Адемпас - инструкция по применению
Синонимы, аналоги Статьи
Регистрационный номер:
ЛП-002639
Торговое наименование:
Адемпас®
Международное непатентованное наименование:
риоцигуат
Лекарственная форма:
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 0,5 мг содержит:
Действующее вещество: риоцигуат микронизированный 0,50 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 35,00 мг; кросповидон 6,00 мг; гипромеллоза 5 сП 3,00 мг; лактозы моногидрат 39,80 мг; магния стеарат 0,60 мг; натрия лаурилсульфат 0,10 мг;
пленочная оболочка: гидроксипропилцеллюлоза 1,10 мг, гипромеллоза 3 сП 0,36 мг, пропиленгликоль 0,21 мг, титана диоксид 0,83 мг.
Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1,0 мг содержит:
Действующее вещество: риоцигуат микронизированный 1,00 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 35,00 мг; кросповидон 6,00 мг; гипромеллоза 5 сП 3,00 мг; лактозы моногидрат 39,20 мг; магния стеарат 0,60 мг; натрия лаурилсульфат 0,20 мг;
пленочная оболочка: гидроксипропилцеллюлоза 1,10 мг, гипромеллоза 3 сП 0,36 мг, пропиленгликоль 0,21 мг, титана диоксид 0,82 мг, краситель железа оксид желтый 0,01 мг.
Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1,5 мг содержит:
Действующее вещество: риоцигуат микронизированный 1,50 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 35,00 мг; кросповидон 6,00 мг; гипромеллоза 5 сП 3,00 мг; лактозы моногидрат 38,70 мг; магния стеарат 0,60 мг; натрия лаурилсульфат 0,20 мг;
пленочная оболочка: гидроксипропилцеллюлоза 1,10 мг, гипромеллоза 3 сП 0,36 мг, пропиленгликоль 0,21 мг, титана диоксид 0,73 мг, краситель железа оксид желтый 0,10 мг.
Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 2,0 мг содержит:
Действующее вещество: риоцигуат микронизированный 2,00 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 35,00 мг; кросповидон 6,00 мг; гипромеллоза 5 сП 3,00 мг; лактозы моногидрат 38,20 мг; магния стеарат 0,60 мг; натрия лаурилсульфат 0,20 мг;
пленочная оболочка: гидроксипропилцеллюлоза 1,10 мг, гипромеллоза 3 сП 0,36 мг, пропиленгликоль 0,21 мг, титана диоксид 0,61 мг, краситель железа оксид желтый 0,20 мг, краситель железа оксид красный 0,02 мг.
Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 2,5 мг содержит:
Действующее вещество: риоцигуат микронизированный 2,50 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 35,00 мг; кросповидон 6,00 мг; гипромеллоза 5 сП 3,00 мг; лактозы моногидрат 37,70 мг; магния стеарат 0,60 мг; натрия лаурилсульфат 0,20 мг;
пленочная оболочка: гидроксипропилцеллюлоза 1,10 мг, гипромеллоза 3 сП 0,36 мг, пропиленгликоль 0,21 мг, титана диоксид 0,35 мг, краситель железа оксид желтый 0,40 мг, краситель железа оксид красный 0,08 мг.
Описание
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, на одной стороне методом выдавливания нанесено «R» и «0.5», на другой стороне логотип компании Байер в виде креста.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1,0 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, бледно-желтого цвета, на одной стороне методом выдавливания нанесено «R1», на другой стороне логотип компании Байер в виде креста.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1,5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, на одной стороне методом выдавливания нанесено «R» и «1.5», на другой стороне логотип компании Байер в виде креста.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,0 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, бледно-оранжевого цвета, на одной стороне методом выдавливания нанесено «R2», на другой стороне логотип компании Байер в виде креста.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, коричневато-оранжевого цвета, на одной стороне методом выдавливания нанесено «R» и «2.5», на другой стороне логотип компании Байер в виде креста.
Фармакотерапевтическая группа
Гипотензивное средство - гуанилатциклазы стимулятор.
Код АТХ:
C02KX05.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Риоцигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), фермента сердечно-легочной системы и рецептора оксида азота (NO).
При связывании NO с рГЦ фермент катализирует синтез сигнальной молекулы циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Внутриклеточный цГМФ играет важную роль в регуляции процессов, влияющих на тонус сосудов, пролиферацию, фиброз и воспаление.
Легочная гипертензия ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией, нарушением синтеза оксида азота и недостаточной стимуляцией метаболического пути NO-рГЦ-цГМФ. Риоцигуат имеет двойной механизм действия. Он сенсибилизирует рГЦ к эндогенному NO путем стабилизации связи NO-рГЦ. Риоцигуат также напрямую стимулирует рГЦ через другой участок связи, независимо от NO.
Риоцигуат восстанавливает метаболический путь NO-рГЦ-цГМФ и вызывает увеличение продукции цГМФ.
