние общие значения AUC и Cmax увеличивались в 1,8 и 2,8 раз относительно показателей, полученных в условиях натощак. При этом не выявлено явной задержки в достижении Tmax после приема пищи по сравнению с дозированием в условиях натощак.

Распределение

Нарлапревир умеренно связывается с белками плазмы (от 86,5% до 91,4%) и характеризуется большим объемом распределения, что предполагает экстенсивное распределение в тканях.

Метаболизм

Нарлапревир экстенсивно метаболизируется путем окисления, редукции, расщепления и N-деалкилирования. Главным образом метаболизм нарлапревира и его основного метаболита обеспечивается изоферментом 3А4 цитохрома Р450 (CYP3A4). Под действием изофермента CYP3A4 нарлапревир и его основной неактивный метаболит преобразуются в окисленные метаболиты. Таким образом, нарлапревир представляет собой субстрат изофермента CYP3A4. Также нарлапревир проявляет слабые ингибирующие свойства в отношении изофермента CYP3A4. При совместном применении нарлапревира с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 ритонавиром наблюдается увеличение концентрации нарлапревира за счет оптимизации минимальных концентраций, что позволяет применять более удобный режим лечения - один раз в день.

Выведение

Выведение нарлапревира изучалось в исследовании с радиоактивными изотопами, в котором здоровые добровольцы получали дозу 400 мг 14C нарлапревира внутрь в виде монотерапии или в комбинации с ритонавиром. Нарлапревир преимущественно экскретируется через кишечник (на 81,1 %), почечный же клиренс вносит минимальный вклад (3,14 %) в выведение нарлапревира. Применение ритонавира снижает клиренс и существенно повышает период полувыведения нарлапревира.

Показания к применению

Лечение хронического вирусного гепатита С, вызванного вирусом генотипа 1, у пациентов старше 18 лет с компенсированным поражением печени, в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, ранее не получавших противовирусную терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином, или у которых предшествующее двухкомпонентное лечение пэгинтерфероном альфа и рибавирином было неэффективным.

Препарат Арланса® нельзя применять в качестве монотерапии.

Противопоказания

  • - соответствующие противопоказания к применению ритонавира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, так как нарлапревир следует применять только в комбинации с этими препаратами;
  • - повышенная чувствительность к нарлапревиру или к любому другому компоненту препарата;
  • - беременность или период кормления грудью (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»);
  • - тяжелая нейтропения (уровень нейтрофилов <500 кл/мкл);
  • - печеночная недостаточность;
  • - предшествующее лечение хронического гепатита С ингибиторами протеазы вируса гепатита С (в связи с отсутствием данных по применению препарата Арланса® в составе противовирусной терапии у больных, ранее леченных ингибиторами протеазы вируса гепатита С, а также повторных курсов терапии с применением препарата Арланса®);
  • - детский возраст до 18 лет (данные о безопасности и эффективности отсутствуют);
  • - дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

- совместный прием с лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT, требует тщательного контроля параметров ЭКГ. Назначение многократных терапевтических доз препарата Арланса® (300 мг в сутки) в комбинации с ритонавиром (100 мг в сутки) не приводит к значимому удлинению скорректированного интервала QT. При назначении же препарата Арланса® в дозе 1500 мг, многократно превышающей терапевтическую, в комбинации с ритонавиром 100 мг 1 раз в день в течение 5 дней наблюдалось удлинение интервала QT.

- нейтропения, анемия.

Женщинам, получающим лечение препаратом Арланса® с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, а также женщинам-партнерам мужчин, получающих комбинацию этих препаратов, следует соблюдать особую осторожность для предотвращения беременности. Во время лечения этой комбинацией препаратов женщинам и мужчинам детородного возраста рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции (презерватив и/или диафрагма/шеечный колпачок).

Поскольку Арланса® применяется только в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, следует учитывать предостережения к применению всех этих препаратов.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Комбинация препарата Арланса® с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказана при беременности и в период грудного вскармливания. Арланса® в исследованиях in vivo не продемонстрировал эмбрио- и фетотоксичности, однако отмечались признаки токсичности для организма матери. Кроме того, рибавирин, входящий в состав комбинированной противовирусной терапии с применением препарата Арланса®, обладает эмбрио- и фетотоксичностью и может вызывать врожденные дефекты и смерть плода, а пэгинтерферон альфа вызывает преждевременное прерывание беременности.

Женщинам, получающим лечение препаратом Арланса®, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, а также женщинам-партнерам мужчин, получающих комбинацию этих препаратов, следует соблюдать особую осторожность для предотвращения беременности. Во время терапии женщины и мужчины детородного возраста должны использовать барьерный метод контрацепции (презерватив и/или диафрагма/шеечный колпачок).

