Комбинированные оральные контрацептивы: прошлое, настоящее, будущее

Статьи

М.А.Тарасова
НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта РАМН, Санкт-Петербург

1. Появление в 1961 г. первого орального контрацептива Эновида позволило радикально изменить подходы к сохранению репродуктивного здоровья, предоставив женщине возможность регулировать время деторождения и не подвергать себя негативным последствиям аборта. Первый КОК содержал очень высокую дозу эстрогенного и андрогенного прогестагенов, и первый опыт применения таких препаратов показал их высокую эффективность и низкую безопасность (высокий риск сердечно-сосудистых осложнений с серьезными, нередко фатальными исходами). Поэтому в последующее десятилетие началась борьба за повышение безопасности препаратов, которая шла по пути снижения дозы эстрогенного компонента и снижения негативного влияния синтетических прогестагенов.
Эволюция КОК

2. Механизм контрацептивного действия для всех препаратов независимо от их типа (низко- или высокодозированных, фазных или монофазных) одинаков и представлен центральным и периферическим эффектами. Центральный эффект реализуется посредством подавления циклической секреции ГнРГ в гипоталамусе - антигонадотропный эффект. Периферический эффект достигается следующими механизмами:
  • яичники: монотонная сниженная секреция эстрогенов, отсутствие овуляции;
  • уменьшение пролиферации эндометрия, преждевременная секреторная трансформация, отсутствие условий для имплантации;
  • уплотнение цервикальной слизи.
    • Механизмы контрацептивного действия (основные эффекты обусловлены действием гестагена)

    3. При приеме КОК гонадотропины сохраняются на базальном уровне и отсутствует предовуляторное повышение ЛГ и ФСГ. Очень важно, что в 7-дневный перерыв происходит повышение ФСГ до уровня, сравнимого с овуляторными циклами и необходимого для селекции доминантного фолликула, т.е. гипоталамо-гипофизарно-яичниковая система очень чутко реагирует на отмену орального контрацептива. Таким образом, антигонадотропный эффект низкодозированных КОК не приводит к развитию синдрома "гиперторможения". Что касается изменений в яичниках, то при применении КОК отсутствует 3-я стадия фолликулогенеза - селекция и созревание доминантного фолликула. В яичниках вырабатываются минимальные количества эндогенных эстрогенов. В 7-дневный перерыв наблюдается повышение уровня эндогенного эстрадиола вследствие начала роста фолликула, при возобновлении приема КОК уровень эстрадиола возвращается к базальному. Примерно в 25% циклов содержание эстрадиола в крови в первую неделю приема КОК превышает уровень ранней фолликулярной фазы овуляторного цикла.
      Уровни гонадотропных и яичниковых гормонов во время овуляторного цикла и приема КОК