Клиническая эффективность
Эффективность у пациентов с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией (ХТЭЛГ)
Эффективность оценивалась в ходе рандомизированного двойного слепого международного многоцентрового плацебо-контролируемого исследования III фазы (CHEST-1), включавшего неоперабельных пациентов или пациентов, с персистирующей или рецидивирующей ХТЭЛГ после проведенной легочной эндартерэктомии (n = 261; 31 % пациентов ФК II ВОЗ; 64 % - ФК III ВОЗ).
В ходе лечения достигнуты результаты по первичной и ряду вторичных конечных точек:
- изменение дистанции в тесте 6 минутной ходьбы (Д6МХ) к 16 неделе от исходного в сравнении с плацебо - первичная конечная точка (р < 0,0001);
- существенное снижение легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) (р<0,0001);
- существенное снижение N-терминального фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) (р<0,0001); существенное улучшение как минимум на один ФК по классификации ВОЗ (р = 0,0026).
Наблюдалось улучшение комплекса гемодинамических параметров в группе риоцигуата по сравнению с плацебо: статистически значимое снижение ЛСС, среднего давления в легочной артерии (сДЛА) (р<0,0001) и увеличение сердечного индекса (СИ) (р<0,0001). Также наблюдались другие улучшения на фоне терапии риоцигуатом: индекс одышки по Боргу (р = 0,0035); EQ-5D (р<0,0001).
Долговременное лечение ХТЭЛГ. Исследование CHEST-2 включало 237 пациентов, которые завершили исследование CHEST-1.
Выживаемость пациентов составила 97 % после 1 года и 93 % - после двух лет применения препарата Адемпас®.
Эффективность у пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ)
Эффективность оценивалась в ходе рандомизированного двойного слепого международного многоцентрового плацебо-контролируемого исследования III фазы PATENT-1- (n = 443; 42 % пациентов ФК II, 54 % ФК III по классификации ВОЗ) Больные ранее не получали лечения, либо получали терапию антагонистами рецепторов эндотелина (ЭРА) или аналогами простациклина (АП) (ингаляционно, внутрь или подкожно).
В ходе лечения достигнуты результаты по первичной и ряду вторичных конечных точек:
- изменение Д6МХ к 12 неделе в группе риоцигуата на 36 м по сравнению с плацебо (р<0,0001) - первичная конечная точка;
- снижение ЛСС (р<0,0001); снижение NT-proBNP (р<0,0001); улучшение ФК по классификации ВОЗ (р = 0,0033); увеличение времени до развития клинического ухудшения (р = 0,0046); снижение одышки по шкале Борга (р = 0,0022).
Также отмечалось улучшение качества жизни больных (LPH) (р = 0,0019). Кроме снижения ЛСС, наблюдалось улучшение других важнейших гемодинамических параметров в группе риоцигуата по сравнению с плацебо, таких как: сДЛА (р<0,0001) и увеличение СИ (р<0,0001).
Долговременное лечение ЛАГ. Исследование PATENT-2 включало 396 пациента, которые завершили исследование PATENT-1.
Выживаемость пациентов составила 97% после 1 года и 93% после 2 лет применения препарата Адепмас®.
RESPITE. Исследование у пациентов с ЛАГ, которых переводили с терапии ингибиторами ФДЭ-5 на препарат Адемпас®
Было проведено 24-недельное многоцентровое открытое исследование с включением взрослых пациентов с ЛАГ (n = 61; III ФК по ВОЗ), получающих стабильную терапию силденафилом (n = 40) или тадалафилом (n = 21) на протяжении по крайней мере 90 дней; 82% этих пациентов получали также терапию антагонистами рецепторов эндотелина. Все пациенты в исследовании были переведены с иФДЭ-5 на препарат Адемпас® (медиана продолжительности периода без лечения - 1 день для силденафила и 3 дня для тадалафила) (см. раздел «Противопоказания»).
Некоторые изменения, наблюдаемые у пациентов, завершивших исследование через 24 недели, приведены в таблице 1.
Таблица 1:
Эффекты применения препарата Адемпас® у пациентов, переведенных с терапии ингибиторами ФДЭ-5
* Количества пациентов, для которых доступны данные, касающиеся изменения.** Исходный уровень: последнее документированное значение на фоне применения ингибитора ФДЭ-5; данные представлены в виде среднего значения (СО).
*** Изменение от исходного уровня для пациентов с имеющимися данными исходно и на Неделе 24.
Пациенты с легочной гипертензией, ассоциированной с идиопатическими интерстициальными пневмониями (ЛГ-ИИП)
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование у пациентов с легочной гипертензией, ассоциированной с идиопатическими интерстициальными пневмониями (ЛГ-ИИП, группа 3 ВОЗ), сравнивающее риоцигуат и плацебо, было прекращено преждевременно из-за повышенного риска смертности и серьезных нежелательных явлений у пациентов, получающих риоцигуат, и отсутствия эффективности (см. раздел «Противопоказания »).
Фармакокинетика
Всасывание
Абсолютная биодоступность риоцигуата высокая (94 %). Риоцигуат быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 1-1,5 часа после приема внутрь. Всасывание риоцигуата происходит на всем протяжении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), преимущественно в верхних отделах. В дистальных отделах ЖКТ всасывание снижается.
Применение препарата одновременно с приемом пищи не влияло на значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) риоцигуата, Cmax снижалась в незначительной степени (снижение на 35 %). Данное изменение считается клинически незначимым.
Биодоступность (AUC и Cmax) измельченных таблеток, суспендированных в яблочном пюре или в воде, сопоставима с биодоступностью цельных таблеток (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Распределение
Связь с белками крови высокая и составляет приблизительно 95 %. Основными связывающими компонентами являются альбумин сыворотки крови и альфа-1-кислый гликопротеин.
Объем распределения является средним, при этом в равновесном состоянии он составляет приблизительно 30 л.
Метаболизм
N-деметилирование, катализируемое изоферментами CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 и CYP2J2, является основным путем метаболизма риоцигуата, приводящим к образованию его основного циркулирующего метаболита (фармакологическая активность: от 1/10 до 1/3 риоцигуата), который в дальнейшем метаболизируется в фармакологически неактивный N-глюкуронид.
Изофермент CYP1A1 катализирует образование основного метаболита риоцигуата в печени и легких. Этот процесс усиливается полициклическими ароматическими углеводородами, например, содержащимися в дыме от сигарет (см. раздел «Особые указания»).
Выведение
Весь риоцигуат (исходный препарат и метаболиты) выводится почками (3345 %) и через кишечник (48-59 %). Приблизительно от 4 до 19 % введенной дозы выводится в неизмененном виде почками, приблизительно 9-44 % -через кишечник.
На основании данных in vitro установлено, что риоцигуат и его основной метаболит являются субстратами для транспортных белков P-gp (Р-гликопротеин) и BCRP (белок резистентности рака молочной железы).
Риоцигуат является препаратом с низким клиренсом (системный клиренс равен приблизительно 3-6 л/час). Период полувыведения составляет примерно 7 часов у здоровых добровольцев и около 12 часов у пациентов.
Фармакокинетика у различных групп пациентов
Пациенты пожилого возраста
У пожилых пациентов (65 лет и старше) отмечалась более высокая концентрация риоцигуата в плазме крови, чем у молодых, при этом показатели AUC были приблизительно на 40 % выше у пожилых, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с циррозом печени, сопровождающимся легкой степенью печеночной недостаточности (5 - 6 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс А) не отмечалось клинически значимых изменений концентраций препарата.
У пациентов с циррозом печени, сопровождающимся умеренной печеночной недостаточностью (7 - 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс В), средняя AUC риоцигуата увеличивалась на 50-70 % в сравнении со здоровыми добровольцами из группы контроля (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Применение риоцигуата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (10 - 15 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс С) противопоказано, поскольку клинические данные для таких пациентов отсутствуют (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты с нарушением функции почек
В целом у пациентов с почечной недостаточностью, средние величины концентраций риоцигуата (нормализованные по дозе и массе) были выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Соответствующие показатели для основного метаболита были выше у пациентов с почечной недостаточностью в сравнении со здоровыми добровольцами. У некурящих пациентов с легким (клиренс креатинина 80-50 мл/мин), умеренным (клиренс креатинина менее 50-30 мл/мин) или тяжелым (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) нарушением функции почек, концентрация риоцигуата в плазме крови (AUC) увеличивалась на 53 %, 139 % и 54 %, соответственно. Нет данных для пациентов с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин или находящихся на гемодиализе. Следовательно, применение препарат противопоказано у пациентов с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин или находящихся на диализе (см. раздел «Противопоказания»).
Поскольку риоцигуат обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови, возможность выведения его с помощью диализа представляется маловероятной.
Пол, этническая принадлежность, масса тела
Не выявлено существенных различий плазменных концентраций риоцигуата в зависимости от пола, этнической группы или массы тела пациента.
Показания к применению
Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ, группа 4 по классификации ВОЗ):
Адемпас® назначается для лечения взрослых пациентов при:
Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), группа 1 по классификации ВОЗ: Адемпас® назначается для лечения взрослых пациентов с ЛАГ для улучшения переносимости физической нагрузки, функционального класса ВОЗ и задержки клинического ухудшения.
II - III ФК по классификации ВОЗ (в монотерапии либо в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина или простаноидами):
Противопоказания
С осторожностью
Необходимо соблюдать дополнительную осторожность при назначении препарата в следующих ситуациях:
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
При беременности препарат Адемпас® противопоказан.
Период грудного вскармливания
Нет клинических данных о применении препарата Адемпас® в период грудного вскармливания. Доклинические исследования показали, что риоцигуат выделяется в грудное молоко.
Препарат Адемпас® не должен применяться женщинами в период грудного вскармливания из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмены/воздержания от приема препарата в период грудного вскармливания должно приниматься с учетом значимости терапии препаратом для матери.
Фертильность
Не проводилось специальных исследований с применением риоцигуата для оценки его влияния на фертильность человека.
Во время проведения лечения препаратом Адемпас® женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции.
Тератогенность и эмбриотоксичность
В исследованиях на крысах не наблюдалось воздействия на мужскую и женскую фертильность. Изучение эмбриотоксичности на моделях крыс и кроликов продемонстрировало репродуктивную токсичность риоцигуата. В исследовании на крысах наблюдался повышенный риск развития пороков сердца, так же как и уменьшение частоты наступления беременности в связи с ранней резорбцией плода при системной экспозиции препарата в организме матери, которое примерно в 8,1 раз превышало экспозицию у человека (АUС несвяз. 207 мкг*ч/л при 2,5 мг 3 раза в день). В исследовании у кроликов, начиная с уровня системной экспозиции, превышающей экспозицию препарата у человека в 3,8 раза (АиС несвяз. 207 мкг*ч/л при 2,5 мг 3 раза в день), наблюдались выкидыши и эмбриотоксичность.
Способ применения и дозы
Для приема внутрь.
Препарат Адемпас® может приниматься одновременно с приемом пищи или независимо от времени приема пищи.
Начало терапии: рекомендуемая начальная доза составляет 1,0 мг 3 раза в день на протяжении 2 недель. Таблетки должны приниматься три раза в день с интервалом примерно 6-8 часов одновременно с приемом пищи или независимо от времени приема пищи.
Если систолическое артериальное давление составляет 95 мм рт. ст. и выше и у пациента при этом не отмечается симптомов артериальной гипотензии, дозу следует увеличивать на 0,5 мг каждые 2 недели до максимальной суточной дозы (по 2,5 мг 3 раза в день).
Если систолическое артериальное давление менее 95 мм рт. ст., дозировку следует оставить прежней при условии, что у пациента не отмечается симптомов артериальной гипотензии.
Если в любой момент на этапе титрования дозы систолическое артериальное давление менее 95 мм рт. ст. и у пациента при этом отмечаются признаки артериальной гипотензии, текущую дозу следует уменьшить на 0,5 мг 3 р/д, то есть, рекомендовать назначить ранее принимаемую и хорошо переносимую дозу.
Поддерживающая доза
Подобранная индивидуальная доза должна поддерживаться, если только не развиваются симптомы артериальной гипотензии.
Максимальная суточная доза препарата Адемпас® составляет 7,5 мг. В случае пропуска очередной дозы препарата следует принять следующую дозу в соответствии с назначенной схемой применения.
В случае развития нежелательных реакций (непереносимости) после применения назначенной дозы препарата, она может быть снижена в любой момент проведения лечения.
Измельчение таблеток
Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетка Адемпас® может быть измельчена и смешана с водой или жидким питанием, например, яблочным пюре, непосредственно перед приемом.
Отмена лечения
В случае необходимости перерыва в лечении на 3 дня и более, необходимо вернуться к начальной дозе и возобновить прием препарата, начиная с дозы 1 мг 3 раза в день на протяжении 2 недель; продолжить лечение с последующим титрованием дозы, как это описано выше.
Особые группы пациентов
Перевод пациентов на терапию препаратом Адемпас® и наоборот
Прекратить прием силденафила по крайней мере за 24 часа до назначения препарата Адемпас® (см. разделы «Противопоказания», «Фармакологические свойства»).
Прекратить прием тадалафила по крайней мере за 48 часов до назначения препарата Адемпас®. При инициации терапии рекомендуется следить за признаками и симптомами гипотензии (см. разделы «Противопоказания», «Фармакологические свойства»).
Прекратить прием препарата Адемпас® по крайней мере за 24 часа до назначения ингибитора ФДЭ-5. При инициации терапии рекомендуется следить за признаками и симптомами гипотензии (см. разделы «Противопоказания», «Фармакологические свойства»).
Дети
Безопасность и эффективность препарата Адемпас® не была изучена у пациентов моложе 18 лет. Поскольку доступные данные о применении препарата Адемпас® у детей отсутствуют, он противопоказан пациентам до 18 лет (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты пожилого возраста
У пожилых (65 лет и старше) пациентов следует соблюдать особую осторожность, в том числе и при подборе дозы.
Пациенты с нарушением функции почек
В настоящее время недостаточно данных о пациентах с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 15 мл/мин), данные по пациентам на гемодиализе отсутствуют. Поэтому применение препарата Адемпас® у таких пациентов не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).