Способ применения и дозы

Лечение должно проводиться под тщательным мониторингом врача, обладающего достаточным опытом терапии хронического гепатита С.

Препарат Арланса® нельзя применять в качестве монотерапии.

Препарат Арланса® следует применять в составе комбинированной терапии с другими противовирусными препаратами (ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином).

Арланса® с ритонавиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином должны применяться по следующей схеме:

1-12 неделя – Арланса® 200 мг + ритонавир 100 мг один раз в день + пэгинтерферон альфа + рибавирин

13-24 неделя - пэгинтерферон альфа + рибавирин

Общая продолжительность лечения составляет 24 недели.

Арланса® с ритонавиром следует принимать во время еды в одно и то же время. Выбор лекарственной формы и режима применения пэгинтерферона альфа и рибавирина должен осуществляться лечащим врачом.

Во время всего периода лечения рекомендуется контролировать показатели общего, биохимического анализа крови, а также уровень вирусной нагрузки.

Отмена терапии

Комбинированное лечение рекомендуется полностью прекратить в следующих случаях:

  • - При развитии вирусологического прорыва (увеличение уровня РНК вируса гепатита С на ≥1 log10 выше низшего уровня или определяемый уровень РНК вируса гепатита С во время лечения после первоначального падения ниже предела обнаружения).
  • - При сывороточном уровне РНК вируса гепатита С ≥100 МЕ/мл на 12-й неделе лечения, свидетельствующем о недостаточной эффективности лечения и малой вероятности достижения стойкого вирусологического ответа.
  • - При наступлении беременности пациентки, получающей лечение препаратом Арланса®, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином.
  • - При развитии декомпенсированного заболевания печени (цирроза печени класса B или C по классификации Чайлд-Пью).

Коррекция дозы или приостановление терапии

Снижение дозы препарата Арланса® и/или ритонавира во время терапии не допускается. В случае отмены терапии препаратом Арланса® по причине развития нежелательных реакций или неадекватного вирусологического ответа возобновление терапии данным препаратом не допускается.

В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгинтерфероном альфа или рибавирином, и требующих коррекции дозы или приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата.

Побочное действие

Ниже представлены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе лечения препаратом Арланса® в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Для градации частоты побочных эффектов использовалась классификация ВОЗ: очень часто (>1 случая на 10 назначений), часто (>1 случая на 100 назначений) и нечасто (<1 случая на 100 назначений).

Инфекционные и паразитарные заболевания:
нечасто: фарингит, герпес-вирусная инфекция

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
часто: анемия, лейкопения, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения

Нарушения со стороны иммунной системы:
нечасто: гиперчувствительность

Нарушения со стороны эндокринной системы:
нечасто: гипотиреоз

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
часто: снижение аппетита, гиперурикемия
нечасто: гипертриглицеридемия

Нарушения со стороны психики:
нечасто: расстройство сна, бессонница, снижение интереса

Нарушения со стороны нервной системы:
часто: головная боль, дисгевзия
нечасто: сонливость, головокружение

Нарушения со стороны органа зрения:
нечасто: глазная боль

Нарушения со стороны сердца:
нечасто: тахикардия

Нарушения со стороны сосудов:
нечасто: артериальная гипертензия

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
часто: кашель
нечасто: тахипноэ

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
часто: тошнота, диарея,
нечасто: боль в верхней части живота, сухость во рту, необычный кал, рвота, дискомфорт в животе, хейлит, гастроэзофагеальный рефлюкс, кровоточивость дёсен, анальный зуд, анальная трещина, прокталгия

Нарушение со стороны печени и желчевыводящих путей:
часто: гипербилирубинемия

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
часто: кожный зуд, алопеция, крапивница, сыпь (папулёзная, макулярная)
нечасто: ксеродерма, сухость кожных покровов, дерматит, экзема, гипергидроз, сыпь

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
часто: миалгия, артралгия
нечасто: боль в спине, боль в конечности

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
нечасто: гемаглобинурия, протеинурия

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:
нечасто: бартолинит

Общие расстройства и нарушения в месте введения:
очень часто: астения
часто: гриппоподобное состояние, озноб, пирексия, утомляемость, боль
нечасто: гипертермия

Лабораторные и инструментальные данные:
очень часто: снижение уровня гемоглобина
часто: снижение массы тела, повышение температуры тела, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, снижение количества тромбоцитов
нечасто: снижение количества нейтрофилов, снижение количества лейкоцитов, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение кровяного давления, повышение уровня триглицеридов в крови.

Передозировка

Максимальная концентрация нарлапревира в плазме была определена при применении нарлапревира в дозе 1500 мг однократно в сутки в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг однократно в сутки на протяжении 5 дней. При этом явления токсичности препарата не наблюдались.

