Антагонисты рецепторов ангиотензина в клинической практике

Н.Г. Булдакова
РГМУ

Во всех индустриально развитых странах основными причинами смерти населения являются хронические неинфекционные заболевания [1], среди которых лидирующее место занимают болезни системы кровообращения. Российская Федерация не является исключением, кроме того, именно в нашей стране сложилась крайне неблагоприятная ситуация в отношении сердечно-сосудистых заболеваний (CC3): по данным ВОЗ, Россия по смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) и инсультов занимает одно из первых мест, причем смертность за последнее десятилетие увеличилась более чем в 1,5 раза, в то время как в странах Европы, США, Японии наблюдается снижение изначально более низких показателей [2]. В настоящее время, по данным Всероссийского научного общества кардиологов, в России от ССЗ ежегодно умирает более 1 миллиона человек. Среди важных причин этого явления - высокая распространенность факторов сердечно-сосудистого риска, и в первую очередь артериальной гипертензии [3].

Рядом крупных эпидемиологических исследований доказано, что риск развития инфаркта миокарда, инсульта и сердечной недостаточности прямо пропорционален уровню артериального давления (АД), причем взаимоотношение между уровнем АД и риском ССЗ и сердечно-сосудистой смертностью (ССС) является величиной постоянной и не зависит от других факторов риска. Риск развития артериальной гипертонии (АГ) у нормотоников 50 лет и старше превышает 90%, и ее распространенность в возрастной группе >60 лет достигает 50%. У людей 40-70 лет при увеличении систолического АД на 20 мм рт.ст. и диастолического АД на 10 мм рт.ст риск ССЗ и ССС возрастает вдвое [4]. Таким образом, очевидной представляется необходимость тщательного контроля АД. Общеизвестно, что у молодых людей АД необходимо снижать до 130/85 мм рт.ст., у пожилых - до 140/90 мм рт.ст. Для некоторых категорий пациентов существуют свои целевые уровни АД: для больных сахарным диабетом (СД) - 130/80 мм рт.ст., при заболеваниях почек с протеинурией - 125/75 мм рт.ст

Поскольку лечение АГ длительное, чаще всего пожизненное, важно применять гипотензивные средства, сочетающие высокую антигипертензивную эффективность, максимальную защиту органов-мишеней, низкую частоту побочных эффектов и удобство применения (то есть длительного действия). В настоящее время согласно рекомендациям экспертов препаратами выбора для лечения АГ являются тиазидные диуретики, ингибиторы АПФ, β-адреноблокаторы, антагонисты Са²⁺ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов, а также их комбинации.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА) -новое поколение антигипертензивных лекарственных средств, созданных примерно через десять лет после иАПФ, стали применяться в клинической практике позднее других классов препаратов. АРА были рекомендованы ВОЗМОГ для длительного лечения АГ в1999 г. С этого времени частота использования данного класса препаратов в кардиологической практике (и в первую очередь - среди пациентов с АГ и хронической сердечной недостаточностью) неуклонно росла.

Активное использование АРА в настоящем обусловлено рядом положительных эффектов, важнейшим из которых является их способность воздействия на патогенетические механизмы ССЗ. Действие АРА основано на торможении активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) на уровне ангиотензиновых рецепторов 1-го типа (АТ₁-рецепторы), через которые реализуются негативные эффекты ангиотензина II [5]:
- вазоконстрикция и повышение АД;
- повышение секреции альдостерона и стимуляция реабсорбции натрия в почечных канальцах и кишечнике, задержка жидкости в организме;
- стимуляция пролиферации и миграции клеток (в том числе гладкомышечных клеток в сосудах и сердце) и ремоделирование сосудистой стенки, гипертрофия миокарда;
- увеличение синтеза вазопрессина и адреналина, активация симпато-адреналовой системы;
- снижение эндотелиальной функции и усиление транспорта липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в сосудистую стенку;
- повышение чувствительности барорецепторов, повышение гликогенолиза и глюконеогенеза;
- вазоконстрикция приносящих и в еще большей степени выносящих артериол почечных клубочков, снижение почечного кровотока и др.

