Сложности дифференциальной диагностики синдрома Нунан

Статьи

ЖУРНАЛ "ПРАКТИКА ПЕДИАТРА"

Опубликовано в журнале:
Практика педиатра, февраль, 2015

Е.В. Тозлиян, педиатр-эндокринолог, генетик, к. м. н., Обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии» ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ, г. Москва Ключевые слова: дети, синдром Нунан, диагностика.
Key words: children, syndrome Noonan, diagnostics.

В статье описан синдром Нунан (синдром Ульриха – Нунан, тернероидный синдром с нормальным кариотипом) – редкая врожденная патология, наследуется по аутосомно-доминантному типу, носит семейный характер, однако встречаются и спорадические случаи. Синдром предполагает наличие фенотипа, характерного для синдрома Шерешевского – Тернера у особей женского и мужского пола с нормальным кариотипом. Представлено клиническое наблюдение. Показаны сложности дифференциальнодиагностического поиска, недостаточная информированность клиницистов о данном синдроме и важность междисциплинарного подхода.

Исторические факты

Впервые о необычном синдроме упомянул О. Kobylinski в 1883 году (фото 1).

Фото 1. Старейший известный клинический случай синдрома Нунан, описан в 1883 году О. Kobylinski

Болезнь описана в 1963 году американским врачом-кардиологом Жаклин Нунан, сообщившей о девяти пациентах со стенозом клапана легочной артерии, малым ростом, гипертелоризмом, умеренным снижением интеллекта, птозом, крипторхизмом и скелетными нарушениями. Доктор Нунан, практиковавшая как детский кардиолог в университете Айовы, заметила, что у детей с редким типом порока сердца – стенозом клапана легочной артерии – часто наблюдались типичные физические аномалии в виде низкого роста, крыловидной шеи, широко посаженных глаз и низко расположенных ушей. Мальчики и девочки поражались одинаково. Доктор Джон Опиц, бывший студент Нунан, первым ввел в употребление термин «синдромом Нунан» для характеристики состояния детей, у которых отмечались признаки, похожие на описанные Нунан. Позже Нунан написала статью «Гипертелоризм с фенотипом Тернера», и в 1971 году на симпозиуме сердечнососудистых заболеваний название «синдром Нунан» стало официально признанным [1].

Этиология и патогенез

Синдром Нунан представляет собой аутосомно-доминантное заболевание с варьирующей экспрессивностью (рис. 1). Ген синдрома Нунан локализован на длинном плече хромосомы 12 [Jamieson C.R. et al., 1994]. Не исключена генетическая гетерогенность синдрома. Описаны спорадические и семейные формы синдрома с аутосомно-доминантной формой наследования. В семейных случаях мутантный ген наследуется, как правило, от матери, так как из-за тяжелых пороков развития мочеполовой системы мужчины с этим заболеванием часто бесплодны. Большинство описанных случаев являются спорадическими, вызванными мутациями de novo.

Рисунок 1. Аутосомно-доминантный тип наследования

Описанные сочетания синдрома Нунан с нейрофиброматозом I типа в нескольких семьях заставило предположить возможную связь двух независимых локусов 17q11.2 хромосомы 17. У некоторых больных выявляются микроделеции в локусе 22q11 хромосомы 22; в этих случаях клинические проявления синдрома Нунан сочетаются с гипофункцией тимуса и синдромом Ди Джорджи. Ряд авторов обсуждают участие в патогенезе синдрома предполагаемых генов лимфогенеза в связи с наличием сходных с синдромом Тернера лицевых и соматических аномалий и высокой частоты патологии лимфатической системы [2].

Наиболее частая причина синдрома Нунан – мутация гена PTPN11, которая обнаруживается приблизительно у 50% больных. Белок, кодируемый геном PTPN11, относится к семейству молекул, регулирующих ответ эукариотических клеток на внешние сигналы. Наибольшее число мутаций при синдроме Нунан локализовано в экзонах 3,7 и 13 гена PTPN11, кодирующих домены белка, отвечающие за переход протеина в активное состояние [3].

Возможные представления о патогенезе представлены следующими механизмами:

RAS-MAPK-путь – очень важный путь сигнальной трансдукции, через который внеклеточные лиганды – определенные факторы роста, цитокины и гормоны – стимулируют клеточную пролиферацию, дифференцирование, выживаемость и метаболизм (рис. 2). После связывания лиганда рецепторы на поверхности клеток фосфорилируются в местах их эндоплазматического региона. Это связывание задействует адаптерные протеины (например, GRB2), которые формируют конститутивный комплекс с факторами обмена гуаниновых нуклеотидов (например, SOS), конвертирующих неактивный ГДФ-связанный RAS в его активную ГТФ-связанную форму. Активированные RAS-протеины затем активируют RAF-MEKERKкаскад через ряд реакций фосфорилирования. В результате активированный ERK проникает в ядро для изменения транскрипции целевых генов и корректирует активность эндоплазматических мишеней для индукции адекватных кратковременных и длительных клеточных ответов на стимул. Все гены, вовлеченные в синдром Нунан, кодируют интегральные для этого пути протеины, и мутации, вызывающие болезнь, обычно усиливают сигнал, проходящий через этот путь.

Рисунок 2. RAS-MAPK-сигнальный путь. Ростовые сигналы передаются с активированных фактором роста рецепторов к ядру. Мутации в PTPN11, KRAS, SOS1, NRAS и RAF1 ассоциированы с синдромом Нунан, а мутации в SHOC2 и CBL ассоциированы с подобным синдрому Нунан фенотипом

Клиническая характеристика синдрома Нунан

Фенотип больных с синдромом Нунан напоминает синдром Тернера: короткая шея с крыловидной складкой или низким ростом волос, низкий рост, гипертелоризм глазных щелей (фото 2). Лицевые микроаномалии включают антимонголоидный разрез глазных щелей, опущенные вниз наружные углы глазных щелей, птоз, эпикантус, низко расположенные ушные раковины, складчатый завиток ушных раковин, аномалии прикуса, расщелину язычка мягкого неба, готическое небо, микрогнатию и микрогению. Грудная клетка щитовидной формы с гипоплазированными широко расставленными сосками, грудина выступает в верхней части и западает в нижней. Около 20% больных имеют умеренно выраженную патологию скелета. Наиболее часто встречаются воронкообразная деформация грудной клетки, кифоз, сколиоз; реже – уменьшение числа шейных позвонков и их сращение, напоминающее аномалии при синдроме Клиппеля – Фейля [4].

Фото 2. Фенотипы синдрома Нунан

У больных с синдромом Нунан обычно светлые густые вьющиеся волосы с необычным ростом на темени, часто встречаются пигментные пятна на коже, гипертрихоз, дистрофия ногтевых пластинок, аномалии прорезывания и расположения зубов, склонность к образованию келоидных рубцов, повышенная растяжимость кожи. У трети больных отмечаются периферические лимфатические отеки, чаще лимфедема кистей и стоп проявляется у детей раннего возраста. Нередким признаком является патология зрения (миопия, косоглазие, умеренный экзофтальм и др.). Задержка роста встречается примерно у 75% больных, больше выражена у мальчиков и обычно незначительна. Отставание в росте манифестирует в первые годы жизни, реже отмечается незначительный дефицит роста и массы при рождении. С первых месяцев жизни отмечается снижение аппетита. Костный возраст обычно отстает от паспортного.

Характерным признаком синдрома является одно- или двусторонний крипторхизм, встречающийся у 70–75% больных мужского пола, у взрослых больных отмечается азооспермия, олигоспермия, дегенеративные изменения яичек. Тем не менее пубертат наступает спонтанно, иногда с некоторой задержкой. У девочек часто отмечается задержка становления менструации, иногда – нарушения менструального цикла. Фертильность может быть нормальной у больных обоих полов.

Умственная отсталость выявляется более чем у половины больных, как правило, незначительная. Часто отмечаются особенности поведения, расторможенность, синдром дефицита внимания. Речь обычно развита лучше, чем другие интеллектуальные сферы. Степень снижения интеллекта не коррелирует с тяжестью соматических нарушений [Маринчева Г.С., 1988]. В единичных случаях описываются пороки развития центральной нервной системы (гидроцефалия, спинномозговые грыжи), тромбоэмболические инфаркты мозга, возможно, связанные с гипоплазией сосудов [Hinnant C., 1995].

Пороки внутренних органов при синдроме Нунан достаточно характерны. Наиболее типичными являются сердечно-сосудистые аномалии: клапанный стеноз легочной артерии (около 60% больных), гипертрофическая кардиомиопатия (20–30%), структурные аномалии митрального клапана, дефекты предсердной перегородки, тетрада Фалло; коарктация аорты описана только у больных мужского пола.

У трети больных регистрируются пороки мочевыделительной системы (гипоплазия почек, удвоение лоханок, гидронефроз, мегауретер и др.).

Достаточно часто при синдроме Нунан отмечается повышенная кровоточивость, особенно при оперативных вмешательствах в ротовой полости и носоглотке. Обнаруживаются различные дефекты коагуляции: недостаточность тромбоцитарной системы, снижение уровня факторов свертывания, особенно XI и XII, увеличение тромбопластинового времени [Massarano A. et al., 1996]. Имеются сообщения о сочетании синдрома Нунан с лейкемией и рабдомиосаркомой, что может свидетельствовать о некотором повышении риска малигнизации у этих больных [Khan S. et al., 1995].

В таблице 1 представлены особенности фенотипа при синдроме Нунан, меняющиеся с возрастом пациента. В таблице 2 – корреляция между фенотипом и генотипом при синдроме Нунан.

Таблица 1. Типичные черты лица у больных синдромом Нунан по возрастам

	Лоб, лицо, волосы	Глаза	Уши	Нос	Рот	Шея
Новорожденный*	Высокий лоб, низкая линия роста волос в затылочной области	Гипертелоризм, наклонные книзу глазные щели, складка эпикантуса	–	Короткий и широкий утопленный корень, вздернутый кончик	Глубоко утопленный губной желобок, высокие широкие пики красной каймы губ, микрогнатия	Избыточная кожа на затылке
Грудной (2–12 мес.)	Большая голова, высокий и выпирающий лоб	Гипертелоризм, птоз или толстые нависающие веки	–	Короткий и широкий утопленный корень	–	–
Ребенок (1–12 лет)	Грубые черты, вытянутое лицо	–	–	–	–	–
Подросток (12–18 лет)	Миопатичес-кое лицо	–	–	Мостик высокий и тонкий	–	Очевидное формирование шейных складок
Взрослый (>18 лет)	Отличительные черты лица утонченные, кожа кажется тонкой и прозрачной	–	–	Выпирающая носогубная складка	–	–
Все возрасты	–	Голубые и зеленые радужные оболочки, ромбовидные брови	Низкие, ротированные назад уши с толстыми складками	–	–	–

* Черты могут быть слабо выраженными или отсутствовать.

Таблица 2. Корреляции между генотипом и фенотипом при синдроме Нунан*

	Сердечнососудистая система	Рост	Развитие	Кожа и волосы	Другое
PTPN11 (примерно 50%)	Более выражен стеноз легочного ствола; меньше – гипертрофическая кардиомиопатия и дефект межпредсердной перегородки	Более низкий рост; ниже концентрация IGF1	Пациенты с N308D и N308S имеют слабое снижение или нормальный интеллект	–	Больше выражен геморрагический диатез и ювенильная миеломоноцитарная лейкемия
SOS1 (примерно 10%)	Меньше дефект межпредсердной перегородки	Более высокий рост	Меньше снижение интеллекта, задержка развития речи	Подобны сердечно-кожно-лицевому синдрому	–
RAF1 (примерно 10%)	Больше тяжелая гипертрофическая кардио-миопатия	–	–	Больше родимых пятен, лентиго, пятен кофе с молоком	–
KRAS (<2%)	–	–	Более тяжелая задержка когнитивного развития	Подобны сер-дечно-кожно-лицевому синдрому	–
NRAS (<1%)	–	–	–	–	–

* Проценты в круглых скобках – пропорция пациентов с синдромом Нунан, имеющих мутации.

Данные лабораторных и функциональных исследований

Специфических биохимических маркеров для диагностики синдрома Нунан не существует. У некоторых больных выявляется снижение спонтанной ночной секреции гормона роста при нормальном ответе на фармакологические стимулирующие тесты (клофелином и аргинином), снижение уровня соматомедина-С и снижение реакции соматомединов на введение гормона роста.

Критерии диагноза

Диагноз «синдром Нунан» ставится на основании клинических признаков, в некоторых случаях диагноз подтверждается результатами молекулярно-генетического исследования. Критерии диагностики синдрома включают наличие характерного лица (при нормальном кариотипе) в сочетании с одним из следующих признаков: патологии сердца, низкий рост или крипторхизм (у мальчиков), задержка полового созревания (у девочек). Для выявления сердечно-сосудистой патологии необходимо проведение ультразвукового исследования сердца с динамическим определением размеров полостей и стенки желудочков. Возможна пренатальная диагностика заболевания при помощи ультразвукового мониторинга, позволяющего выявить пороки сердца и аномалии строения шеи [Aranguren G. et al., 1996].

Дифференциальная диагностика

У девочек дифференциальный диагноз проводится в первую очередь с синдромом Тернера; уточнить диагноз позволяет цитогенетическое исследование. Фенотипические признаки синдрома Нунан встречаются при ряде других заболеваний: синдроме Вильямса, синдроме LEOPARD, Дубовица, кардиофацио-кожном синдроме, Корнелии де Ланге, Коэна, Рубинштейна – Тейби и др. Точная идентификация этих заболеваний будет возможна только при проведении молекулярногенетических исследований каждого синдрома при значительном клиническом материале, что в настоящее время активно развивается.