Данные по передозировке препаратом Арланса® отсутствуют. Следует осуществлять общие профилактические мероприятия и тщательный мониторинг жизненных функций организма. Если пациент находится в сознании, следует вызвать рвоту, возможно применение активированного угля внутрь.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Нарлапревир является субстратом и слабым ингибитором изофермента CYP3A4, кроме того, ритонавир, обязательный компонент терапии с применением нарлапревира, является мощным ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому при применении с лекарственными препаратами, являющимися субстратами, ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4, возможно изменение концентрации как нарлапревира и ритонавира, так и сопутствующих препаратов.

Было показано, что прием препарата Арланса® в терапевтических дозах в комбинации с ритонавиром не приводит к удлинению скорректированного интервала QT (QTcF). Однако в дозах, многократно превышающих терапевтическую, Арланса® в комбинации с ритонавиром может удлинять интервал QTcF. Поэтому препарат Арланса® следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих препараты, удлиняющие интервал QT.

Поскольку Арланса® применяется в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, следует учитывать возможные межлекарственные взаимодействия сопутствующей терапии с каждым из компонентов терапии с применением препарата Арланса®.

Особые указания

Не допускается применение лекарственного препарата Арланса® в качестве монотерапии (разделы «Показания», «Способ применения и дозы»). Арланса® следует назначать только в сочетании с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Поэтому перед началом терапии необходимо ознакомиться с инструкциями по применению ритонавира, пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Особые указания, описанные для пэгинтерферона альфа и рибавирина также должны применяться к комбинированной терапии с препаратом Арланса®.

Во время всего периода лечения рекомендуется контролировать показатели общего и биохимического анализа крови, а также уровень вирусной нагрузки.

Снижение гемоглобина ниже нормы отмечалось на 8-12 неделе лечения у большей доли пациентов, получавших препарат Арланса® и ритонавир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, в сравнении с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа и рибавирин. В начале терапии препаратом Арланса® и ритонавиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином чаще отмечалось снижение абсолютного числа лейкоцитов ниже нормы, по сравнению с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа и рибавирин. Однако после 4-ой недели группы лечения по этому показателю не различались.

В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгинтерфероном альфа или рибавирином, и требующих коррекции дозы или приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами, механизмами

В настоящее время не были выявлены какие-либо эффекты нарлапревира, влияющие на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Специальных исследований влияния нарлапревира на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Из-за возможности появления утомляемости или сонливости на фоне комбинированной терапии препаратом Арланса®, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином не рекомендуется управлять автомобилем и/или сложной техникой.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг.

Для препарата, фасовку которого осуществляет Ховион ФармаСциенс, С.А., Португалия, упа­ковку – АО «Р-Фарм», Россия

По 36 таблеток во фла­коны из белого матового полиэтилена высокой плотности (ПЭВП), со­держащие два пакетика с влагопоглотителем по 1 г. Флаконы закрывают полипропиленовыми укупорочными элемен­тами из двух элементов с защитой от вскрытия детьми. На каждый фла­кон наклеивают самокле­ящуюся этикетку. Каж­дый флакон вместе с ин­струкцией по примене­нию помещают в пачку из картона коробочного.

Для препарата, фасовку и упаковку которого осу­ществляет АО «Р-Фарм», Россия

По 28, 36 или 56 табле­ток во флаконы из поли­этилена. Флаконы за­крывают крышкой из по­липропилена с влагопоглотителем и с контролем вскрытия. Свободное пространство во флаконе заполняют ватой меди­цинской гигроскопиче­ской или стерильным ватным шариком меди­цинским. На каждый флакон наклеивают эти­кетку из бумаги этике­точной или писчей, или самоклеящуюся эти­кетку.

Каждый флакон вместе с инструкцией по приме­нению помещают в пачку из картона коробочного.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель/Фасовщик

Ховион ФармаСциенс, С.А., Португалия

Сети Казаш 2674-506 Лореш

Фасовщик/упаковщик/выпускающий контроль качества

АО «Р-Фарм»,

150061, г. Ярославль, ул. Громова, д. 15

Владелец регистрационного удостоверения

АО «Р-Фарм»,

123154, г. Москва, ул. Берзарина, д. 19, корп. 1.

Тел.: +7 (495) 956 79 37; факс: +7 (495) 956 79 38
E-mail: info@rpharm.ru

Претензии потребителей направлять по адресу:

АО «Р-Фарм»

150061, г. Ярославль, ул. Громова, д. 15

Тел./факс +7 (4852) 40 30 20

28 февраля 2017 г.
Аналоги и комбинированные с МНН (действующим веществом):
Фарм. группа препарата:
Связанные темы:

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Рейтинг@Mail.ru