Еще в конце 1980-х гг. было установлено, что лищь 15-25% ангиотензина II образуется под влиянием АПФ. Продукцию же основного количества этого вазоактивного гормона катализирует ряд других ферментов, которые активируются при использовании иАПФ, что объясняет невозможность полной блокады образования ангиотензина II, формирование альтернативных путей его образования, возникновение эффекта «ускользания» и недостаточной терапевтической эффективности при лечении данным классом препаратов. В то же время АРА ликвидируют неблагоприятные гемодинамические эффекты ангиотензина II вне зависимости от пути образования последнего и не подавляя активность ренина. Последнее свойство крайне важно, поскольку известно, что высвобождение ренина контролируется по принципу обратной отрицательной связи АТ₁-рецепторами на клетках юкстагломерулярного аппарата: при стимуляции рецепторов ингибируется синтез ренина. А значит, использование АРА не только не препятствует ингибированию ренина, но способствует увеличению его концентрации и, следовательно, количества ангиотензина—II, который в условиях блокады АТ₁-рецепторов начинает воздействовать на АТ₂-рецепторы. При этом реализуются благоприятные эффекты: вазодилатация и стимуляция дифференцировки клеток, регенерации тканей, апоптоза, подавление клеточного роста (в том числе торможение гипертрофии кардиомиоцитов, пролиферации фибробластов) через повышенный синтез оксида азота (NO) и систему брадикинина [6]. Стимуляция АТ₂-рецепторов в почечных клубочках приводит к увеличению эффективного почечного плазмотока. Также доказаны важные эффекты АТ₂-рецепторов при инфаркте миокарда и при нейрорегенерации [7]. Именно в сохранении функции АТ₂-рецепторов заключается принципиальное отличие между АРА и иАПФ.

В настоящее время на разных этапах клинической оценки находятся несколько АРА. По химической структуре их можно отнести к 3 группам: бифенил-тетразолы (лозартан и его производные - ирбесартан, кандесартан); небифениловые нететразолоновые производные (эпросартан); небифениловые производные тетразола (телмисартан) и негетероциклические соединения (валсартан). В зависимости от характера взаимодействия с рецепторами выделяют конкурентные или преодолимые (surmountable) АРА, обратимо связывающиеся с рецепторами и вытесняющиеся из этой связи избытком ангиотензина II (лозартан, эпрозартан, тазосартан), и неконкурентные или непреодолимые (insurmountable) АРА, необратимо связывающиеся с рецепторами и не вытесняющиеся избытком ангиотензина II (валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан). Но в связи с появлением новых данных все АРА рассматриваются как конкурентные, различие же состоит в скорости диссоциации, поэтому выделяют препараты с быстро обратимой (rapidly reversible) блокадой - лозартан, эпросартан и тазосартан, и медленно обратимой (slowly reversible) блокадой -все остальные АРА. Также некоторые препараты данной группы обладают самостоятельной фармакологической активностью (валсартан, ирбесартан), другие становятся активными после метаболических превращений в печени (лозартан, тазосартан). АРА можно разделить на селективные и неселективные в зависимости от их действия на различные виды рецепторов ангиотензина. Первым неселективным АРА был пептидный аналог АТ II саралазин, синтезированный в 1982 году, и сарил. Однако в клинической практике используются только непептидные селективные АРА длительного действия [8].

Первым и наиболее известным непептидным АРА является лозартан (например, Вазотенз компании Актавис). Фармакологические характеристики АРА имеют значительные отличия, что влияет на продолжительность их действия, эффективность контроля АД и защитные свойства в отношении ССС. Лозартан (Вазотенз) обладает благоприятным профилем: он блокирует АТ₁-рецепторы в 3-10 тыс. раз сильнее, чем АТ₂-рецепторы, больше других препаратов этой группы блокирует рецепторы тромбоксана-А₂ тромбоцитов и гладких мышц, обладает уникальной способностью увеличивать почечную экскрецию мочевой кислоты [9]. Биодоступность лозартана (Вазотенза) при приеме внутрь составляет всего 33%. В слизистой оболочке кишечника и печени он при участии изоферментов цитохрома Р-450 3А4 и 2С9 преобразуется в активный метаболит EXP-3174, который по своей фармакодинамической активности и продолжительности действия превосходит исходный препарат. Лозартан относится к препаратам с малым периодом полувыведения (1,3-2,5 часов), причем через почки выводится до 30-40% вещества E-3174. В связи с наличием печеночного метаболизма лозартан (для избегания снижения его эффективности и изменения фармакокинетики) следует с осторожностью применять с флуконазолом, флувастатином, эритромицином и при потреблении грейпфрутового сока. Однако для лозартана не характерны клинически значимые взаимодействия с кардиотропными лекарственными средствами (гидрохлортиазидом, варфарином и дигоксином).

Гипотензивный эффект лозартана и других представителей АРА изучены в ряде исследований. Так, установлено, что препараты данного класса уменьшают систолическое и диастолическое АД на 50-70% на протяжении 24 ч (на следующий день после приема препаратов степень снижения АД составляет 60-75% от максимального эффекта). Стойкий гипотензивный эффект развивается через 3-4 недели курсовой терапии. Причем данные препараты не изменяют нормальное АД (отсутствует гипотензивное действие брадикинина) [9]. Однако наряду с гипотензивным эффектом важным представляется способность АРА влиять на риск развития кардиоваскулярных осложнений в сравнении с другими классами антигипертензивных препаратов. Именно этому вопросу посвящены крупные рандомизированные международные исследования.

В исследовании LIFE среди 9193 пациентов с диастолическим АД 95-115 мм рт.ст. и/или систолическим АД 160-200 мм рт.ст. и наличием ЭКГ-критериев гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) изучался лозартан 50 мг против атенолола 50 мг. Пятилетнее наблюдение показало, что в группе лозартана по сравнению с группой атенолола наблюдалось 13%-е снижение основных сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) без различий в риске развития инфаркта миокарда (ИМ), но с 25%-ным различием в частоте инсультов. Причем в группе лозартана отмечалась более выраженная регрессия ГЛЖ по данным ЭКГ [10]. По данным исследования CATCH (Candesartan Assessment in the Treatment of Cardiac Hypertrophy), АРА кандесартан не уступает эналаприлу по способности вызывать регресс гипертрофии миокарда [11].

В исследовании SCOPE среди больных пожилого возраста (70-89 лет) с АГ выявлена статистически значимая разница в частоте развития нефатальных инсультов между группами кандесартана и плацебо (на 27,8% реже в группе кандесартана, р=0,04) [12]. В исследовании MOSES [13] впервые проводилась сравнительная оценка гипотензивных препаратов во вторичной профилактике нарушений мозгового кровообращения, в котором АРА эпросартан сравнивался с антагонистом кальция нитрендипином. Наблюдение в течение 2,5 лет показало, что при одинаковом уровне АД лечение эпросартаном достоверно снизило (на 31%) риск развития кардиоваскулярных событий, частота же инсульта снижалась только с учетом повторно возникших инсультов у одного и того же больного.

АРА вошли в Европейские и отечественные рекомендации по лечению хронической сердечной недостаточности (ХСН). Крупное исследование Val-HeFT [Cohn J.N., 2003] было посвящено изучению влиянию валсартана (против плацебо) на смертность и качество жизни у больных ХСН. По результатам, общая смертность была сходной в группе валсартана и плацебо, однако другая конечная точка продемонстрировала достоверное преимущество в группе валсартана (снижение на 13,2% риска смертности и заболеваемости). Частота госпитализаций по причине усиления симптомов ХСН снизилась в группе валсартана на 27,5%. Также выявлено благоприятное действие валсартана на ряд вторичных точек: достоверно улучшилось качество жизни, увеличилась фракция выброса и уменьшились размеры левого желудочка, уменьшилась выраженность симптомов ХСН, изменилось содержание нейрогормонов (снизилось содержание в плазме крови норадреналина, предсердного натрийуретического пептида и альдостерона) и др.

В исследовании ELITE изучалось влияние длительного приема лозартана (50 мг 1 раз в сутки) или каптоприла (50 мг 3 раза в сутки) на функцию почек у пожилых больных ХСН. Через 48 недель лечения существенных различий в частоте нарушения функционального состояния почек в обеих группах выявлено не было. Однако лечение лозартаном лучше переносилось и сопровождалось достоверно меньшей смертностью (4,8% против 8,7%). По результатам ELITE II по основным конечным точкам (общая смертность, внезапная смерть + успешные реанимации, общая смертность + госпитализация) достоверных различий между группами больных ХСН, леченных иАПФ и АРА, не было. Подтвердились лучшая безопасность и переносимость лозартана: отмена препарата у 9,4% больных по сравнению с 14,5% в группе принимавших каптоприл, р<0,01; кашель наблюдался у 15,9% больных в группе каптоприла и у 8,6% в группе лозартана (р<0,001) [4].