У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 80 - 30 мл/мин) отмечались более высокие концентрации этого лекарственного препарата (см. раздел «Фармакологические свойства»). У пациентов с нарушением функции почек существует повышенный риск гипотензии, поэтому при подборе индивидуальной дозы у таких пациентов следует соблюдать особую осторожность.
Пациенты, получающие стабильные дозы мощных ингибиторов множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома/Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP)
Совместное применение препарата Адемпас® с мощными ингибиторами множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP, такими как азоловые противомикробные препараты (например, кетоконазол, позаконазола, итраконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавир), приводит к увеличению экспозиции препарата Адемпас® (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). При инициировании терапии препаратом Адемпас® у пациентов, получающих стабильные дозы мощных ингибиторов множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP, следует рассмотреть начальную дозу 0,5 мг три раза в сутки, чтобы снизить риск развития гипотонии. Пациент должен находиться под наблюдением в целях выявления признаков и симптомов гипотонии при инициации лечения и в дальнейшем. Следует рассмотреть снижение дозы для пациентов, получающих препарат Адемпас® в дозах, превышающих или равных 1,0 мг, в том случае, если у пациента появляются признаки или симптомы гипотонии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Пациенты с нарушением функции печени
Концентрации риоцигуата в плазме крови у пациентов с легким нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью) сходны с концентрациями риоцигуата в плазме крови у здоровых добровольцев.
У пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) отмечалась более высокая плазменная концентрация риоцигуата (см. раздел «Фармакологические свойства»). При подборе дозы у таких пациентов следует соблюдать особую осторожность.
Применение препарата Адемпас® у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (по шкале Чайлд-Пью, класс С) противопоказано, так как исследования у таких пациентов не проводились (см. раздел «Противопоказания»).
Табакокурение
Курящим пациентам настоятельно рекомендуется отказаться от табакокурения, поскольку концентрация риоцигуата в плазме крови у курящих пациентов существенно снижена в сравнении с некурящими. Может потребоваться коррекция дозы, в случае если пациент начинает или прекращает курить в процессе лечения препаратом Адемпас® (см. раздел «Особые указания»).
Побочное действие
Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с частотой встречаемости в клинических исследованиях. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1 000 и < 1/100), редко (> 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000).
Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто: гастроэнтерит.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто: анемия (включая соответствующие лабораторные показатели).
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: головокружение, головная боль.
Нарушения со стороны сердца и сосудов
Часто: учащенное сердцебиение, снижение артериального давления.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто: кровохарканье, носовое кровотечение, заложенность носа.
Нечасто: легочное кровотечение*.
* сообщалось о случае фатального легочного кровотечения в рамках долговременного исследования без группы контроля.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)
Очень часто: диспепсия, диарея, тошнота, рвота.
Часто: гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, боль в разных отделах ЖКТ, запор, вздутие живота.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто: периферические отеки.
Передозировка
Симптомы
Сообщалось о непреднамеренной передозировке 9-25 мг риоцигуата в течение 2-32 дней. Нежелательные реакции были аналогичны наблюдавшимся при приеме более низких доз (см. раздел «Побочное действие»).
Лечение
Специфический антидот неизвестен.
В случае передозировки следует применять стандартные поддерживающие меры в соответствии с клинической необходимостью.
При развитии выраженного снижения артериального давления может потребоваться активная гемодинамическая поддержка.
Поскольку риоцигуат обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови, возможность выведения его с помощью диализа представляется маловероятной.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Фармакокинетические взаимодействия
Риоцигуат выводится в основном через окислительный метаболизм, опосредованный системой изоферментов цитохрома Р450 (изоферменты CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), а также в неизмененном виде через кишечник или почками в процессе клубочковой фильтрации.
На основании исследований in vitro было выявлено, что риоцигуат является субстратом для мембранных транспортных белков P-gp/BCRP (Р- гликопротеина / белка резистентности рака молочной железы). Ингибиторы или индукторы этих ферментов или транспортных белков могут повлиять на плазменные концентрации риоцигуата.
Совместное применение с мощными ингибиторами множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP.
Противогрибковые препараты
In vitro было показано, что кетоконазол, классифицируемый как мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и P-gp, является ингибитором множественных метаболических путей с участием системы изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP, участвующих в метаболизме и экскреции риоцигуата. Одновременное применение кетоконазола в дозе 400 мг один раз в сутки приводило к увеличению на 150 % (диапазон до 370%) средней AUC риоцигуата и увеличению Cmax на 46 %. Конечный период полувыведения увеличивался с 7,3 до 9,2 часов, а общий клиренс риоцигуата снижался с 6,1 до 2,4 л/ч.
