Моксифлоксацин: антимикробная активность и фармакокинетические свойства
СтатьиОпубликовано в журнале: Антибиотики и химиотерапия, 2002, том 47, № 5
© В. П. Яковлев, Н. Р. Подушкина, 2002
Адрес для корреспонденции: 113811 Москва, Б.Серпуховская ул., 27. Институт хирургии им. А. В. Вишневского РАМН В. П. ЯКОВЛЕВ, Н. Р. ПОЛУШКИНА
Институт хирургии им. А. В. Вишневского РАМН, Москва
Moxifloxacin - Antimicrobial Activity and Pharmacokinetic Properties
V. P. YAKOVLEV, N. R. POLUSHKINA
A. V. Vishnevsky Institute of Surgery, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Антимикробные препараты группы фторхинолонов занимают видное место в лечении бактериальных инфекций. В настоящее время группа фторхинолонов насчитывает около 15 препаратов, часть из которых зарегистрирована в России: ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин, эноксацин. Все эти фторхинолоны обладают преимущественной активностью в отношении грамотрицательных бактерий, а активность в отношении грамположительных микробов существенно ниже. Между тем рост резистентности среди грамположительных микробов привел к интенсивному поиску препаратов с активностью в отношении этих микроорганизмов. В результате были выявлены новые высокоактивные соединения, в т. ч. и в группе фторхинолонов, отличительной особенностью которых является повышенная активность в отношении грамположительных микробов, атипичных микроорганизмов и анаэробов при сохранении высокой активности в отношении грамотрицательных бактерий, свойственной ранним фторхинолонам. К таким препаратам относится моксифлоксацин, созданный фирмой «БАЙЕР» (Германия)1.
Моксифлоксацин (Bay 12-8039, Авелокс) является монофторхинолоном и представляет собой 1-циклопропил-7-{(S,S)-2,8-диаза-бицикло[4/3/0]не-8-ил}-6-фтор-8-метокси-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту. Брутто-формула соединения C2P24FN3O4 * HCl, молекулярная масса - 437,9.
Особенностью химического строения моксифлоксацина является наличие метоксигруппы (ОСН3) в положении 8 (иногда препарат называют 8-метоксифторхинолон) и циклопропильного радикала в положении 1 хинолинового цикла (как у ципрофлоксацина).
АНТИМИКРОБНЫЙ СПЕКТР
Моксифлоксацин обладает широким спектром антимикробного действия, охватывающим грамположительные и грамотрицательные аэробные бактерии, атипичные микроорганизмы и анаэробы. Среди новых фторхинолонов моксифлоксацин относится к наиболее активным препаратам в отношении грамположительных бактерий, атипичных микроорганизмов и анаэробов.
Спектр антимикробной активности моксифлоксацина представлен в табл. 1.
Таблица 1. Антимикробная активность in vitro моксифлоксацина (в мкг/мл) [1, в модификации]
| Микроорганизмы | МПК50 | МПК90 | Микроорганизмы | МПК50 | МПК90 |
| Грамположительные аэробные микроорганизмы | Acinetobacter spp. | 0,06 | 16 | ||
| Staphylococcus aureus (MS, OS) | 0,06 | 0,12 | Burkholderia cepacia | 0,06-32* | 0,06-32* |
| Staphylococcus aureus (MR, OS) | 0,03 | 0,12 | Pseudomonas aeruginosa | 1 | 2 |
| Staphylococcus aureus (MR, OR) | 2 | 4 | Stenotrophomonas maltophilia | 0,25 | 1 |
| Staphylococcus spp. KH (MS, OS) | 0,06 | 0,12 | Bordetella pertussis | 0,03 | 0,06 |
| Staphylococcus spp. KH (MS, OR) | 2 | 2 | Gandnerella vaginalis** | 0,5 | 0,5 |
| Staphylococcus spp. KH (MR, OS) | 0,06 | 0,25 | Haemophilus inftuenzae (БЛ-) | 0,03 | 0,06 |
| Staphylococcus spp. .KH(MR, OR) | 2 | 8 | Haemophilus inftuenzae (БЛ- ,AR) | 0,03 | 0,06 |
| Streptococcus spp., бета-гемолитический | 0,12 | 0,25 | Haemophilus inftuenzae (БЛ+) | 0,03 | 0,06 |
| Streptococcus agalactiae | 0,25 | 0,25 | Haemophilus inftuenzae (OR) | 0,25-4* | 0,25-4* |
| Streptococcus pneumoniae (PS) | 0,12 | 0,12 | Moraxella catarrhalis (БЛ-) | 0,12 | 0,12 |
| Streptococcus pneumoniae (PI) | 0,12 | 0,12 | Moraxella catarrhalis (БЛ+) | 0,12 | 0,12 |
| Streptococcus pneumoniae (PR) | 0,12 | 0,12 | Neisseria meniingitidis | 0,015 | 0,03 |
| Streptococcus viridans | 0,12 | 0,25 | Neisseria gonorrhoeae (БЛ- и БЛ+) | 0,015 | 0,03 |
| Enterococcusspp. (VR) | 8 | 32 | Campylobacter spp. | 0,06 | 0,5 |
| Enterococcus faecalis | 0,25 | 0,25 | Vibrio cholerae | 0,008 | 0,03 |
| Enterococcusfaecium | 2 | 2 | Микроорганизмы с внутриклеточной локализацией | ||
| Corynebacterium diphtheriae | 0,03 | 0,06 | Mycobacterium tuberculosis | 0,25 | 0,25 |
| Corynebacteriumjeikeium | 2 | 4 | Mycobacterium группы | ||
| Listeria monocytogenes | 0,5 | 0,5 | avium-inteacellularae | 2 | 4 |
| Грамотрицательные аэробные микроорганизмы | Mycoplasma pneumoniae | 0,06 | 0,12 | ||
| Escherichia coli | 0,03 | 1 | Mycoplasma hominis | 0,06 | 0,06 |
| Enterobacter spp. | 0,06 | 1 | Ureaplasma urealyticum | 0,12 | 0,12 |
| Klebsiella pneumoniae (OS) | 0,06 | 1 | Chlamydia pneumoniae | 0,06-0,12* | 0,06-0,12* |
| Klebsiella pneumoniae (OR) | l->64* | l->64* | Chlamydia trachomatis | 0,06 | 0,12 |
| Proteus spp. | 0,5 | 0,5 | Анаэробные микроорганизмы | ||
| Providencia spp. | 0,12-4* | 0,12-4* | Группа Bacteroidesfragilis | 0,25 | 1 |
| Citrobacter spp. | 0,06-16* | 0,06-16* | Prevotella melaninogenica | 1 | 4 |
| Serratia spp. | 0,5 | 2 | Fusobacterium spp. | 0,25 | 1 |
| Salmonella spp. | 0,12 | 0,12 | Peptostreptococcus spp. | 0,12 | 0,25 |
| Shigella spp. | 0,03 | 0,03 | Clostridium perfringens | 0,5 | 0,5 |
| Yersinia enterocolitica | 0,06 | 0,12 | Clostridium difficile | 1 | 1 |
Примечание: MS - чувствительные к метициллину, MR - резистентные к метициллину, OS - чувствительные к офлоксацину (МПК 2 мг/л и ниже); OR - резистентные к офлоксацину (МПК 4 мг/л и выше); PS - чувствительные к пенициллину (МПК 0,06 мг/л и ниже); PI - с промежуточной чувствительностью (МПК 0,12-1 мг/л); PR - резистентные к пенициллину (МПК 2 мг/л и выше); VR - резистентные к ванкомицину, БЛ- - штаммы, не продуцирующие бета-лактамазу; БП+ - штаммы, продуцирующие бета-лактамазу, AR - штаммы, резистентные к ампициллину (МПК 2 мг/л и выше) * из-за малого количества штаммов приводятся колебания МПК (в мг/л); ** вариабельна при окрашивании по Граму.
Грамположительные аэробные микробы
МПК90 моксифлоксацина для подавляющего большинства грамположительных микробов составляет менее 0,25 мг/л.