      Прерывистые линии - уровень гормонов при приеме КОК,

    4. Все вышеперечисленные эффекты КОК (антигонадотропное, антипролиферативное действие на эндометрий, подавление овуляции) наряду с контрацептивным действием обеспечивают также лечебные и профилактические эффекты КОК. Помимо подтвержденных лечебных и профилактических эффектов, можно говорить и о предполагаемых лечебных (функциональные кисты яичников, предменструальный синдром), и предполагаемых профилактических (снижение относительного риска эндометриоза, миомы матки, функциональных кист яичников и атеросклероза) эффектах КОК.
      Подтвержденные лечебные и профилактические эффекты КОК
      Подтвержденные лечебные эффекты Подтвержденные профилактические эффекты
    • ДМК
    • Дисменорея
    • Эндометриоз
    • Акне и гирсутизм
    • ГЗТ
    • Овуляторные боли
    • Снижение относительного риска:
    • рака эндометрия
    • рака яичников
    • доброкачественных заболеваний молочных желез
    • внематочной беременности
    • ДМК
    • анемии
    • дисменореи
    • сальпингитов Увеличение плотности костной ткани Short М., 2000
    5. Эстрогенным компонентом современных комбинированных препаратов является этинилэстрадиол, который обладает 40% биодоступностью (после прохождения через печень 40% ЭЭ остается в активной форме). Клинические эффекты ЭЭ разнородны и включают в себя положительные и отрицательные. К отрицательным свойствам ЭЭ в первую очередь относят повышение риска сердечно-сосудистых осложнений. Так, по данным KW.Bloemenkamp (2000 г.) и J.Jespersen (2002 г.), относительный риск ТГВ повышается в 2-4 раза; артериальных заболеваний - в 3-5 раз, причем повышение риска зависит от возраста, курения, веса, наличия наследственных факторов тромбофилии, дозы ЭЭ, андрогенности прогестагена. Так, например, у женщин старше 45 лет, принимающих КОК, абсолютный риск тромбоэмболий - 1 на 600 жен/лет, у курящих риск повышается в 2 раза.
      Роль эстрогенного компонента этинилэстрадиола (ЭЭ) в КОК Эффекты ЭЭ
      Контрацептивный Дополнительный
      Потенцирование антигонадотропного эффекта гестагена Замещение эффектов эндогенного эстрадиола
      Пролиферация эндометрия --> контроль цикла
      Положительные Отрицательные
      Антиатерогенный эффект
      Антиандрогенный эффект
      Гипертриглицеридемия
      Тромбофилическое действие Активация РААС (задержка Na и воды)
      Повышение АД
    6. Именно прогестагенный компонент КОК определяет их контрацептивную эффективность, обеспечивая при этом лечебные и побочные эффекты. Кроме того, прогестагенный компонент нейтрализует некоторые отрицательные эффекты этинилэстрадиола, в частности влияние на РААС. Критерием выбора прогестагенов при назначении КОК является метаболическая нейтральность (обеспечивается при отсутствии андрогенности), а при необходимости могут применяться прогестагены, обладающие дополнительными свойствами (например, антиандрогенным или антиминералокортикоидным).
    Фармакологическая классификация синтетических гестагенов
    Производные тестостерона (19 норстероиды) Производные прогестерона Производные спиролактона
    Содержащие этинильную группу
  • Линестренол
  • Левоноргестрел
  • Гестоден
  • Дезогестрел
  • Норгестимат Не содержащие этинильную группу
  • Диеногест
  • Ципротерон
  • Дигидрогестерон
  • Хлормадинон
  • Дроспиренон
  • 7. Прогестагены различаются между собой рядом свойств, среди которых одним из основных является возможность вступать в контакт с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС), и вытеснять тестостерон, влияя, таким образом, на уровень андрогенемии. Как видно из приведенной таблицы, часть препаратов способна вытеснять тестостерон из связи глобулина с половыми стероидами, а часть - не обладает таким эффектом. Дроспиренон не связывается с ГСПС и не вытесняет тестостерон, что вносит вклад в антиандрогенный эффект дроспиренона.
    Фармакокинетика (всасывание, транспорт, метаболизм, выведение)
    Фармакокинетика синтетических прогестагенов
    Прогестаген Первичный метаболизм в печени Биодоступность, % Вытеснение тестостерона из ГСПС Период полувыведеиия (при многократном введении), ч
    Норэтистерон Да (инактивация) Ок. 60 Да 9
    Левоноргестрел Нет Ок. 100 Да 25
    Гестоден Нет Ок. 100 Да 19
    Дезoreстрел Де (активация) Ок. 70 Да 22
    Норгестимат Да (активация) 50-60 Да 55
    Ципротерон Нет Ок. 100 Нет 60
    Хлормадинон Нет Ок. 100 Нет 77
    Диеногест Нет Ок. 100 Нет 10
    Драспиранон Нет 70-80 Нет 27
    8. Андрогенный эффект прогестагенов обусловлен связыванием с рецепторами к андрогенам и их активацией, угнетением синтеза ГСПС в печени и вытеснением тестостерона из связи с ГСПС (что приводит к увеличению уровня свободного тестостерона в крови). В результате этих эффектов в клиническом плане препараты различаются по проявлениям андрогензависимых симптомов, влиянию на толерантность к глюкозе и атерогенным изменениям липидного профиля. Андрогенный эффект зависит от дозы, химической природы и поколения гестагена.
    Андрогенный эффект гестагенов
    Связывание и активация рецепторов к андрогенам Угнетение синтеза ГСПС в печени Вытеснение тестостерона из связи с ГСПС

    Появление андрогензависимых симптомов
    Снижение толерантности к глюкозе
    Атерогенные изменения липидного профиля

    Андрогенный эффект зависит от дозы, химической природы (производные тестостерона), поколения гестагена

    9. Антиандрогенный эффект КОК достигается за счет прямого антиандрогенного действия гестагена (блокада рецепторов к тестостерону), уменьшения активности 5а-редуктазы и уменьшения синтеза тестостерона в яичниках, а также за счет дополнительного антиандрогенного эффекта этинилэстрадиола (увеличение синтеза ГСПС в печени и как следствие, уменьшение уровня свободного тестостерона крови).
    Антиандрогенный эффект КОК

    10. На данном слайде представлены соотношения андрогенной и антиандрогенной активности для разных препаратов.
    Андрогенный/антиандрогенный эффект прогестагенов


    Тест Хершбергера - тест на кастрированных самцах крыс

    11. Эстрогены стимулируют синтез ангиотензиногена, что ведет к повышению уровня альдостерона и задержке натрия и воды. Прогестерон и дроспиренон, в отличие от других синтетических прогестагенов, действуют как антагонисты альдостерона и препятствуют реабсорбции натрия и воды. Антиминералокортикоидный эффект позволяет блокировать влияние эстрогенов на РААС и уменьшать частоту побочных эффектов, связанных с задержкой натрия и воды, уменьшая проявления ПМС, напряженность молочных желез, отеки и увеличение веса.
    Влияние ДРСП на систему ренин-ангиотензин-альдостерон

    RubigA. Climacteric. 2003; 6 (suppt 3): 49-54.
    Oelkers W. Mot Cell Endocrinol. 2004; 217:255-261.

    12. Отличительной особенностью препарата Джес является уменьшение дозы этинилэстрадиола (20 мкг) по сравнению с препаратом Ярина (30 мкг), а также новый режим применения 24+4 (т.е. 24 дня приема и 4 таблетки плацебо). При такой схеме действия дроспиренона продолжается в течение 4-дневного перерыва не только для контрацепции, но и для лечения ПМС, дисфорического ПМС и акне.
    Джес 24+4
    • 24 таблетки: 3 мг дрослиренона + 20 мкг ЕЕ
    • 4 таблетки плацебо

    Показания:

    • Контрацепция
    • Лечение ПМС
    • Лечение акне
    1 ноября 2010 г.
    
    МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика