Современные принципы лечения ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности и вторичной профилактики мозгового инсульта. По материалам конгрессов Европейского общества кардиологов
СтатьиОпубликовано в журнале:
"Российский кардиологический журнал"
»» № 2 '2000
ВЕСТИ ИЗ-ЗА РУБЕЖА По материалам конгрессов Европейского общества кардиологов
Фомина И.Г., Люсов В.А., Васюкова Т.В.
Кафедра внутренних болезней N3 лечебного факультета Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (зав. кафедрой - профессор И.Г. Фомина), кафедра госпит. терапии N1 л/ф РГМУ, Москва
С 27 августа по 1 сентября 1999 года в Барселоне проводился XXI конгресс Европейского общества кардиологов, в рамках которого были представлены результаты 14 новых исследований. Основньми изучаемыми вопросами были особенности применения различных препаратов и методов лечения при ишемической болезни сердца (ИБС) и сердечной недостаточности (СН).
Особый интерес представляет серия исследований, посвященных относительно новой группе препаратов, а именно, антагонистам GP IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов.
Показано, что обязательным конечным звеном в агрегации тромбоцитов является связывание фибриногена с активированным гликопротеиновым комплексом GP IIb/IIIa мембраны тромбоцитов. Антагонисты GP IIb/IIIa рецепторов препятствуют их агрегации. Результаты первых клинических исследований этих препаратов были завершены и опубликованы в 1993-1995 гг. Изучались и проявили эффективность антагонисты GP IIb/IIIa рецепторов у пациентов с различными проявлениями ИБС: при нестабильной стенокардии, при остром инфаркте миокарда, при проведении чрезкожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА). Перечисленные ситуации являются ожидаемыми областями применения этой группы препаратов.
В рамках XXI конгресса были освещены результаты 3-х исследований, проходивших в последнее время и касающихся антагонистов GP IIb/IIIa рецепторов.
Исследование SYMPHONY было представлено Dr. Eric Topol из Кливленда, который является одним из авторов классификации данной группы препаратов.
В рандомизированном исследовании участвовали 9233 пациента с острым коронарным синдромом. При рандомизации половине больных, в добавление к основной терапии, был назначен аспирин, другой половине - сибрафибан, который является пероральным антагонистом GP IIb/IIIa рецепторов. Длительность наблюдения за пациентами составила 90 дней. Результаты ожиданий не оправдали. Частота инфарктов миокарда (ИМ) оказалась 10,1% в группе, получавшей сибрафибан против 9,8% - в группе, получавшей аспирин, а частота смертельных исходов - 2,0%, против 1,8%, соответственно. Кроме того, у пациентов, принимавших сибрафибан, отмечалось дозозависимое повышение кровоточивости. Исследователи делают вывод о неблагоприятном влиянии сибрафибана на прогноз в сравнении с аспирином и указывают, что после исследования SYMPHONY, а также не обнадeживающих результатов ряда других исследований (EXCITE с ксемилофибаном и OPUS ТIМI-16 с орбофибаном) дальнейшее изучение пероральных антагонистов GP IIb/IIIa рецепторов вряд ли целесообразно.
Исследование PRISM, представленное Dr. Christian Hamm из Бад Наухейма, было посвящено поиску путей рационального назначения антагонистов рецепторов тромбоцитов с учeтом их высокой стоимости и неодинаковой эффективности у различных пациентов. Это исследование изучало относительную эффективность тирофибана, антагониста GP IIb/IIIa рецепторов, в сравнении с гепарином, у леченных аспирином пациентов с острым коронарным синдромом. При изучении биохимических показателей было выявлено, что тирофибан эффективен только у позитивных по тропонинам I и Т пациентов.
Тропонины являются внутриклеточными белками, которые регулируют процесс сокращения мышечных клеток, в том числе и кардиомиоцитов, в результате разного рода взаимодействий с ионами Са, они представляют собой чувствительный и высокоспецифичный показатель повреждения мышцы сердца.
Исследователи высказали предположение, что, определяя уровень тропонинов в плазме крови, можно предсказать возможную эффективность антагонистов GP IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов у различных пациентов в лечении острого коронарного синдрома.
Dr. Uwe Zeymer из Кассела представил результаты исследования INTRO-AMI по изучению эффективности интегрилина и уменьшенной дозы тромболитика при остром инфаркте миокарда. Это исследование включало 344 пациента с острым инфарктом миокарда, у которых проводимая тромболитическая терапия альтеплазой сочеталась с внутривенным введением интегрилина - антагониста GP IIb/IIIa рецепторов. Дозы препаратов были различны. Степень изменений коронарного кровотока и частота кровотечений оценивались через 60 и 90 минут. Наилучшие результаты с допустимой частотой кровотечений были описаны у пациентов. получавших 50 мг альтеплазы, совместно с 90 или 180 мг/и интегрилина внутривенно, при скорости инфузии 2 мг/кг/ мин. Эти данные сравнимы с результатами исследования ТIМI-14А, которое изучало совместное применение альтеплазы с абсиксимабом, антагонистом GP IIb/IIIa рецепторов. Таким образом, исследования показали возможность применения внутривенных антагонистов рецепторов тромбоцитов совместно с половиной дозы альтеплазы у пациентов, подвергающихся реперфузионной терапии по поводу острого инфаркта миокарда.
Следующей интересной группой исследований, представленных на конгрессе, были исследования, посвященные чрезкожной транслюминальной коронарной ангиопластике.
Профессор Patrick Serruys из Роттердама представил данные первого года исследования ARTS. В этом исследовании участвовали 1205 пациентов с мультисосудистым коронарным атеросклерозом, имеющие показания как для ЧТКА со стентированием, так и для хирургического лечения. Пациенты были рандомизированы для избирательного множественного коронарного стентирования и для операции коронарного шунтирования: 30-дневные результаты были представлены в 1998 году и не показали значительного отличия в показателях смертности или частоты возникновения острого инфаркта миокарда. Данные первого года исследования также продемонстрировали отсутствие различий по данным показателям между группами. Однако, в группе, в которой проводилось стентирование, повторная ЧТКА и коронарная операция проводились чаще, чем в группе хирургического лечения. Выживаемость, частота инфаркта миокада и частота повторной реваскуляризации составляли 73,7% в "стент-группе" и 87,8 % в "хирургической" группе (р<0,04). Общая стоимость лечения за первый год составила 10860 евро в "стент-группе" и 13645 евро в "хирургической" группе. Таким образом, коронарное стентирование более экономически эффективно, чем коронарная хирургия, в течение первого года. но вызывает необходимость значительно более частых повторных вмешательств.
Доктор V. Verin из Женевы представил результаты исследования по применению дозового коронарного бета-облучения, по Бостонской системе Шнейдера. Это рандомизированное исследование, проводившееся в пяти европейских центрах, охватило 181 пациента с октября 1997 года по февраль 1999. Источник бета-излучения Y90. был подведен к месту повреждения коронарной артерии сразу после баллонной ангиопластики с или без имплантации стенга. Пациенты были разделены на 4 группы, в зависимости от дозы облучения (8, 12, 15 и 18 Грей). Контрольная ангиография была проведена через 6 месяцев и показала уменьшение основного диаметра просвета сосуда на 0,35 мм в группе, поучивших дозу 8 Грей: на 0,16-12 Грей; на 0,19-15 Грей. В группе, получивших дозу 18 Грей, было отмечено дополнительное увеличение диаметра сосудов на 0,09 мм (р=0,006). Степень рестеноза составляла 28, 16, 18 и 8, соответственно. Самыми ощутимыми результаты оказались у пациентов после баллонной ангиопластики без установки стента. Это первое рандомизированное исследование действия бета-облучения после вмешательства на коронарных артериях. Оно предполагает, что бета-изучение может ослаблять или даже предотвращать развитие рестеноза после баллонной ангиопластики.
Dr. P. Widimsky из Праги продемонстрировал результаты рандомизированного исследования PRAGUE, в котором наблюдались пациенты с острым трансмуральным инфарктом миокарда в 14 чешских клиниках, сотрудничающих с тремя центрами по ЧТКА.
Группы пациентов, в зависимости от терапии, делились на:
- получавших тромболизис стрептокиназой;
- подвергшихся тромболизису стрептокиназой и транспортировке в центр ЧТКА с последующей ангиографией и ангиопластикой по необходимости;
- подвергшихся первичному вмешательству в центре ЧТКА.
Хотя масштабы исследования недостаточны для окончательных выводов, тем не менее, можно констатировать, что прямая транспортировка для проведения ЧТКА кажется надежной и эффективной. Вторичная ЧТКА, т.е. проводимая после тромболизиса, не способствует улучшению исхода, в сравнении с применением только тромболизиса.
Dr. Jurrienten Berg из Ньювегейна (Нидерланды) представил данные по исследованию BAAS - изучение эффективности баллонной ангиопластики и антивоагудянтов. В рандомизированном исследовании участвовало более 1000 пациентов, у которых проводилась подготовка к селективной ЧТКА. За неделю до ЧТКА части пациентов назначали аспирин, другим - аспирин и кумадин (непрямой антикоагулянт) перорально. Результаты оценивались через 30 дней и через 1 год после ЧТКА. Было выявлено, что частота смертельных исходов, инфарктов миокарда и инсультов выше в группе, получавшей только аспирин; в группе, получавшей аспирин с кумадином была повышена кровоточивость. Исследователи сделали вывод, что добавление кумадина к аспирин) снижает частоту ближайших и отдаленных осложнений после ЧТКА ценой небольшого увеличения частоты кровотечений, кроме того они предполагают, что в последующем кумадин может по эффективности приближаться к дорогостоящим тиенопиридинам (тиклопидин и клопидогрел) и антагонистам GP IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов.
Интересны данные исследования DECREASE, представленные Dr. Poldermans из Роттердама, по изучению действия бисопролола в группе пациентов с обратимой ишемией миокарда, подвергающихся любому хирургическому вмешательству высокого риска. В исследовании участвовали 112 пациентов с тяжелой, но обратимой ишемией миокарда, выявленной при проведении добутаминового стресс-ЭхоКГ-теста. Пациенты с 3-х сосудистым коронарным атеросклерозом, получающие бета-блокаторы, имеющие обширную зону гипокинезии на стенке левого желудочка, были исключены из исследования. У части пациентов проводилась обычная предоперационная подготовка, другим назначался также бисопролол. Через 30 дней после операции смертность в обычной группе составила 18%, против 2% в группе, получавшей бисопролол.
Таким образом, пациентам с обратимой миокардиальной ишемией, подвергающимся хирургическому вмешательству, может быть полезно назначение бета-блокаторов перед операцией, если ранее эти препараты не входили в схему их лечения.
В рамках конгресса были рассмотрены исследования по применению некоторых препаратов у пациентов с сердечной недостаточностью (СН).
Исследование WASH, представленное прфессором J. Cleland из Халла, ставило своей целью выяснить, может ли прием аспирина снизить смертность от эмболических и тромботических осложнений у пациентов с СН и каким образом сам прием аспирина влияет на течение СН. В исследовании участвовало 279 пациентов с фракцией выброса (ФВ)<35%, из которых 90%, в качестве основной терапии, получали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Больные были рандомизированы на 3 группы, в первой, к основному лечению был добавлен аспирин, 300 мг ежедневно, во второй - кумадин, в третьей антитромботическая терапия не проводилась. Через 27 месяцев смертность составила 25% среди пациентов, получавших кумадин, 30% среди пациентов, получавших аспирин и 21% среди пациентов без антитромботической терапии. Показатели ИМ были 3%, 9% и 7%, а инсульта - 0%, 2% и 2%, соответственно. Статистически достоверной разницы между показателями выявлено не было (р=0,78). Необходимость госпитализации возникала в 42%, 58% и 48% случаев, соответственно (р=0,05). Кровотечения были зарегистрированы в 4% случаев у получавших кумадин, в 1% - у получавших аспирин, и не имели места у пациентов, не получавших антитромботической терапии. Различий в симптоматике, за исключением гастроинтестинальных проявлений, которые часто регистрировались у пациентов, получавших аспирин, не отмечалось.
Важно, что на протяжении всего периода наблюдения (27 месяцев) у пациентов не было выявлено признаков усугубления СН на фоне приема аспирина.
Таким образом, хотя результаты исследования предварительны, можно с уверенностью утверждать, что антитромботическая терапия, как кумадином, так и аспирином, незначительно снижает смертность и частоту ИМ и инсульта у пациентов с СН, получающих ингибиторы АПФ.
Dr. Jay Cohn из Индианаполиса прокомментировал результаты исследования MOXCON, которое оценивало влияние моксонидина на состояние пациентов с СН.
Моксонидин (цинт) - агонист I1-имидазолиновых рецепторов, гипотензивный препарат центрального действия. Ранее, при изучении моксонидина, было замечено, что на пике гипотензивного действия он существенно снижает плазменный уровень норадреналина (НА) и, соответственно, периферическую симпатическую активность. Учитывая современные взгляды на патогенез СН, существенную роль нейрогуморальных факторов и, в частности, активации симпато-адреналовой системы, были проанализированы эффекты моксонидина у пациентов с СН. В исследовании участвовали 1933 пациента с СН II-IV ФК, из которых уже получали ингибиторы АПФ - 86%, диуретики - 96%, дигоксин - 65%, бета-блокаторы - 1,2%. Через 4 месяца смертность в группе, получающей моксонидин, составила 5,3% (53 человека) против 3,1% (29 человек) в группе, получающей плацебо, при значительном снижении плазменного уровня НА, в связи с чем исследование было остановлено.
Исследователи делают вывод о нецелесообразности назначения моксонидина при сердечной недостаточности - тяжeлая СН (IV ФК) является противопоказанием к назначению этого препарата.
Исследование LIDO, представленное Dr. Follath из Берна проводилось с целью сравнения эффективности добутамина и левосимендана у пациентов с тяжeлой левожелудочковой дисфункцией (ФВ<20%), требующих инотропной поддержки.
Добутамин и левосимендан - негликозидные средства с положительным инотропным действием. Добутамин - бета 1,2,альфа-адреностимулятор, левосимендан - препарат, повышающий чувствительность сократительных белков (тропонинов) к ионам Са, даже при неизмененном уровне внутриклеточного иона.
В исследовании эти препараты вводились инфузионно в течение 24 часов: добутамин - 100 пациентам, левосимендан - 103. Критерием эффективности было увеличение сердечного индекса (СИ) на 30%, снижение давления заклинивания в лeгочной артерии на 25% и исчезновение необходимости в дальнейшей инотропной поддержке. Таких результатов через 24 часа лечения удалось добиться у 28% пациентов, получавших левосимендан и у 15% - получавших добутамин, при этом в группе с левосименданом не было смертельных исходов за этот период времени, против 3-х смертельных исходов в группе с добутамином. Через 180 дней смертность составила 26% и 38%, соответственно (р=0,03).
На основании этих данных исследователи делают вывод, что, вероятно, у пациентов с тяжелой левожелудочковой недостаточностью 24-часовая инфузия левосимендана предпочтительнее добутамина по влиянию на ближайший результат. Исследование подтверждает описанную ранее способность добутамина повышать смертность пациентов с СН. Изучение левосимендана в настоящее время продолжается, предварительные данные о его влиянии на ближайший и отдаленный результат лечения больных СН обнадеживают.