Streptococcus pneumoniae. МПК моксифлоксацина в отношении пневмококков колеблется от < 0,03 до 2 мг/л, а МПК90 - от 0,06 до 0,5 мг/л; эти величины значительно ниже сывороточных концентраций препарата и концентраций, определяемых в тканях дыхательных путей. В целом не выявлено выраженных различий в активности моксифлоксацина в отношении пневмококков, чувствительных или резистентных к пенициллинам или макролидам [1]. 3406 штаммов S. pneumoniae, выделенных в Европе, моксифлоксацин подавлял в концентрациях 0,06-0,12 мг/л вне зависимости от их чувствительности или резистентности к пенициллину [2]. В многоцентровом исследовании было показано, что МПК90 моксифлоксацина в отношении 6245 штаммов S. pneumoniae составляли 0,06-0,35 мг/л и не зависели от их чувствительности или резистентности к пенициллину или макролидам, от источника выделения (амбулаторные или госпитализированные больные) и географического происхождения (страны Европы, США, Канада, Южная Африка) [3]. По сводным данным [4] МПК90 моксифлоксацина в отношении чувствительных и резистентных к пенициллину штаммов S. pneumoniae равнялись 0,06-0,25 мг/л, в отношении чувствительных к ципрофлоксацину штаммов - 0,25 мг/л, в отношении резистентных к ципрофлоксацину штаммов - 4 мг/л.
Активность моксифлоксацина в отношении 333 клинических штаммов пневмококков была выше, чем других фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина, спарфлоксацина, флероксацина) [5], за исключением тровафлоксацина [6]. Моксифлоксацин в отношении S. pneumoniae проявлял более высокую активность, чем азитромицин, эритромицин, кларитромицин [7], ванкомицин [8], и был сравним по активности с тровафлоксацином [9]. В отношении чувствительных к пенициллину штаммов пневмококков моксифлоксацин превосходил по активности офлоксацин и был сравним с доксициклином и кларитромицином и уступал в 4 раза цефуроксиму и в 10 раз - ко-амоксиклаву, в отношении резистеншых к пенициллину штаммов S. pneumoniae моксифлоксацин значительно превосходил по активности (в 10->бО раз) указанные антибиотики [10]. Препарат проявлял более высокую активность, чем оральные бета-лактамы, в отношении резистентных к пенициллину штаммов пневмококков, а также был активнее макролидов в отношении резистентных к макролидам штаммов S. pneumoniae. [7].
МПК90 моксифлоксацина для Streptococcus pyogenes колебалась от 0,06 до 0,25 мг/л и не зависела от резистентности штаммов к макролидам, линкозамидам или стрептограмину; моксифлоксацин был активнее других хинолонов [6]. По сводным данным [4] МПК90 моксифлоксацина для S. pyogenes составляли 0,1-0,25 мг/л; для чувствительных к макролидам штаммов этот показатель равнялся 0,12-0,25 мг/л, для резистентных к макролидам штаммов - 0,12-0,25 мг/л, для чувствительных к ципрофлоксацину штаммов - 0,25 мг/л, для резистентных к ципрофлоксацину штаммов - 0,5 мг/л. При изучении 2742 штаммов S. pyogenes, выделенных в различных центрах США в 1999 г., было показано, что МПК моксифлоксацина колебались от 0,008 мг/л и ниже до 0,5 мг/л, а МПК90, до равнялась 0,25 мг/л вне зависимости от чувствительности или резистентности штаммов к азитромицину [11].
Моксифлоксацин, тровафлоксацин и грепафлоксацин несколько превосходили по активности другие фторхинолоны в отношении S. pyogenes [9]. МПК90 моксифлоксацина (0,03 мг/л) была сопоставима с МПК90 клинафлоксацина (0,06), ко-амоксиклава (0,03), цефуроксима (<0,01), пенициллина (<0,01) и превосходила МПК90 ципрофлоксацина (0,5), тровафлоксацина (0,12) и кларитромицина (0,12) [ 12]. Этот показатель для моксифлоксацина в отношении клинических штаммов S. pyagenes (0,12 мг/л) был сопоставим с тровафлоксацином и спарфлоксацином (0,12 - 0,25) и был ниже ципрофлоксацина, левофлоксацина (0,5) и ломефлоксацина (4); все фторхинолоны уступали по активности тейкопланину, эритромицину, кларитромицину (0,015 - 0,03) и, особенно,карбапенемам (0,008) [13]. При изучении 995 штаммов S. pyogenes было установлено, что МПК90 моксифлоксацина для чувствительных к эритромицину штаммов равняется 0,25 мг/л, гатифлоксацина - 0,25, грепафлоксацина - 0,25, тровафлоксацина - 0,125, левофлоксацина - 0,5 мг/л, а для резистентных к эритромицину штаммов - соответственно 0,25; 0,25; 1; 0,125 и 0,5 мг/л [9].
Хорошая активность моксифлоксацина проявлялась в отношении и других стрептококков - стрептококков групп В, С, G, S. viridans, S. mitis, S. bovis, S. milleri.
Моксифлоксацин активен в отношении стафилококков (Staphylococcus aurem и Staphylococcm epidermidis). МПК90 моксифлоксацина в отношении S. aureus составляют 0,03-8 мг/л, в отношении чувствительных к метициллину штаммов - 0,06-1 мг/л (для чувствительных к ципрофлоксацину штаммов - 0,03-0,13 мг/л, для резистентных к ципрофлоксацину штаммов - 2-8 мг/л), для резистентных к метициллину штаммов - 1-8 мг/л (для чувствительных к ципрофлоксацину штаммов - 0,06-0,12 мг/л, для резистентных к ципрофлоксацину штаммов - 2-8 мг/л); в отношении Staphylococcus spp. этот показатель равнялся 4 мг/л (для ципрофлоксациночувствительных штаммов геометрическая средняя равнялась 0,04 мг/л, для ципрофлоксацинорезистентных. штаммов - 1,8 мг/л )[4].
Моксифлоксацин проявляет хорошую активность в отношении чувствительных к метициллину клинических штаммов S. aureus (и S. epidermidis); его активность выше, чем многих ранних фторхинолонов. Несмотря на то, что активность моксифлоксацина в отношении метициллинорезистентных штаммов ниже, чем в отношении метициллиночувствительных, препарат проявляет более высокую активность в отношении этих штаммов, чем другие фторхинолоны (офлоксацин, левофлоксацин, спарфлоксацин) и кларитромицин. МПК90 моксифлоксацина в отношении чувствительных к метициллину штаммов S. aureus колебались от 0,06 до 0,125 мг/л, а в отношении резистентных к метициллину штаммов - от < 1 до 8 мг/л [6]. В отношении метициллинорезистентных штаммов S. aureus, из которых половина была резистентна к ципрофлоксацину, Моксифлоксацин оказывал бактерицидный эффект, который был выше ванкомицина, кларитромицина, гентамицина и рифампицина [14]. По другим данным [15], в отношении чувствительных к оксациллину штаммов золотистого стафилококка Моксифлоксацин уступал оксациллину и ванкомицину и превосходил ципрофлоксацин.
Имеются данные по действию моксифлоксацина в отношении стафилококков, устойчивых к одному из наиболее активных ранних фторхинолонов - ципрофлоксацину. В отношении 62 чувствительных к ципрофлоксацину штаммов (резистентных к метициллину) Моксифлоксацин, тровафлоксацин и грепафлоксацин обладали наиболее высокой активностью (МПК90 0,06 мг/л и ниже); этот показатель для ципрофлоксацина равнялся 1 мг/л. В отношении 189 резистентных к ципрофлоксацину штаммов S. aureus (резистентных к метициллину) Моксифлоксацин и тровафлоксацин проявляли наиболее высокую активность: МПК90 равнялись 2 и 4 мг/л; МПК90 других фторхинолонов составляли 16-32 мг/л [16]. В отношении чувствительных к ципрофлоксацину штаммов S. aureus МПК90 моксифлоксацина были одинаковы со спарфлоксацином и в 2 - 4 раза были ниже, чем офлоксацина и левофлоксацина, и в 8 раз ниже, чем ципрофлоксацина; моксифлоксацин был наиболее активным фторхинолоном в отношении резистентных к ципрофлоксацину штаммов S. aureus: его активность в 8 раз превосходила активность спарфлоксацина и левофлоксацина, в 32 раза - офлоксацина и в 128 раз - ципрофлоксацина [17]. Активность моксифлоксацина была сравнима с активностью гликопептидов в отношении метициллинорезистентных и ципрофлоксацинорезистентных штаммов S. aureus и превосходила фторхинолоны, макролиды и бета-лактамы (в отношении метициллинорезистентных и ципрофлоксациночувствительных штаммов S. epidermidis Моксифлоксацин был наиболее активным препаратом) [18].
Моксифлоксацин и тровафлоксацин показали наиболее высокую активность в отношении 274 штаммов S. aureus, чем ципрофлоксацин и левофлоксацин, макролиды (эритромицин и кларитромицин) и бета-лактамы (амоксициллин, ко-амоксиклав, цефаклор и цефуроксим). В отношении метициллинорезистентных штаммов S. aureus моксифлоксацин и тровафлоксацин проявляли более низкую активность (в 30 раз), чем в отношении чувствительных к метициллину штаммов [19].
Моксифлоксацин проявлял высокую активность в отношении других стафилококков (S. haemolyticus, S. saprophyticus, S. hominis и др.).
Моксифлоксацин менее активен в отношении энтерококков: МПК90 в отношении Enterococcus faecalis колебались от 0,25 до 16 мг/л, в отношении Enterococcus faecium - от 0,5 до 32 мг/л (в отношении чувствительных к ванкомицину штаммов равнялась 16 мг/л, в отношении резистентных к ванкомицину штаммов - >32 мг/л) [4].
В отношении Е. faecalis МПК моксифлоксацина составляли 0,12-16 мг/л в сравнении с ампициллином (0,54 мг/л), ванкомицином (0,5-8 мг/л) и ципрофлоксацином (0,5-32 мг/л и выше), а в отношении Е. faecium - соответственно 0,12-16, 0,25->32,0,5-16 и 0,5->32 мг/л [15]. В отношении Е. faecium наиболее активными фторхинолонами были моксифлоксацин, тровафлоксацин [6] и клинафлоксацин [20]. По другим данным [13] моксифлоксацин, как и другие фторхинолоны, включая новые, не проявлял активности в отношении энтерококков: МПК90 равнялись 16-32 мг/л и выше; все виды энтерококков были чувствительны к ванкомицину и тейкопланину (0,5-1 и 0,12-0,25 мг/л).
Хорошая активность моксифлоксацина выявлена в отношении листерий (МПК90 для Listeria spp. и Listeria monocytogenes равнялись 0,5 мг/л) и Corynebacterium spp. - 0,25 мг/л; препарат был менее активен в отношени Corynebacterium JK (2 мг/л) [4]. Моксифлоксацин и ампициллин обладали равной активностью в отношении L. monocytogenes (МПК 0,12-0,5 и 0,25-0,5 мг/л соответственно) [15]; по другим данным [21]моксифлоксацин был активнее ципрофлоксацина и ампициллина.
Грамотрицательные аэробные микробы
Моксифлоксацин, как и другие фторхинолоны, проявляет высокую активность в отношении грамотрицательных микробов семейства Enterobacteriaceae; его активность была сопоставима с офлоксацином. МПК90 моксифлоксацина для подавляющего большинства микробов семейства Enterobacteriaceae составляли 0,06-0,25 мг/л [4]. Ципрофлоксацин является более активным препаратом, чем новые фторхинолоны, в отношении Enterobacteriaceae; для многих видов семейства Enterobacteriaceae активность моксифлоксацина была близка активности ципрофлоксацину [9]. В отношении 60 штаммов Salmonella МПК90 моксифлоксацина равнялась 0,125 мг/л, немного уступая ципрофлоксацину (0,06 мг/л) [21]. МПК90 моксифлоксацина в отношении Escherichia coli (0,1 мг/л), Proteus vulgaris (0,2), Enterobacter cloacae (0,05) была сопоставима с активностью ципрофлоксацина, спарфлоксацина и левофлоксацина [22]. МПК90 моксифлоксацина в отношении Klebsiella pneumoniae составляли 0,125-1 мг/л. Моксифлоксацин более активен, чем ко-амоксиклав, цефуроксим, и сопоставим с ципрофлоксацином, спарфлоксацином и левофлоксацином [22].
Несколько более низкая активность моксифлоксацина выявлялась в отношении грамотрицательных неферментирующих бактерий. Различные виды Acinetobacter были более чувствительны к моксифлоксацину (МПК90 - 0,016-0,25 мг/л), чем Pseudomonas (0,5-128 мг/л), особенно Pseudomonas aeruginosa (2->32 мг/л) [4]. МПК моксифлоксацина для P. aeruginosa (0,5-128 мг/л) были сопоставимы с гатифлоксацином, грепафлоксацином и уступали тровафлоксацину и клинафлоксацину [23]. Показаны различия в активности моксифлоксацина в отношении разных видов Acinetobacter. если для A. baumannii, A. anitratus, A. lwoffii МПК90 равнялись соответственно 16; 32 и 2 мг/л, то для A. calcoaceicus - 0,12 мг/л [24].
В отношении Stenotrophomonas maltophilia моксифлоксацин проявлял равную с тровафлоксацином, грепафлоксацином и спарфлоксацином активность (МПК90 - 0,5-1 мг/л), которая была значительно выше, чем у других фторхинолонов и нефторированных хинолонов [25]. В отношении 154 клинических штаммов S. maltophilia моксифлоксацин и другие новые фторхинолоны, а также ко-тримоксазол были активнее, чем пенициллины (включая «защищенные»), цефалоспорины, тетрациклин и аминогликозиды [26].
Моксифлоксацин проявляет высокую активнсть в отношении нейссерий. При исследовании 50 штаммов Neisseria meningitidis было показано, что МПК90 новых фторхинолонов (моксифлоксацин, клинафлоксацин, тровафлоксацин, левофлоксацин) и ципрофлоксацина были ниже 0,001 мг/л, за исключением 6 штаммов, которые показали в 10-12 раз более низкую чувствительность к ципрофлоксацину, в отношении этих резистентных штаммов активность моксифлоксацина составляла 0,03-0,12 мг/л [27].
В отношении Neisseria gonorrhoeae активность моксифлоксацина колебалась от 0,001 до 0,016 мг/л, а МПК90 равнялась 0,008 мг/л; более низкая активность моксифлоксацина выявлена в отношении штаммов, резистентных к налидиксовой кислоте (0,125 мг/л) [28] и ципрофлоксацину (0,5 мг/л) [29].
Моксифлоксацин проявляет высокую активность в отношении Haemophilus influenzae: МПК находятся на уровне 0,03-0,06 мг/л; при этом все штаммы Н. influenzae высокочувствительны к препарату вне зависимости от продукции ими бета-лактамаз [6,10]. МПК90 моксифлоксацина для более 1000 свежевыделенных в Европе клинических штаммов Н. influenzae, продуцирующих и не продуцирующих бета-лактамазу, равнялась 0,12 мг/л; МПК препарата в отношении Haemophilus parainfluenzae составляли 0,004 - 0,06 мг/л [20]. МПК90 моксифлоксацина для Я. influenzae равнялись 0,03-0,06 мг/л, для устойчивых к ампициллину штаммов - 0,06 мг/л, для Haemophilus spp. - ,031 мг/л, для Н. parainfluenzae - 0,03 мг/л [4]. В отношении не продуцирующих бета-лактамазу штаммов гемофильной палочки моксифлоксацин проявлял равную с офлоксацином активность и превосходил ко-амоксиклав, цефуроксим, кларитромицин и доксициклин в 10-266 раз; в отношении штаммов, продуцирующих бета-лактамазу, моксифлоксацин, сохраняя равную с офлоксацином активность, превосходил другие препараты в 40-266 раз [1]. В отношении Н. influenzae моксифлоксацин был активнее кларитромицина, цефуроксима, амоксициллина и ко-амоксиклава [23] и обладал сопоставимой активностью с другими новыми фторхинолонами [9, 30].
Штаммы Moraxella catarrhalis обладают высокой чувствительностью к бактерицидному действию моксифлоксацина: МПК90 его колеблются от 0,03 до 0,125 мг/л вне зависимости от продукции ими бета-лактамаз [6, 9]. МПК90 моксифлоксацина для 1069 штаммов М. catarrhalis, выделенных в Европе, равнялись 0,03-0,06 мг/л вне зависимости от продукции ими бета-лактамаз [20]. В отношении не продуцирующих бета-лактамазу штаммов М. catarrhalis моксифлоксацин в 4 раза уступал цефуроксиму, в 10 раз - ко-амоксиклаву и был сопоставим с кларитромицином, доксициклином и офлоксацином; для продуцирующих бета-лактамазу штаммов моксифлоксацин превосходил только цефуроксим (в 16 раз) и был сопоставим с другими препаратами [10].
МПК90 моксифлоксацина в отношении Bordetella spp. колеблется от 0,016 до 0,06 мг/л [6], при этом этот показатель для Bordetella pertussis составляют 0,016-0,06 мг/л, а для Bordetella parapertussis - 0,03-0,06 мг/л [4]. Бактерицидная активность моксифлоксацина в отношении Bordetella была выше, чем у ципрофлоксацина и тровафлоксацина [31].
Моксифлоксацин подавлял рост свежевыделенных штаммов Brucella melitensis (МПК90- 0,8 мг/л), Rickettsia typhi и Rickettsia conorii (0,1 мг/л) и не оказывал действия на Coxiella burnetii и Ehrlichia chaffeensis [32].
Атипичные микроорганизмы
Микоплазмы чувствительны к моксифлоксацину, МПК90 которого в отношении М. pneumoniae составляла 0,125 мг/л, а в отношении М. hominis - 0,06 мг/л [4, 33]. Отмечается, что активность моксифлоксацина в отношении микоплазм выше, чем у тровафлоксацина, грепафлоксапина, спарфлоксацина, ципрофлоксацина, офлоксацина, флероксацина и ломефлоксацина [34]. Моксифлоксацин показал более высокую активность в отношении М. hominis, чем левофлоксацин, ципрофлоксацин, спарфлоксацин, доксициклин и эритромицин [35], а в отношении М. pneumoniae моксифлоксацин уступал кларитромицину, был сопоставим с доксициклином и превосходил ко-амоксиклав, цефуроксим и офлоксацин, превосходя в отношении М. hominis препараты [10].
МПК90 моксифлоксацина в отпношении Ureaplasma urealyticum равна 0,06 мг/л [4]. В отношении U. urealyticum моксифлоксацин, кларитромицин и доксициклин были наиболее активными препаратами (МПК90 составляли соответственно 0,12; 0,06 и 0,25 мг/л), превосходящими ко-амоксиклав, цефуроксим и офлоксацин [1]; активность моксифлоксацина была выше, чем левофлоксацина, ципрофлоксацин и спарфлоксацина [35].
МПК90 моксифлоксацина в отношении Chlamydia pneumoniae колеблются от 0,03 до 1 мг/л [6], а в отношении Chlamydia trachomatis -0,12 мг/л [4]. Отмечается [36], что моксифлоксацин в отношении хламидий превосходит по активности in vitro миноциклин, эритромицин и азитромипин. В отношении С. trachomatis моксифлоксацин уступал кларитромицину, был сопоставим с доксициклином и превосходил ко-амоксиклав, цефуроксим и офлоксацин [10]. Моксифлоксацин, гатифлоксацин, грепафлоксацин и тровафлоксацин обладали примерно равной активностью в отношении хламидий, превосходящей активность ципрофлоксацина [9].
МПК90 моксифлоксацина для Legionella pneumophila равняется 0,015 мг/л, [4]. Геометрическая средняя МПК моксифлоксацина в отношении 52 штаммов легионелл составляла 0,018 мг/л и была сравнима с ципрофлоксацином (0,02), превосходила эритромицин (0,27), и уступала рифампицину (0,005). Не выявлено различий в чувствительностии между L. pneumophila и Legionella spp. [37].
Микобактерии
Моксифлоксацин проявляет активность в отношении Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium-intracellularae, Mycobacterium fortuitum и Mycobacterium kansasii, при этом его активность была выше, чем других новых фторхинолонов. МПК90 моксифлоксацина для М. tuberculosis равняется 0,25-0,5 мг/л, для монорезистентных штаммов - 0,25 мг/л, для мультирезистентных штаммов - 0,5 мг/л [4].
При изучении 107 клинических штаммов М. tuberculosis было установлено, что МПК90 моксифлоксацина для чувствительных к противотуберкулезным препаратам штаммов составляла 0,25 мг/л, для монорезистентных - 0,25 мг/л, для полирезистентных штаммов - 0,5 мг/л [38]. Моксифлоксацин проявлял равную с левофлоксацином активность в отношении 55 клинических штаммов М. tuberculosis, ингибируя 90% штаммов в концентрации 1 мг/л; этот показатель для офлоксацина равнялся 2 мг/л, для ципрофлоксацина - 4 мг/л. [39].
Моксифлоксацин проявляет равную с изониазидом активность в отношении М. tuberculosis с колебаниями МПК90 от 0,25 до 0,5 мг/л [6, 40]. Активность моксифлоксацина (МПК 0,25-0,5 мг/л) в отношении микобактерий туберкулеза сопоставима со спарфлоксацином и гатифлоксацином и превосходила клинафлоксацин, левофлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, тровафлоксацин и грепафлоксацин [40].
Микобактерий комплекса avium-intracellularae менее чувствительны к фторхинолонам, однако и в этом случае Моксифлоксацин и спарфлоксацин были наиболее активными препаратами (МПК 1-4 и 1-8 мг/л). Моксифлоксацин ингибировал in vitro 30 штаммов комплекса М. avium, выделенных от ВИЧ-инфицированных больных, в концентрациях до 2 мг/л [40].
Анаэробы
Моксифлоксацин проявляет хорошую активность в отношении анаэробов: МПК90, составляет менее 1-2 мг/л[4]. Активность моксифлоксацина в отношении анаэробов находится на уровне клиндамицина, метронидазола [23,41] и имипенема [42].
При изучении активности антимикробных препаратов в отношении 218 штаммов группы BacteroidesfragilisQbuio установлено, что Моксифлоксацин в концентрациях 1 и 4 мг/л ингибировал 80 и 94% исследованных штаммов. Из бета-лактамных антибиотиков наиболее активными были имипенем и пиперациллин/тазобактам, МПК90 которых равнялись 1 и 16 мг/л; этот показатель для цефокситина, цефотетана и пиперациллина равнялся соответственно 64, 128 и 256 мг/л, а клиндамицина - >256 мг/л [43].
Моксифлоксацин и имипенем были наиболее активными препаратами (в сравнении с левофлоксацином, тровафлоксацином, цефокситином, клиндамицином и метронидазолом) в отношении 360 клинических штаммов анаэробных бактерий: анаэробных кокков, Propionibacterium acnes, Clostridiumperfringens, Clostridium difficile, В. fragilis, Bacteroides, Porphyromonas, Prevotella, Fusobacterium. МПК90 моксифлоксацина в отношении Actinomyces равнялись 0,2 мг/л, а в отношении Nocardia, Bifidobacterium, С. difficile - соответственно 8,2 и 2 мг/л; этот показатель для спарфлоксацина равнялся 0,5; 16,4 и 4,для тровафлоксацина - 0,2; 16,4 и 1, для клинафлоксацина -0,1; 2,1 и 1 мг/л [44].
Бактерицидная активность. В опытах in vitro Моксифлоксацин показывает бактерицидный эффект в отношении различных микроорганизмов; бактерицидная активность имела концентрационно-временную зависимость.
Механизм действия. Подобно другим фторхинолонам, Моксифлоксацин проявляет бактерицидную активность путем связывания и ингибирования бактериальных топоизомераз - топоизомеразы II (гиразы) и топоизомеразы IV. Ингибирование топоизомераз приводит к гибели клеток. Топоизомераза II является мишенью моксифлоксацина у грамотрицательных бактерий; у грамположительных бактерий препарат ингибирует обе топоизомеразы. Действие моксифлоксацина на 2 мишени в грамположительных клетках отличает его от многих фторхинолонов, действующих только на одну мишень.
Развитие резистентности. Отмечается, что Моксифлоксацин в меньшей степени вызывает селекцию резистентных мутантов S. aureus и S. pneumoniae, чем ципрофлоксацин [45]. Частота спонтанньк мутаций с резистентностью к моксифлоксацину у S. pneumoniae составляла >10~9, у Е. coli и S. aureus - 10-8-10-9. Резистентность к ранним фторхинолонам у грамположительных бактерий развивалась в 100 раз чаще [46].
Отмечено низкое нарастание резистентности у клинических штаммов пневмококков к моксифлоксацину при динамическом исследовании: число резистентных к препарату штаммов, выделенных в 1996,1997,1998 и 1999 гг., составляло соответственно 0; 0,5; 03 и 0,3% [47].
Постантибиотический эффект. Постантибиотический эффект (ПАЭ) моксифлоксацина (более 1 часа) наблюдался в опытах с S. pneumoniae, S. pyogenes, Ecoli, H. influenzae и S. aureus, при этом отмечалось увеличение эффекта с повышением концентрации препарата: при 1 МПК он составлял в среднем 0,9 часа, а при 10 МПК удлинялся до 2,5 часов [48]. ПАЭ моксифлоксацина в отношении S. pneumoniae при 4 МПК равнялся 23 часа, при 10 МПК - 3,3 часа; не установлено различий в ПАЭ для чувствительных и резистентных к пенициллину штаммов. В отношении Н. influenzae ПАЭ препарата при 4 и 10 МПК равнялся соответственно 2,8 и 3,5 часа, при этом не выявлено различий в опытах с продуцирующими и не продуцирующими бета-лактамазу штаммами микробов [49].