Лечение

Лечение больных с синдромом Нунан направлено на устранение пороков сердечно-сосудистой системы, нормализацию психических функций, стимуляцию роста и полового развития. Для лечения больных с дисплазией клапанов легочной артерии, помимо прочих методов, с успехом применяется баллонная вальвулопластика. С целью стимуляции психического развития применяются ноотропные и сосудистые средства. Препараты, направленные на стимуляцию полового развития, показаны в основном больным с крипторхизмом. Применяются препараты хорионического гонадотропина в возрастных дозировках. В старшем возрасте – при наличии гипогонадизма – препараты тестостерона. В последние годы применяются рекомбинантные формы гормона роста человека в лечении больных с синдромом Нунан [5]. Клинические данные подтверждаются увеличением на фоне терапии уровня соматомедина-С и специфического связывающего белка. Конечный рост больных, длительное время получающих терапию гормоном роста, в некоторых случаях превышает средний рост членов семьи.

Прогноз для жизни определяется тяжестью сердечно-сосудистой патологии.

Профилактика болезни основывается на данных медико-генетического консультирования.

Медико-генетическое консультирование

При медико-генетическом консультировании следует исходить из аутосомно-доминантного типа наследования и высокого (50%) риска повторения заболевания в семье при унаследованных формах. С целью идентификации характера типа наследования необходимо проводить тщательное обследование родителей, так как синдром может проявляться минимальными клиническими симптомами. В настоящее время разработана и совершенствуется молекулярно-генетическая диагностика заболевания путем типирования мутаций в генах: PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS и др. Разрабатываются способы пренатальной диагностики заболевания.

Клиническое наблюдение

Мальчик Г., 9 лет (фото 3), наблюдался по месту жительства врачом-генетиком с диагнозом «хромосомная патология?, синдром Вильямса (своеобразный фенотип, уплотнение створок митрального клапана, гиперкальциемия однократно в 3 года)?.

Фото 3. Особенности фенотипа ребенка с синдромом Нунан (удлиненный лицевой скелет с «пухлыми щечками», короткая шея, крыловидные складки на шее, нос укорочен с открытыми вперед ноздрями, пухлые губы, скошенный подбородок, антимонголоидный разрез глазных щелей, неправильный прикус, макростомия)

Жалобы на сниженную память, утомляемость, сниженные темпы роста.

Анамнез семейный: родители русские по национальности, не состоящие в кровном родстве и не имеющие профессиональных вредностей, здоровые. Рост отца – 192 см, рост матери – 172 см. В родословной случаев психических заболеваний, эпилепсии, задержки в развитии не отмечалось.

Анамнез жизни и заболевания: мальчик от 2-й беременности (1-я беременность – м/а), протекавшей с угрозой прерывания на всем протяжении, сопровождающейся многоводием. Роды первые, в срок, стремительные, масса при рождении – 3400 г, длина – 50 см. Закричал сразу, оценка по шкале Апгар – 7/9 баллов. При рождении неонатологом обращено внимание на необычный фенотип ребенка, рекомендовано исследование кариотипа, результат – 46, XY (нормальный мужской кариотип). Был заподозрен врожденный гипотиреоз, проведено исследование тиреоидного профиля, результат – нормальный тиреоидный статус. Далее ребенок наблюдался генетиком с предполагаемым диагнозом «синдром Вильямса». Ранний постнатальный период – без особенностей. Моторное развитие по возрасту, первые слова – к году, фразовая речь – в 2 года 3 мес.

В возрасте 8 лет консультирован эндокринологом по поводу сниженных темпов роста, утомляемости, сниженной памяти. При рентгенологическом исследовании кистей рук выявлено умеренное отставание костного возраста (КВ) от паспортного (КВ соответствовал 6 годам). При исследовании тиреоидного профиля выявлено умеренное повышение тиреотропного гормона при нормальном уровне свободного Т4 и остальных показателей; УЗИ щитовидной железы – без патологии. Назначена гормональная терапия с последующим динамическим наблюдением.

Учитывая неопределенность диагноза по месту жительства, генетиком ребенок направлен в Московский областной консультативно-диагностический центр для детей с целью уточнения диагноза.

Данные объективного исследования:

Рост – 126 см, вес – 21 кг.