При инициации применения препарата Адемпас®, у пациентов, получающих стабильные дозы мощных ингибиторов множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP, например, кетоконазола или итраконазола, следует рассмотреть возможность применения начальной дозы препарата Адемпас® 0,5 мг три раза в сутки, чтобы снизить риск развития гипотонии. Пациент должен находиться под наблюдением в целях выявления признаков и симптомов гипотонии при инициации лечения и в дальнейшем. Следует рассмотреть снижение дозы для пациентов, получающих препарат Адемпас® в дозах, превышающих или равных 1,0 мг, в том случае, если у пациента появляются признаки или симптомы гипотонии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).
У пациентов, получающих стабильные дозы препарата Адемпас®, инициация применения мощных ингибиторов множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и P gp/BCRP не рекомендуется, поскольку в связи с ограниченностью данных не могут быть предоставлены рекомендации по дозированию. Следует рассмотреть альтернативные методы лечения.
Высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ)
In vitro абакавир, рилпивирин, эфавиренз, ритонавир, кобицистат и элвитегравир ингибировали изофермент CYP1A1 и метаболизм риоцигуата, при этом абакавир был самым мощным ингибитором, а активность ингибиторов убывала в указанном порядке. Кобицистат, ритонавир, атазанавир и дарунавир дополнительно классифицируются как ингибиторы изоферментов CYP3A. Кроме того, ритонавир подавлял P-gp.
Влияние ВААРТ (включая различные комбинации абакавира, атазанавира, кобицистата, дарунавира, долутегравира, эфавиренза, элвитегравира, эмтрицитабина, ламивудина, рилпивирина, ритонавира и тенофовира) на экспозицию риоцигуата было изучено в специальном исследовании у ВИЧ-инфицированных пациентов. Сопутствующее применение комбинированной ВААРТ приводило к увеличению средних значений AUC риоцигуата приблизительно до 160 % и увеличению Cmax приблизительно на 20 %. Профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с ВИЧ-инфекций, получивших однократную дозу риоцигуата 0,5 мг совместно с различными комбинациями препаратов для лечения ВИЧ-инфекции, используемых в ВААРТ, в целом был сопоставим с таковым, наблюдаемым в других популяциях пациентов.
При инициации применения препарата Адемпас® у пациентов, получающих стабильные дозы мощных ингибиторов множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP, например, препаратов ВААРТ, следует рассмотреть возможность применения начальной дозы риоцигуата 0,5 мг три раза в сутки, чтобы снизить риск развития гипотонии. Пациент должен находиться под наблюдением в целях выявления признаков и симптомов гипотонии при инициации лечения и в дальнейшем. Следует рассмотреть снижение дозы для пациентов, получающих препарат Адемпас® в дозах, превышающих или равных 1,0 мг, в том случае, если у пациента появляются признаки или симптомы гипотонии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).
У пациентов, получающих стабильные дозы препарата Адемпас®, инициация применения мощных ингибиторов множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и P gp/BCRP не рекомендуется, поскольку в связи с ограниченностью данных не могут быть предоставлены рекомендации по дозированию. Следует рассмотреть альтернативные методы лечения.
Совместное применение с другими ингибиторами CYP и P-gp/BCRP
Препараты, сильно ингибирующие P-gp/BCRP, такие как иммунодепрессант циклоспорин А, должны применяться с осторожностью (см. раздел «Особые указания»).
Из рекомбинантных изоферментов цитохрома, исследованных in vitro, изофермент CYP1A1 наиболее эффективно катализировал образование основного метаболита риоцигуата. Препараты класса ингибиторов тирозинкиназы являются мощными ингибиторами изофермента CYP1A1, при этом эрлотиниб и гефитиниб проявляли наибольшую ингибиторную активность in vitro. Таким образом, одновременное применение с препаратами, являющимися ингибиторами изофермента CYP1A1 может приводить к увеличению концентрации риоцигуата, особенно у курящих пациентов. Следовательно, мощные ингибиторы изофермента CYP1A1 следует применять с осторожностью (см. раздел «Особые указания»).
Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки), отнесенного к мощным и селективным ингибиторам изофермента CYP3A4, также являющегося немощным ингибитором P-gp, умеренно повышало среднюю AUC риоцигуата на 41 % без существенного изменения Cmax. Такие изменения клинически незначимы.
Совместное применение лекарственных средств, повышающих рН желудочно-кишечного тракта
Одновременное применение препаратов, повышающих рН желудочно-кишечного тракта, может привести к более низкой биодоступности при приеме внутрь, поскольку растворимость риоцигуата снижается при нейтральной рН по сравнению с кислой средой.
Назначение до и во время терапии риоцигуатом ингибитора протонной помпы омепразола (40 мг один раз в сутки) снижает среднюю AUC риоцигуата на 26 %, а среднюю Cmax на 35 %. Данные изменения клинически незначимы.
Антациды необходимо принимать, по меньшей мере, через час после приема риоцигуата, поскольку одновременное применение антацидов на основе алюминия гидроксида и/или магния гидроксида снижает среднюю AUC риоцигуата на 34 %, а среднюю Cmax на 56 %.