Важно, чтобы применение антигипертензивных средств не ассоциировалось с увеличением риска развития сахарного диабета. Проведенный анализ данных ранее завершившихся клинических исследований SHEP и MRC показал, что по сравнению с плацебо лечение диуретиками и β-блокаторами связано со значительно большей частотой развития СД. Мета-анализ 22 клинических исследований 2007 г. установил, что ассоциация антигипертензивных препаратов с риском развития СД самая низкая для АРА и ингибиторов АПФ, далее для антагонистов кальция, β-блокаторов и диуретиков [14]. Поэтому очевидным представляется факт, что назначение АРА предпочтительно для профилактики развития новых случаев СД у леченных больных АГ, особенно у лиц с метаболическими нарушениями.

Другим важным свойством АРА, и в частности лозартана, является нефропротективное действие, которое изучалось в нескольких плацебо-контролируемых исследованиях. Установлено, что этот класс препаратов задерживает развитие конечной стадии почечной недостаточности или значительное увеличение сывороточного креатинина и снижает или предупреждает развитие микроальбуминурии или протеинурии у больных как с диабетической, так и с недиабетической нефропатией [15,16]. Причем по способности снижать экскрецию белка, чему в последнее время уделяется значительное внимание, АРА превосходят β-блокаторы, антагонисты кальция и диуретики. В исследовании MARVAL [17] изучалось влияние валсартана (против амлодипина) на микроальбуминурию у больных СД 2 типа. Установлено, что при сходном уровне АД альбуминурия в группе валсартана после 24 недель лечения снизилась на 44% (против 8% в группе амлодипина, p<0,001). Нормоальбуминурия была достигнута в 29,9% в группе валсартана против 14,5% в группе амлодипина (p=0,001).

В исследовании RENAAL (The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) показано, что в группе лозартана в сравнении с плацебо отмечено снижение протеинурии на 35%, снижение риска удвоения сывороточного креатинина на 25%, а также снижение на 28% риска развития терминальной почечной недостаточности. [18]

Кроме органопротективных свойств АРА, обращает на себя внимание их способность улучшать функцию эндотелия, которая нарушена у больных АГ и гиперлипидемией, СД 2 типа и ишемической болезнью сердца. Именно эндотелиальная дисфункция является одним из важнейших патофизиологических механизмов, лежащих в основе атеросклеротического процесса, и важным прогностическим фактором. Антивоспалительная активность АРА (снижение С-реактивного белка, фактора некроза опухоли-альфа, интерлейкина-6, молекул адгезии ICAM-1 и VCAM-1) уже доказана у больных с АГ и микровоспалением [9,19]. Сейчас проходит большое международное исследование MORE по оценке влияния АРА на атеросклеротическое поражение сонных артерий у больных АГ с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений [20].

АРА отличаются хорошей переносимостью. Известно, что побочные эффекты могут ограничивать приверженность больных лечению и снижать общую эффективность терапии. Поэтому важно, что частота развития побочных эффектов при приеме АРА такая же, как и при использовании плацебо, и процент пациентов, продолжающих антигипертензивную терапию АРА в течение 2 лет, значительно выше, чем другими препаратами [21]. Из известных побочных эффектов можно назвать головные боли, головокружение, слабость, инфекции верхних дыхательных путей, миалгии, анемию. В связи с отсутствием действия АРА на уровень брадикинина, значительно снижается частота возникновения нежелательных явлений, свойственных иАПФ, таких как сухой кашель (3% для АРА) и ангионевротический отек, и в то же время снижается риск развития почечных осложнений терапии иАПФ (снижение скорости клубочковой фильтрации и повышение уровня креатинина сыворотки и гиперкалиемии). Благодаря длительному действию препаратов и их активных метаболитов после прекращения терапии не возникает синдром отдачи.

Помимо возможности приема 1 раз в сутки, удобство использования лозартана заключается в отсутствии зависимости от приема пищи. Еще одним благоприятным свойством лозартана является способность уменьшать половую дисфункцию и улучшать качество жизни у мужчин с гипертонией, что было доказано J. Caro, J. Vidal, J. Vicente et al. [22]. Это важно, поскольку частота сексуальных расстройств, связанных с использованием гипотензивных средств, достигает 86,4%.

Помимо общепринятых показаний к назначению АРА (артериальная гипертензия, ХСН, диабетическая нефропатия), на сегодняшний день изучаются перспективы их применения при остром инфаркте миокарда и для профилактики артериальной гипертензии у людей с повышенным нормальным АД, а также при мерцательной аритмии. Если раньше АРА чаще использовали в случае непереносимости больными иАПФ, на основании результатов проведенных исследований, доказавших гипотензивный, органопротективный эффекты АРА, их благоприятный метаболический профиль и профиль безопасности, способность вызывать регресс ГЛЖ, улучшать функцию эндотелия, подавлять воспаление и ремоделирование в сосудистой стенке, в настоящее время данный класс препаратов и, в частности, лозартан (Вазотенз), может использоваться в качестве средств первого ряда.

Литература

1. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., Шальнова С.А., Деев А.Д. Значение сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний для здоровья населения России. Профилактика заболеваний и укрепление здоровья 2002;2:3-7.
2. WHO/Europe, HFA Database, June 2002.
3. Кукес В.Г., Семенов А.В., Сычев Д.А, Проблемы взаимодействия лекарственных средств в кардиологической практике: антигипертензивные и гиполипидемические препараты , РМЖ №20, 2006г, стр.1423-1428
4. Кисляк О.А, Блокаторы ангиотензиновых рецепторов: современные подходы к лечению артериальной гипертензии, РМЖ том 12 №15ю 935-941
5. Shusterman N.H. Safety and efficacy of eprosartan? A new angiotensin II receptor blocker//Am. Heart J. 1999, Vol 138: N3, Part2, S238-245.
6. Чазова И.Е. Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы: новые возможности в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. // Consilium Medicum. 2007; т.9, № 5.
7. Lucius R., Galliant S., Busche S. Et al. Beyond blood pressure: new roles for angiotensin II. Cell Mol Life Sci vol. 56, 1999, p. 1008-1019.
8. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Блокаторы АТ₁-ангиотензиновых рецепторов. М.: ЗАО «Информатик», 2001
9. Илларионова Т.С., Стуров Н.В., Чельцов В.В., Препараты, применяемые для лечения гипертонической болезни, РМЖ том 15, № 28 2124-2130
10. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359:995-1003.
11. Cuspidi C, Muiesan ML, Valagussa L. Comparative effects of candesartan and enalapril on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension: the candesartan assessment in the treatment of cardiac hypertrophy (CATCH) study. J Hypertens 2002; 20 (11): 2293-300.
12. Skoog I., Lithell H., Hansson L. Et al. Effect of baseline cognitive function and antihypertensive treatment on cognitive and cardiovascular outcomes: Study on cognition and prognosis in the elderly (SCOPE) //Am. J. Hypertens. 2005. - Vol. 18. - P. 1052-1059.
13. Schrader J, Luders S, Kulschewski A et al. Mortality and morbidity after stroke, Eprosartan compared with Nitrendipine for secondary prevention. Principal results of a prospective randomised controlled study (MOSES). // Stroke 2005. - Vol. 36. - P.1218-1226.
14. Elliott WJ, Meyer PM. Incident diabetes clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007; 369:201-207.
15. 2003 European Society of Hypertension - European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Committee. J Hypertens 2003; 21:1011 - 1053.
16. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105-1187.
17. Viberti G, Wheeldon NM, MicroAlbuminuria Reduction Wth VALsartan (MARVAL) Study Investigators Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure-independent effect. Circulation 2002; 106:672-678.
18. Mohanram A, Zhang Z, Shahinfar S, et al.: Anemia and end-stage renal disease in patients with type 2 diabetes and nephropathy. Kidney Int 2004, 66:1131-1138.
19. Hornig B. Effects of AT,-receptor blockade on endothelial dysfunction// 2nd Intern. Forum on angiotenzin II receptor antagonism. - Monte-Carlo, 2001- absti - p. 18-19.
20. Zannad F, Fay R. Blood pressure-lowering efficacy of olmesartan relative to other angiotensin II receptor antagonists: an overview of randomized controlled studies. Fundamental&Clinical Pharmacology 2007; 21: 181-190.
21. Карпов Ю.А., Европейские рекомендации по артериальной гипертонии 2007г.: блокаторы ангиотензиновых рецепторов усиливают позиции, РМЖ том 15, № 20 б 1434-1440
22. Caro J., Vidal J., Vicente J. et al. Sexual dysfunction in hypertensive patients treated with losartan. // J Med Sci, 2001; 321:336-41.

Комментарии