Физическое развитие ниже среднего, гармоничное. Sds роста соответствует –1 (норма – –2+2). Особенности фенотипа (фото 3): удлиненный лицевой скелет с «пухлыми щечками», короткая шея, крыловидные складки на шее, низкий рост волос на шее, нос укороченный с открытыми вперед ноздрями, пухлые губы, скошенный подбородок, антимонголоидный разрез глазных щелей, неправильный прикус, макростомия, гипертелоризм сосков, асимметрия грудной клетки, на стопах неполная кожная синдактилия 2–3-го пальцев, выраженная гипермобильность межфаланговых суставов, ломкие, сухие ногти. По внутренним органам – без особенностей. Половое развитие – Tanner I (что соответствует допубертатному периоду).

Данные лабораторных и функциональных исследований:

Клинический анализ крови и мочи – норма.

Биохимический анализ крови – показатели в пределах нормы.

Тиреоидный профиль (ТТГ) – 7,5 мкМЕ/ мл (норма – 0,4–4,0), остальные показатели в норме.

Соматотропный гормон (СТГ) – 7 нг/мл (норма – 7–10), соматомедин-С – 250 нг/мл (норма – 88–360).

УЗИ щитовидной железы – без патологии.

УЗИ внутренних органов – без особенностей.

ЭКГ – синусовая тахикардия, нормальное положение электрической оси сердца.

ЭхоКГ – ПМК I степени с минимальной регургитацией, миксоматозное утолщение створок митрального клапана, дополнительная хорда в полости левого желудочка.

R-графия позвоночника – правосторонний сколиоз грудного отдела позвоночника I степени.

R-графия кистей рук с захватом предплечий – костный возраст 7–8 лет.

ЭЭГ-паттернов эпилептической активности не зарегистрировано.

МРТ головного мозга – без патологических изменений.

Аудиограмма – без патологии.

ДНК-диагностика: молекулярно-генетическое исследование – делеций исследуемых локусов критического района хромосомы 7 не выявлено; обнаружена мутация Gly434Ary (1230G>A) в 11-м экзоне гена SOS1 (анализ гена PTPN11 – мутаций не обнаружено), что характерно для синдрома Нунан.

Консультации специалистов:

Эндокринолог – субклинический гипотиреоз, неполная медикаментозная компенсация.

Окулист – астигматизм.

Невролог – вегетососудистая дистония. Невротические реакции.

Кардиолог – функциональная кардиопатия.

Хирург-ортопед – нарушение осанки. Деформация грудной клетки.

Генетик – синдром Нунан.

Учитывая фенотип ребенка, данные анамнеза, результаты дополнительных исследований, поставлен диагноз «синдром Нунан», что подтверждено результатом молекулярно-генетического исследования.

Лечение: ребенку рекомендован прием эутирокса в дозе 37,5 мкг/сутки; контроль показателей тиреоидного профиля; наблюдение хирурга-ортопеда, кардиолога.

Таким образом, представленное клиническое наблюдение демонстрирует сложности дифференциально-диагностического поиска, необходимость интегрировать отдельные признаки в общий фенотип того или иного патологического состояния для целенаправленной своевременной диагностики отдельных форм наследственных заболеваний, важность молекулярно-генетических методов для уточнения диагноза. Своевременная диагностика, уточнение генеза каждого синдрома особенно важны, так как позволяют найти оптимальный подход к лечению этих состояний, профилактике возможных осложнений (вплоть до инвалидности ребенка); предупреждению повторного возникновения наследственных болезней в пораженных семьях (медико-генетическое консультирование). Это диктует необходимость врачам различных специальностей четко ориентироваться в потоке наследственно обусловленной патологии.

Список литературы:

1. Baird P., De Jong B. Noonan’s syndrome (XX and XY Turner phenotype) in three generations of a family // J. Pediatr., 1972, vol. 80, p. 110–114.
2. Hasegawa T., Ogata T. et al. Coarctation of the aorta and renal hupoplasia in a boy with Turner/Noonan surface anomalies and a 46, XY karyotype: a clinical model for the possible impairment of a putative lymphogenic gene(s) for Turner somatic stigmata // Hum. Genet., 1996, vol. 97, р. 564–567.
3. Федотова Т.В., Кадникова В.А. и соавт. Клинико-молекулярно-генетический анализ синдрома Нунан. Материалы VI съезда Российского общества медицинских генетиков. Медицинская генетика, приложение к № 5, 2010, с.184.
4. Ward K.A., Moss C., McKeown C. The cardio-facio-cutaneous syndrome: a manifestation of the Noonan syndrome? // Br. J. Dermatol., 1994, vol. 131, р. 270–274.
5. Municchi G., Pasquino A.M. et al. Growth hormone treatment in Noonan syndrome: report of four cases who reached fi nal height // Horm. Res., 1995, vol. 44, р. 164–167.

Комментарии