ПАЭ моксифлоксацина (4 МПК) в отношении резистентных к эритромицину штаммов L.pneumophila и Legionella spp. равнялся соответственно 3,38 и 2,02 часа, а в отношении чувствительных к эритромицину штаммов -3,59 и 1,18 часа [50].
Взаимодействие с другими антимикробными препаратами. Показано, что Моксифлоксацин с ванкомицином или тейкопланином могут оказывать более выраженное бактерицидное действие на S. aureus, чем при раздельном применении [51]. Моксифлоксацин в комбинации с цефтриаксоном оказывал аддитивный или синергидный эффект в отношении 9 из 20 чувствительных к пенициллину штаммов S. pneumoniae, в комбинации с ванкомицином - в отношении 5 штаммов. В отношении резистентных к пенициллину штаммов S. pneumoniae (20 штаммов) аддитивный или синергидный эффект комбинации моксифлоксацина с цефтриаксоном или ванкомицином наблюдался соответственно для 15 и 3 штаммов. В отношении остальных штаммов пневмококков отмечалось индифферентное действие обоих комбинаций; антагонизма не наблюдали [16]. Взаимодействие моксифлоксацина с ванкомицином, гентамицином, ко-тримоксазолом, рифампицином или кларитромицином при действии на резистентный к метициллину S. aureus в большинстве случаев носит индифферентный характер. Моксифлоксацин с гентамицином или ампициллином оказывает аддитивный эффект на резистентные к ванкомицину энтерококки, а комбинация моксифлоксацина с рифампицином проявляет антагонизм.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Всасывание. Концентрации в крови. Моксифлоксацин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. После приема препарата внутрь в дозе 400 мг максимальные концентрации в плазме (1,6-3,8 мг/л) достигаются в среднем через 2 часа [52]. После приема внутрь всасывается 86% принятой дозы. Фармакокинетические параметры моксифлоксацина представлены в табл. 2.
Таблица 2. Фармакокинетические параметры моксифлоксацина (геометрические средние) у 12 здоровых молодых людей после однократного приема внутрь или внутривенной 1-часовой инфузии 400 мг [52, в модификации]
| Параметры | Прием внутрь | Внутривенная инфузия |
| Смакс, МГ/Л | 2,5 | 3,62 |
| Тмакс, часы | 2,0 | 1,0 |
| Т1/2, часы. | 15,6 | 15,4 |
| MRT, часы | 16,7 | 14,9 |
| AUC, мг*ч/л | 29,8 | 34,6 |
| Объем распределения, л/кг | 3,08 | 2,05 |
| Общий клиренс, л/ч | 11,6 | 11,6 |
| Почечный клиренс, л/ч | 2,58 | 2,61 |
| Экскреция с мочой, % | 19,3 | 22,1 |
| Абсолютная биодоступность, % | 86,2 | - |
| Примечание: | ||
Тмакс - время достижения максимальной концентрации в сыворотке;
Т1/2 - время снижения концентраций в сыворотке в 2 раза (период полуэлиминации);
MRT - среднее время удержания;
AUC - площадь под фармакокинетической кривой (площадь под кривой концентрация - время).
Фармакокинетика моксифлоксацина линейна после однократного применения в дозах от 50 до 800 мг [53, 54].
Абсолютная биодоступность моксифлоксацина после приема внутрь почти полная (86-89%) и не зависит от дозы [52, 53, 55].
Прием высококалорийного завтрака с высоким содержанием жира вызывает замедление всасывания моксифлоксацина, но величина биодоступности не меняется [53, 56].
После повторного применения моксифлоксацина стационарные концентрации в плазме создавались в течение 2-3 дней [55]. При 5-10-дневном применении препарата в дозах 400 и 600 мг один раз в сутки отмечается тенденция к увеличению показателей Смакс или AUC [57, 58].
После однократной 30-минутной внутривенной инфузии моксифлоксацина в дозах 100, 200 и 400 мг в плазме создавались концентрации пропорционально введенной дозе, которые снижались линейно вне зависимости от дозы [55].
Распределение. Моксифлоксацин связывается белками сыворотки крови (преимущественно альбумином) на 39% [53, 55] . Высокий показатель объема распределения препарата свидетельствует о его хорошем проникновении в органы, ткани и клетки. Сводные данные по содержанию моксифлоксацина в различных тканях представлены в табл. 3. В большинстве случаев концентрации моксифлоксацина в тканях выше, чем в плазме.
Таблица 3. Концентрации моксифлоксацина (в мг/л, мг/кг) в различных жидкостях
и тканях человека после однократного приема внутрь 400 мг [59]
| Ткани и жидкости | Концентрация, мг/л, мг/кг | Отношение концентраций: ткань/плазма |
| Плазма | 3,1 | - |
| Слюна | 3,6 | 0,75-1,3 |
| Жидкость кожного волдыря | 1,6* | 1,7* |
| Слизистая бронхов | 5,4 | 1,7-2,1 |
| Альвеолярные макрофаги | 56,7 | 18,6-70 |
| Жидкость | ||
| эпителиальной выстилки | 20,7 | 5,0-7,0 |
| Верхнечелюстной синус | 7,5 | 2,0 |
| Этмоидный синус | 8,2 | 2,1 |
| Носовые полипы | 9,1 | 2,6 |
| Интерстициальная жидкость | 1,0** | 0,8-1,4**,*** |
| Примечание: | ||
** - концентрации несвязанного препарата;
*** - концентрации через 3-36 часов.
Моксифлоксацин хорошо проникает и в больших количествах содержится в клетках макроорганизма. В опытах с полиморфноядерными нейтрофилами человека было показано, что Моксифлоксацин быстро проникает внутрь клеток, создавая там концентрации почти в 10 раз выше, чем во внеклеточной среде [ 60]. Показано хорошее проникновение моксифлоксацина в другие клетки: эпителиальные клетки (McCoy) [60], моноциты человека линии ТНР-1, альвеолярные эпителиальные клетки линии А549 [61], макрофаги J774 [62], альвеолярные макрофаги [62].
Моксифлоксацин обладает низким сродством к эритроцитам: коэффициент распределения между эритроцитами и плазмой составляет 1,09 [64].
Метаболизм. Моксифлоксацин подвергается в организме биотрансформации с образованием двух метаболитов - N-сульфата (M1) и ацил-глюкуронида (М2).
Метаболит M1 содержится в крови значительно в более низких концентрациях, чем метаболит М2 (в 8-10 раз). Метаболит М2 является главным метаболитом, обнаруживаемым в плазме, концентрации которого примерно в 5 раз ниже, чем концентрации неизмененного моксифлоксацина, и в несколько раз выше, чем концентрации метаболита M1.
Оба метаболита не обладают антимикробной активностью [54].
Часть принятого внутрь моксифлоксацина попадает в системную циркуляцию и подвергается в печени пресистемному метаболизму с образованием глюкуронида [52, 55].
Выведение. Моксифлоксацин длительно циркулирует в организме: Т1/2 колеблется от И до 16 часов (в среднем около 12 часов).
Выведение моксифлоксацина из организма людей происходит почечными и внепочечными механизмами (табл. 4).
Таблица 4. Выведение моксифлоксацина с мочой и фекалиями (%) из организма здоровых молодых людей [52]
| Пути выведения (способ применения) | Моксифлоксацин | Метаболит M1 | Метаболит М2 | Всего |
| С мочой (внутрь) | 19,4 | 2,5 | 13,6 | 35,4 |
| С фекалиями (внутрь) | 25,4 | 35,5 | - | 60,9 |
| Всего (внутрь) | 44,8 | 37,9 | 13,6 | 96,3 |
| С мочой (внутривенно) | 21,9 | 2,5 | 13,8 | 38,1 |
| С фекалиями (внутривенно) | 25,9 | 34,4 | - | 60,2 |
| Всего (внутривенно) | 47,8 | 36,8 | 13,8 | 98,4 |
|
|
||||
С мочой экскретируется примерно 20% неизмененного препарата вне зависимости от способа применения и дозы [54, 64, 65].
Выводится Моксифлоксацин почками посредством клубочкой фильтрации; почечный клиренс моксифлоксацина ниже, чем клиренс креатинина, что свидетельствует о том, что часть препарата подвергается реабсорбции в почечных канальцах [65]. Отсутствие влияния пробеницида на фармакокинетику моксифлоксацина указывает на то, что канальцевая секреция не принимает участия в почечной элиминации моксифлоксацина.
Значительная часть неизмененного моксифлоксацина выводится из организма людей с фекалиями (около 25%) [65].
Метаболит M1 выводится из организма людей преимущественно с фекалиями (35%) и лишь
в небольших количествах - с мочой (2,5%). Другой метаболит моксифлоксацина (М2) выделяется только с мочой, в фекалиях он не обнаруживается. Оба метаболита выводятся почками путем активной канальцевой секреции [65].
В целом после приема внутрь моксифлоксацина различными путями выводится 96% , после внутривенного введения - 98%, при этом элиминация неизмененного препарата составляет примерно 45%, метаболита M1 - 38%,мегаболита М2 - 14% [65].
Фармакокинетика моксифлоксацина у лиц разного пола и возраста, у больных с почечной и печеночной недостаточностью. Не выявлено существенных различий в фармакокинетических параметрах моксифлоксацина у молодых и пожилых исследуемых и у лиц разного пола [66].
В связи с ограничением применения фторхинолонов у детей данных по фармакокинетике моксифлоксацина в этой возрастной группе нет.
Ввиду того что пути элиминации моксифлоксацина (биотрансформация + экскреция) сбалансированы, они не зависят исключительно от почечной или печеночной функции, в связи с этим при нарушении этих функций выраженных изменений фармакокинетики моксифлоксацина не наблюдается [65].
Изучение фармакокинетики моксифлоксацина после однократного приема внутрь 400 мг у людей с различной степенью нарушения функции почек показало , что только при выраженной почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин/1,73 м2) происходило выраженное снижение почечного клиренса (до 14,6 мл/мин) и экскреции с мочой (до 9,5%). Почечная экскреция метаболитов моксифлоксацина (M1 и М2), как и основного препарата, снижалась по мере нарастания почечной недостаточности без существенных изменений общего клиренса. Оба метаболита не аккумулировались у больных с почечной недостаточностью. Авторы [67] делают вывод об отсутствии необходимости корректировки доз моксифлоксацина при лечении больных с почечной недостаточностью.
Изучение фармакокинетики моксифлоксацина после однократного приема внутрь 400 мг у 16 больных с нарушенной функцией печени (6 с легким нарушением, у 10 с нарушениями средней тяжести) не выявило существенных различий в показателях фармакокинетики, установленных у здоровых добровольцев. Общий клиренс моксифлоксацина не зависел от степени печеночной недостаточности. При нарушенной функции печени наблюдается более высокое содержание в плазме метаболита Ml, а содержание исходного препарата было сопоставимо с концентрациями, обнаруженными у здоровых исследуемых [59, 68].
Фармакокинетическое взаимодействие моксифлоксацина с другими препаратами. Известно, что поливалентные катионы металлов (в первую очередь А1 и Mg), содержащиеся в антацидных препаратах, вызывают замедление всасывания практически всех фторхинолонов в результате образования плохо всасывающихся хелатных комплексов фторхинолона с катионами металлов. В связи с этим было изучено влияние антацидов и различных добавок, содержащих поливалентные катионы, на всасывание моксифлоксацина.
Установлено, что при одновременном приеме с антацидным препаратом Маалокс, содержащим А1 и Mg, относительная биодоступность моксифлоксацина снижалась до 40 и 45% (при сравнении показателей Смакс и AUC), а значение Тмакс увеличивалось с 1,75 до 4,5 часов. При назначении моксифлоксацина через 4 часа после антацида эти показатели составляли 98 и 79%, а при назначении за 2 часа до антацида - 92 и 82% [53].
При применении сукралфата (содержит катион алюминия) наблюдалось снижение показателей Смакс и AUC моксифлоксацина (40 и 28% от исходного уровня) и увеличение Тмакс с 1 до 3,5 часов [69].
Прием 500 мг кальция (Calcium-Sandoz форте) не вызывает выраженных изменений во всасывании моксифлоксацина: отмечалось некоторое снижение скорости всасывания препарата (Смакс снижалась на 16%, а Тмакс удлинялся с 0,9 до 2,5 часов), но полнота всасывания не менялась [69].
При применении препарата, содержащего железо (Эрифер), относительная биодоступность при сопоставлении показателей AUC равнялась в среднем 61,1%, а при сопоставлении показателей Смакс - 41%; препарат железа несколько замедлял всасывание моксифлоксацина - показатель Тмакс увеличивался с 1 до 2,8 часа [70].
Моксифлоксацин не влиял на фармакокинетику (Смакс, AUC и Т,/2) антикоагулянта (S)- и (R)-вафарина и его фармакодинамику (протромбиновое время, активность факторов свертывания крови II, VII и X) [53, 69].
Моксифлоксацин не оказывал влияния на фармакокинетику стероидных гормонов оральных контрацептивов [69], дигоксина [69], теофиллина [65, 69].
Одновременное применение моксифлоксацина и глибурида не влияло на концентрации инсулина в сыворотке крови [69].
Установлено, что 3-дневный прием блокатора Н2-рецепторов - ранитидина по 150 мг 2 раза в день не оказывал влияния на всасывание принятого внутрь моксифлоксацина [70].
Не установлено влияния пробеницида на фармакокинетические параметры моксифлоксацина и его почечную элиминацию [55].
9-дневный прием итраконазола по 200 мг 2 раза в день не влиял на фармакокинетику моксифлоксацина и его сульфометаболита у здоровых людей. Отмечено снижение на 30% показателя AUC другого метаболита - М2 (глюкуронида), и примерно на 54% увеличение его почечной экскреции. В свою очередь Моксифлоксацин не влиял на фармакокинетику итраконазола и его гидроксиметаболита [71].
Связь между фармакокинетикой и фармакодинамикой. По мере развития клинической фармакологии (клинической химиотерапии) и клинической фармакокинетики в центре внимания исследователей стоит вопрос: в какой связи находятся концентрации препаратов, определяемые в крови (или в других тканях), с терапевтическим эффектом. Этот интерес связан с обоснованием оптимального режима дозирования лекарственных средств.
В настоящее время на основании исследований in vitro и in vivo показана возможность установления количественной связи между концентрациями антимикробных препаратов в крови и других тканях и выраженностью клинического эффекта, при этом предикторы эффекта для разных фармакологических групп будут различаться в зависимости от фармакодинамических особенностей препаратов.
В многочисленных работах было показано, что удовлетворительными предикторами клинической эффективности фторхинолонов и предрасположенности развития резистентности к препаратам у бактерий служат интегрированные показатели, связывающие величины Смакси AUC с МПК - соответственно Смакс/МПК и AUC/МПК. Величины этих показателей для возбудителей различных инфекций представлены в табл. 5 и 6.
Таблица 5. Предикторы клинической эффективности моксифлоксацина по показателю отношение Смакс/МПК для некоторых микроорганизмов [72]
| Отношение Cмакс/МПК | Микроорганизмы |
| >20 |
S.pneumoniae H.influenzae M.catarrhalis MSSA* (чувствительные к ципрофлоксацину) MRSA ** (чувствительные к ципрофлоксацину) E.coli |
| 10-20 | Стрептококки группы А |
| 1-10 | B.fragilis |
| <1 | MSSA (резистентные к ципрофлоксацину) MRSA (резистентные к ципрофлоксацину) P.aeruginosa |
MSSA - чувствительные к метициллину штаммы S.aureus;
MRSA - резистентные к метициллину штаммы S.aureus.
Таблица 6. Предикторы клинической эффективности моксифлоксацина по показателю отношение AUC/МПК90 для некоторых микроорганизмов [72]
| Отношение AUC/МПК90 | Микроорганизмы |
| >400 |
S.pneumoniae
MSSA* (чувствительные к ципрофлоксацину) MRSA ** (чувствительные к ципрофлоксацину) E.coli |
| 200-400 |
S.pneumoniae M.catarrhalis |
| 100-200 | Стрептококки группы А |
| 10-100 |
B.fragilis
MSSA (резистентные к ципрофлоксацину) MRSA (резистентные к ципрофлоксацину) |
| < 10 | P.aeruginosa |
Таким образом, приведенные данные показывают, что моксифлоксацин является высокоактивным фторхинолоном широкого спектра антимикробного действия, охватывающим грамположительные и грамотрицательные аэробные микробы, атипичные микроорганизмы и анаэробы. Препарат обладает хорошими фармакокинетическими свойствами (быстрое и полное всасывание при приеме внутрь, создание высоких концентраций в тканях и клетках, во многих случаях превышающих МПК для возбудителей различных инфекций, длительное пребывание в организме).