Совместное применение с индукторами CYP3A4
Бозентан, который является умеренным индуктором изофермента CYP3A4, вызывает снижение равновесной концентрации риоцигуата в плазме крови у пациентов с ЛАГ на 27 %, не оказывая при этом влияния на эффективность комбинации.
Одновременное применение риоцигуата и мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов, содержащих Зверобой продырявленный) может также привести к снижению концентрации риоцигуата в плазме крови.
Влияние риоцигуата на другие вещества
Риоцигуат и его основной метаболит не являются ни ингибиторами, ни индукторами основных изоферментов цитохрома (включая изофермент CYP3A4) или транспортных белков (например, P-gp/BCRP) при терапевтических концентрациях в условиях in vitro.
Отсутствие фармакокинетических взаимодействий между риоцигуатом и маркерным субстратом изофермента CYP3A4 мидазоламом было продемонстрировано in vivo.
Препарат Адемпас® противопоказан во время беременности, поэтому следует избегать наступления беременности при применении препарата (см. раздел «Противопоказания»). Риоцигуат (2,5 мг три раза в день) не имел клинически значимого влияния на действие комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих левоноргестрел и этинилэстрадиол при одновременном применении здоровыми добровольцами женского пола.
Было выявлено, что in vitro риоцигуат и его основной метаболит являются мощными ингибиторами изофермента CYP1A1. Таким образом, нельзя исключить клинически значимые лекарственные взаимодействия с одновременно принимаемыми препаратами, которые в значительной мере выводятся путем метаболизма, опосредованного изоферментом CYP1A1, такими как эрлотиниб или гранисетрон.
Фармакодинамические взаимодействия
Нитраты
Одновременное применение риоцигуата и нитратов или донаторов оксида азота (таких как амилнитрит) в любой лекарственной форме противопоказано, поскольку при применении риоцигуата в дозировке 2,5 мг в форме таблеток, наблюдалось усиление гипотензивного эффекта нитроглицерина (0,4 мг, сублингвально), принятого через 4 и 8 часов после приема риоцигуата (см. раздел «Противопоказания»).
Ингибиторы ФДЭ-5
В исследованиях на животных было продемонстрировано снижение системного артериального давления при сочетании риоцигуата с силденафилом или варденафилом (аддитивный эффект). При применении увеличенных доз в ряде случаев наблюдалось дополнительное снижение системного артериального давления.
В исследовании лекарственных взаимодействий с участием 7 пациентов с ЛАГ, получавших постоянное лечение силденафилом (20 мг 3 раза в сутки), однократный прием риоцигуата (0,5 мг и 1 мг последовательно) привел к суммированию влияния препаратов на гемодинамику. Дозы риоцигуата свыше 1,0 мг в этом исследовании не изучались.
Было проведено 12-недельное исследование применения комбинации стабильной дозы силденафила (20 мг 3 р/сут) и риоцигуата (в дозе 1,0-2,5 мг 3 р/сут) по сравнению с монотерапией силденафилом у 18 пациентов с ЛАГ. В продленной фазе исследования (в отсутствие группы контроля) одновременное применение силденафила и риоцигуата приводило к более высокой частоте отмены терапии, преимущественно вследствие артериальной гипотензии. Не было получено доказательств благоприятного клинического эффекта данной комбинации в исследуемой популяции.
Одновременный прием риоцигуата и ингибиторов ФДЭ-5 (таких как силденафил, тадалафил, варденафил) противопоказан (см. разделы «Противопоказания», «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»).
Варфарин
Одновременное лечение риоцигуатом и варфарином не влияло на протромбиновое время. Предполагается, что одновременное применение риоцигуата с другими производными кумарина также не будет оказывать влияние на протромбиновое время.
Отсутствие фармакокинетических взаимодействий между риоцигуатом и субстратом изофермента CYP2C9 варфарином было продемонстрировано в условиях in vivo.
Ацетилсалициловая кислота
Риоцигуат не вызывал удлинения времени кровотечения, вызванного приемом ацетилсалициловой кислоты в качестве антиагрегантного средства, а также не влиял на агрегацию тромбоцитов у человека.
Особые указания
Веноокклюзионная болезнь легких
Применение препарата Адемпас® у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких (ВОБЛ) не рекомендовано, поскольку легочные вазодилататоры могут существенно ухудшить клиническое состояние таких пациентов. При появлении симптомов отека легких следует думать о возможности развития ассоциированной ВОБЛ, лечение препаратом Адемпас® в таком случае должно быть прекращено.
Кровотечения из дыхательных путей
У пациентов с легочной гипертензией существует повышенная вероятность кровотечения из дыхательных путей, особенно среди пациентов, получающих антикоагулянтную терапию.
Рекомендуется пристальное наблюдение за пациентами, которые принимают антикоагулянты, в соответствии с обычной медицинской практикой.