ЛИТЕРАТУРА
1. Felmingham D., Rabbins M. J.., Leakey A. etal. In vtfro activity of moxifloxacin (BAY 12-8039), a novel methoxyquinolone, compared with ofloxacin and other antibiotics. In: Moxifloxacin in Practice. Adam D., Finch R., eds. Maxim Medical, 1999; 1:27-37.
2. DalhoffA. Antipneumococcal activity of moxifloxacin. Drugs 1999; 58: Suppl.: 5-7.
3. DalhoffA. Moxifloxacin - disribution of MICs against European isolates S. pneumoniae, M. catarrhalis and H. influenzae. 21st Intern Congr Chemother. Birmingham, 1999; Abstr No. P485. In: J Antimicrob Chemolher 1999; 44: Suppl. A.
4. MacGowan A. P. Moxifloxacin (BAY 12-8039): a new methoxy quinolone antibacterial. Exp Opm Invest Drugs 1999; 8: 2: 181-199.
5. Kaiser F. H., Santanam P., HufE. In vitro activity of moxffloxacin against invasive pneumococcal strains compared with other antibacterials. In: Moxifloxadn in Practice. Adam D., Finch R, eds. Maxim Med 1999; 1:39-47.
6. Blondeau J. M., Felmingham D. V. In vitro and in vivo activity of moxifloxacin against community respiratory tract pathogens. Clin Drug Invest 1999; 18: 1:57-78.
7. Klugman K., Capper T. In vitro activity and time-kill of antibiotic-resistant pneumococci and other respiratory pathogens by the 8-methoxyquinolone, BAY 12-8039. 20th Intern Congr Chemother, Sydney, 1997; Abstr No. 3350.
8. Ostergaard C., Sorensen T. K., Knudsen J. D. et al. Evaluation of moxifloxacin, a new 8-methoxyquinolone, for treatment of meningitis caused by a penicillin-resistant pneumococci in rabbits. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 1706-1712.
9. Blondeau J. M. A review of the comparative in vitro activities of 12 antimicrobial agents, with a focus on five new «respiratory quinolones». J Antimicrob Chemolher 1999; 43: Suppl. B: 1-11.
10. Felmingham D. Pre-clinical microbiology - respiratory tract infections susceptibility survey - Europe. In: 1st Intern Moxifloxacin Symp, . ed Mandell L. Berlin, 1999; 2000; 59-66.
11. Staples A. M., Critchley I. A., Thornsberry C. etal Resistance patterns to macrolides and other agents among Streptococcus pyogenes in the United States. 40th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother, Toronto, 2000; Abstr No. 141.
12. Garcia-Rodriguez J., Trujillano I., Fresnadillo M. et al. In vitro activity of BAY12-8039 against pathogens. 20th Intern Congr Chemother, Sydney, 1997; Abstr No. 3351.
13. Hoogkamp-Korstanje J. A. A., Roelofs- Willemse J. Comparative in vitro activity of moxifloxacin against gram-positive clinical isolates. J Antimicrob Chemother 2000; 45: 31-39.
14. Maggiolo F., Capra R., Bottura P. et al. In vitro bactericidal effect of moxifloxacin, alone and in combination, against vancomycin-resistant enterococci. 38th Intrersci Conf Antimicrob Agents Chemother, San Diego, 1998; Abstr No. E-201.
/5. Verbist L, Verhaegen J. In vitro activity of moxifloxacin (BAY 12-8039), a novel 8-methoxyquinolone, against gram-positive clinical isolates. Moxifloxacin in Practice, Adam D., Finch R., eds. Maxim Med 1999; 1:49-56.
16. Jones M. E., Klootwijk M., VerhoefJ. et al. Comparative activity of BAY 12-8039 versus other quinolone and non-quinolone antibiotics against unrelated clinical isolates of methicillin-resistant and - susceptible Staphylococcus aureus. 38th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother, San Diego 1998; Abstr No. E-212.
17. Schmitz F. J., Hofmann В., Hansen B. et al. Relationship between ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, sparfloxacin and moxifloxacin (BAY 12-8039) MICs and mutations in grl A, grl B, gyr A and gyr В in 116 unrelated clinical isolates of Staphylococcus aureus. i Antimicrob Chemother 1998; 41:481-484.
18. Speciale A., Aleo G., La Ferla K. et al. Moxifloxacin. Comparative inhibitory bacteriridal activity agaist susceptible and multidrug-resistant gram-positive bacteria. Drugs 1999; 58: Suppl: Preprint: 1-4.
19. Garcia-Rodriguez J. A., Trujillano L, Fresnadillo M. J. et al. Comparative in vitro activity of moxifloxacin against respiratory tract pathogens: results of a Spanish multicenter study. 3rd Eur Congr Chemother. Madrid, 2000; Abstr No. M 172. Spanish J Chemother 2000; 13: Suppl. 2.
20. DalhoffA. In vitro activities of quinolones. Exp Opin Invest Drugs 1999; 8:2:123-137.
21. Nichterlein Т., Bomitz E., Kretschmar M. et al. The activity of moxifloxacin, a new 8-methoxyquinolone, against strains of Salmonella and Listeria monocytogenes in vitro, in mouse infections and in infected tissue cells. Moxifloxacin in Practice, Adam D., Finch R., eds. Maxim Med 1999; 2: 71-82.
22. Nishino Т., Gotoh Y., Otsuki M. In vitro and in vivo antibacterial activity of BAY 12-8039, a new quinolone. 20th Intern Congr Chemother, Sydney, 1997; Abstr No. 3352.
23. DalhoffA., Petersen U., Endermann R. In vitro activity of BAY 12-8039, a new 8-methoxyquinolone. Chemotherapy 1996; 42:410-425.
24. Higgins P. G., Coleman K., Amyes G. B. Bactericidal and bacteriostatic activity of gemifloxacin against Acinetobacter spp. J Antimicrob Chemother 2000; 45: SuppL S 1: 71-77.
25. Vadezate S., Martin-Davila P., VlndelA etal. New fluotoquinolones: in vitro comparative activities against Stenotrophomonas maltophilia. 38th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemolher, San Diego, 1998; Abstr No. E-209.
26. Schmitz F. -J., Sadurski R., VerhoefJ. et al. Typing of 154 clinical isolates of Stenotrophomonas maltophilia by pulsed-field gel electrophoresis and determination of the in vitro susceptibilities of these strains to 28 antibiotics. J Antimicrob Chemother 2000; 45: 6: 921-924.
27. Guirao Y., Peris M., Lopez Dominiguez R. et al. Activity of new fluoroquinolones against Neisseria meningitidis clinical strains. 3rd Eur Congr Chemother, Madrid 2000; Abstracts: No. M 141. Spanish J Chemolher 2000; 13: Suppl 2.
28. King A., May J., French R. et al. The comparative in vitro of moxifloxacin. Moxifloxacin in Practice. Adam D., Finch R., eds. Maxim Med 2000; 3: 57-63.
29. Jones R. N., Deshpande LM, Erwin M. E. et. Antigonococcal activity of gemifloxacm against fluoroquinolone-resistant strains and a comparison of agar dilution and E-test methods. J Antimicrob Chemother 2000; 45: Suppl S 1:67-70.
30. Zhanel G. G., Karlowsky J.A., Low D. E. et at. Antibiotic resistance in respiratory tract isolates of Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis collected from across Canada in 1997-1998. Ibid; 5: 655-662.
31. HoppeJ. E., DalhoffA., Pfrunder D. Invitro susceptibilities of Bordetella pertussis and Bordetellaparapertussis to BAY 12-8039, trovafloxacin and ciprofloxacin. Antirmcrob Agents Chemother 1998; 4:1868.
32. Rubinstein E., Joseph G., Rubinovitch B. et al. The in vitro activity of moxifloxacin (MXF) and other antibiotics against Brucella melitensis, Ehrlichia chaffeensis and Rickettsia spp. 21st Intern Congr Chemolher, Birmingham,1999; Abstr No. P399. J Antimicrob Chemolher 1999; 44: Suppl A.
33. Bebear С. М., Renaudin H.,Boudjadja A. et al. In vitro activity of BAY12-8039,a new fluoroquinolone, against mycoplasmas. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:703-704.
34. Kenny G. E., Cartwright F. D. Susceptibilities of human mycoplasmas to BAY 12-8039. 37th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother,Toronto, 1997; Posters: No. F-143.
35. Ulmann U.,Krausse R., Schulbert S. Moxifloxacin: comparative in vitro activity against Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis. 21st Intern Congr Chemother. . Birmingham, 1999; Abstr No. P476. In: J Antimicrob Chemother 1999; 44: Suppl. A.
36. Donati M., Rumpianes E., Rodriguez-Fermepin M. et al. Comparative in vitro activity of BAY 12-8039, minocycline and azithromycin against Chlamydia. Antiinfect Drug Chemother 1998; 16: Suppl. 1: Abstr No. T320.
37. Ruckdeschel G., DalhoffA. The in vitro activity of moxifloxacin against Legionella species and the effect of medium on susceptibility test results. J Antimicrob Chemother 1999; 43: Suppl. B: 25-29.
38. Gross W. M., Vadney F. S., Ladutko L. et al. fn vitro activity of BAY 12-8039: a new 8-methoxyquinolone against Mycobacterium. 37th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother. Toronto, 1997; Posters: No. f-144.
39. Rodriguez J. C, Ruiz M., ClimentA. et al. In vitro activity of four fluoroquinolones against Mycobacterium tuberculosis. Intern J Antimicrob Agents 2001; 17:229-231.
40. Gillespie S. H. The activity of moxifloxacin and other fluoroquinolones against Mycobacteria tuberculosis and other mycobacteria. Moxifloxacin in Practice. Adam D., Finch R, eds. Maxim Med 1999; 1:71-79.
41. Aldridge K. E., Ashcraft D. Comparative of the in vitro activities of BAY 12-8039, a new quinolone, and other antimicrobials against clinically important anaerobes. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41:709-711.
42. Ediund C., Sabouri G., Nord C. Comparative in vitro activity of BAY 12-8039 and five other antimicrobial agents against anaerobic bacteria. Eur J Clin Mcrobiol Infect Dis 1998; 17:193-195.
43. BelriuC., Gomez M.PalauM. L. In vitro activity of a new BAY 12-8039, against Bacteroides fragilis group. 38th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother. San Diego, 1998; Abstr No. E-205.
44. Hoogkamp-Korstanje J. A. A. Activity of BAY 12-8039 against aerobic and anaerobic gram-positive rods. 8th Eur Congr Clin Microbiol Infect Dis. Lausanne, 1997; Abstr No. PI 154. In: Clin Microbiol Infect 1997; 3: Suppl. 2.
45. Pong A., Thompson K. S., Moland E. S. et al. Activity of BAY 12-8039 against staphylococcal and pneumococcal mutants with diminished susceptibility or resistance to ciprofloxacin. 37th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother, Toronto, 1997; Abstr No. C85.
46. DalhoffA. Dissiciated resistance among fluoroquinolones. 20th Intern Congr Chemother. Sydney, 1997; Abstr No. 3257.
47. Trpeski L, Pong-Porter S., Argiris K, etal. The comparative in vitro activities of the newer fluoroquinolones against Canadian Streptococcus pneumonias: 1996-1999. 40th Intensci Conf Antimicrob Agents Chemofher, Toronto, 2000; Abstr No. 2322.
48. Boswell F. J., Andrews J. M., Wise R. et al. Bactericidal properties of moxifloxacin and post-antibiotic effect. 3 Antimicrob Chemother 1999; 43: Suppl. B: 43-49.
49. Davidson R. J., Fuller J., Low D. E. Pharmacodynamic properties of moxifloxacin, levofloxacin and clarithromycin in S. pneumoniae and H. influenzae. 38th Intersci Conf Andmicrob Agents Chemother. San Diego, 1998; Abstr No. E-200.
5ft Dubois J., St-Pierre C. Comparative in vitro activity and post-antibiotic effect of gemifloxacin against Legionella spp. J Antimicrob Chemother 2000; 45: Suppl. S 1: 41-46.
5/. Tarasi A., Monaco M., Tarasi M. et al. Activity of BAY12-8039 combination with vancomycin or teicoplanin agaist Staphylococcus aureus isolated from infections unresponsive to glycopeptide. 37th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother, Toronto, 1997; Posters: NF 141.
52. Stass H., Kubitza D. Pharmacokinetics and elimination of moxifloxacin after oral and intravenous administration in man. J Antimicrob Chemother 1999; 43: Suppl. B: 83-90.
53. Stass H. Absorption and bioavailability of moxifloxacin. Drugs 1999; 58: Suppl: 14-15.
54. Stass H., Kubitza D., Unger S. The effect of food on the oral bioavailability of moxifloxacin in healthy male volunteers. In: Moxifloxacin in Practice. Adam D., Finch R., eds. Maxim Med 2000; 3: 15-23.
55. Stass H., Kubitza D. Basic pharmacokinetics of moxifloxacin. Drugs 1999; 58: Suppl.: 12-13.
56. Stass H., Kubitza D., Unger S. The effect of food on the oral bioavailability of moxifloxacin in healthy male volunteers. Moxifloxacin in Practice. Adam D., Finch R., eds. Maxim Med 2000; 3: 15-23.
57. Kubitza D., Stass H. M.,Wingender W. et al. BAY 12-8039, a new methoxy-quinolone, safety, tolerability and steady-state pharmacokinetics in healthy male volunteers. 36th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother, New Orleans, 1996; Abstr No. F25-104.
58. Stass H. H., SchuchlyU., Wingender W. Pharmacokinetics (PK), safety (S) and tolerability (T) of 600 mg BA 12-8039 (BA) administered once daily over 10 days. 8th Eur Congr Clin Microbiol Inf Dis. Lausanne, 1997; Abstr No. P387. J Clin Microbiol Inf 1997; 3: Suppl. 2.
59. Avelox. Moxifloxacin hydrochlorid. Monograph. Bayer 2000.
60. PascualA., Garcia I., Ballesta S. et al. Uptake and intracellular activity of BAY 12-8039 in human neutrophils and tissue-cultured epithelial cells. 37th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother. Toronto. 1997; Abstr No. F149.
61. Takemura H., Yamamoto H., Kunishima H. et al. Comparative uptake and intracellular activity of moxifloxacin and ciprofloxacin in human monocytic cell line THP-1 and alveolar epithelial cell line A549. 40th Intersci. Conf Antimicrob Agents Chemother., Toronto, 2000; Abstr
No. 2323.
62. Uwamahoro M. J., Carrin S., MichotJ. M. et al. Modulation of the cellular accumulation of ciprofloxacin (CIP) and moxifloxacin (MOX) in J774 macrophages. 40th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother. Toronto, 2000; Abstr No. 2268.
63. Nord C. E. Pharmacology of moxifloxacin - absorption, distribution, metabolism and excretion. 1st Intern Moxifloxacin Symp, Mandell L., ed. Berlin, 1999; 2000; 122-126.
64. Siefert H. M., Domdey-Bette A., Henniger K. et al. Pharmacokinetics of the 8-methoxyquinolone, moxifloxacin: a comparison in humans and other mammalian species. J Antimicrob Chemother 1999; 43: Suppl. B: 69-76.
65. Stass H. Metabolism and excretion of moxifloxacin. Drugs 1999; 58: Suppl. : 16-17.
66. Sullivan J. Т., Lettieri J., Holan C. M. et al. Age and gender effects on pharmacokinetics of BAY 12-8039. Amer . Soc Clin Pharmacol Ther. New York. 1997; Abstr No. Pl-46.
67. Stass H., HalabiA., Delesen H. No dose adjustment needed for patients with renal impairment receiving oral BAY 12-8039 (M). 38th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother, San Diego, 1998; Abstr No. A-14.
68. Stass H., Kubitza D., Wensing G. Pooled analysis of pharmacokinetics, safety and tolerability of single oral 400 mg moxifloxacin (MFX) doses in patients with mild and moderate liver cirrhosis (LC). 40th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother. Toronto, 2000; Abstr No. 2260.
69. Stass H., Kubitza D. Profile of moxifloxacin drug interactions. Clin Inf Dis 2001; 32: Suppl. 1: 47-50.
70. Stass H. H., Kubitza D. Study to evaluate the interaction between moxifloxacin (M) and iron supplements (FE). Anti-infect Drug Chemother 1998; 16: Suppl 1: Abstr No. T154.
71. Stass H., Schuhly U., Delesen H. et al. Lack of influence of itracona-zole (ITR) on moxifloxacin (MFX) pharmacokinetics in healthy male subjects. 40th Interci Congr Chemother. Birmingham, 1997; Abstr N P446.
72. MacGowan A. P., Pharmacodynamics of moxifloxacin. Moxifloxacin in Practice. Adam D., Finch R., eds. Maxim Med 1999; 2: 5-15.
Авелокс® (моксифлоксацин) - Досье препарата