При лечении препаратом Адемпас® риск серьезных и/или фатальных кровотечений из дыхательных путей может увеличиваться, особенно в присутствии факторов риска, таких как недавний эпизод серьезного кровохарканья, включая его лечение при помощи бронхиальной артериальной эмболизации. У пациентов с серьезным кровохарканьем в анамнезе, а также у лиц, которым ранее была проведена эмболизация бронхиальных артерий, следует избегать назначения риоцигуата. В случае кровотечений из дыхательных путей врач, назначающий препарат, должен регулярно оценивать соотношение риск-польза для продолжения лечения. Серьезные кровотечения возникли у 2,4 % (12/490) пациентов, которые принимали риоцигуат, по сравнению с 0/214 среди пациентов в группе плацебо. Серьезное кровохарканье развилось у 1 % (5/490) пациентов, которые принимали риоцигуат по сравнению с 0/214 у пациентов, которые принимали плацебо, при этом одно из этих событий имело фатальный исход. Серьезные геморрагические осложнения также включали 2 пациентов с вагинальными кровотечениями, 2 с кровотечениями из места установки катетера, и по 1 пациенту с каждым из следующих состояний - с субдуральной гематомой, рвотой с кровью и внутрибрюшным кровотечением.
Сосудорасширяющий эффект
Препарат Адемпас® обладает сосудорасширяющими свойствами, что может привести к снижению артериального давления. До назначения препарата Адемпас® врач должен тщательно оценить риск возникновения нежелательных сосудорасширяющих эффектов у пациентов с конкретными сопутствующими заболеваниями (например, у пациентов, получающих гипотензивную терапию, или у пациентов с исходной артериальной гипотензией, гиповолемией, тяжелой обструкцией путей оттока из левого желудочка или вегетативной дисфункцией).
Сочетанное применение с другими лекарственными препаратами
Одновременное применение препарата Адемпас® с мощными ингибиторами изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP, такими как азоловые противогрибковые препараты (например, кетоконазол, позаконазол, итраконазол) или ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир) приводит к выраженному увеличению экспозиции препарата Адемпас® (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Прежде чем назначать применение препарата Адемпас® у пациентов, получающих стабильные дозы мощных ингибиторов множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и ингибиторов P-gp/BCRP, следует индивидуально оценить соотношение пользы и рисков для каждого пациента. Следует рассмотреть возможность применения начальной дозы препарата Адемпас® 0,5 мг три раза в сутки, чтобы снизить риск развития гипотонии. Пациент должен находиться под наблюдением в целях выявления признаков и симптомов гипотонии при инициации лечения и в дальнейшем. Следует рассмотреть снижение дозы для пациентов, получающих препарат Адемпас® в дозах, превышающих или равных 1,0 мг, в том случае, если у пациента появляются признаки или симптомы гипотонии (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
У пациентов, получающих стабильные дозы препарата Адемпас®, инициация применения мощных ингибиторов множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и P gp/BCRP не рекомендуется, поскольку в связи с ограниченностью данных не могут быть предоставлены рекомендации по дозированию. Следует рассмотреть альтернативные методы лечения.
Одновременное применение препарата Адемпас® с мощными ингибиторами изофермента CYP1A1, такими как ингибитор тирозинкиназы эрлотиниб, и мощными ингибиторами P-gp/BCRP, такими как иммунодепрессант циклоспорин А, может увеличить экспозицию риоцигуата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Эти препараты следует применять с осторожностью. Следует контролировать артериальное давление и рассмотреть возможность снижения дозы препарата Адемпас®.
Популяции пациентов, исследования у которых не проводились
Адемпас® не был изучен в следующих группах пациентов, а, следовательно, его применение у них противопоказано:
Информация для отдельных групп пациентов
У курящих пациентов действие риоцигуата уменьшается на 50-60 % (см. раздел «Фармакологические свойства»). Таким пациентам настоятельно рекомендуется бросить курить.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Сообщалось о случаях головокружения у некоторых пациентов (см. раздел «Побочное действие»), поэтому следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и при работе с другими механизмами.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,5 мг, 1,0 мг, 1,5 мг, 2,0 мг, 2,5 мг.
По 21 таблетке в блистер из фольги алюминиевой и полипропилена, по 2 или 4 блистера с инструкцией по применению помещают в картонную пачку, снабженную контролем первого вскрытия.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска
Отпускается по рецепту.
Производитель
Байер АГ, Кайзер-Вильгельм-Аллее, 51368 Леверкузен, Германия
Bayer AG, Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany
Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение
Байер АГ, Кайзер-Вильгельм-Аллее, 1,
51373 Леверкузен, Германия
Bayer AG, Kaiser-Wilhelm-Allee, 1,
51373 Leverkusen, Germany
С претензиями и за дополнительной информацией обращаться:
АО «БАЙЕР»
107113 Москва, 3-я Рыбинская ул., д.18, стр.2