Интересным было сообщение доктора Salim Yusuf из Гамильтона (Канада), который представил данные исседования HOPE.
Это крупномасштабное плацебо-контролируемое исследование 9541 пациентов по изучению роли витамина Е и рамиприла (в дозе 10 мг ежедневно) в течение 5 лет, у пациентов с высоким риском сосудистых заболеваний или с сахарным диабетом и имеющих, как минимум, 1 фактор риска сосудистых заболеваний. Изучаемая популяция типично представляла группу пациентов высокого риска: возраст 66 л., женский пол - 27%, коронарная болезнь - 80%, периферические сосудистые заболевания - 44%, цереброваскулярные -11%, артериальная гипертензия - 53%, гиперхолестеринемия - 66% и сахарный диабет (СД) - 38% пациентов. Базовым препаратом был аспирин в 76% случаев, антагонист Са2+ - в 47%, бета-блокатор - в 40%, гиполипидемические препараты - в 29%, диуретик - у 15% изучаемых пациентов. Пациенты с артериальной гипертензией могли быть включены в исследование при отсутствии у них застойной сердечной недостаточности и низкой фракции выброса. Исследование было прервано преждевременно. Витамин Е не был эффективен в предотвращении любого из трех неблагополучных исходов. Рамиприл снизил общую смертность (от всех причин) на 17% (р=0,004). Нефатальные ИМ были зарегистрированы у 9,8% больных в группе леченных рамиприлом и 12% - в группе с плацебо (р=0,0005). Развитие СН было значительно замедлено: с 9,4% в группе с плацебо до 7,4% в группе с рамиприлом. Инсульт был зарегистрирован в 4,8 и 3,3% случаев, соответственно (р=0,00001). Самый выраженный эффект ингибитора АПФ был выявлен у пациентов с сахарным диабетом (снижение смертности на 25%), а также пациентов с нормальной функцией левого желудочка (почти половина пациентов в исследовании). В этой группе общая частота неблагоприятных исходов снизилась: до 18,3% - в группе с плацебо и до 13,6% - в группе леченных рамиприлом (р=0,00002). Эффективность этой терапии у пациентов с артериальной гипертензией и без нее была аналогичной. Возникновение новых случаев СД снизилось на 30% (!). Это новый, уникальный факт в медицине.
Таким образом, прием рамиприла может значительно снижать смертность, частоту развития ИМ, инсульта и новых случаев СН и СД в группе пациентов с высоким риском развития сосудистой патологии и у больных с сахарным диабетом, имеющих, как минимум, 1 коронарный фактор риска.
15 июня 1999 года проходила Девятая европейская конференция по проблемам артериальной гипертензии, на которой профессором Kennedy R. Lees, профессором John Chalmers и Christophe Tzourio были представлены предварительные результаты исследования PROGRESS, проходящего в настоящее время с целью изучения влияния длительного снижения артериального давления на вторичную профилактику мозгового инсульта.
PROGRESS - проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с применением двойного слепого метода. Всего было рандомизировано 6105 больных, средний возраст 64 года, уровень артериального давления 147/86 мм рт.ст. У 84% больных ранее был мозговой инсульт, у остальных - преходящее нарушение мозгового кровообращения. Больные были разделены на 2 группы, одна из которых получала ингибитор АПФ-периндоприл, со 2-7 дня после инсульта, в дозе 4 мг один раз в день и, при необходимости, диуретик индапамид в случае отсутствия противопоказаний. Другая группа постучала плацебо. Минимальная продолжительность периода наблюдения, предположительно, составит 4 года. Включение больных в исследование было завершено в ноябре 1997 года.
Предварительные результаты показали, что периндоприл снижает артериальное давление, не оказывая неблагоприятного влияния на мозговой кровоток, поэтому может применяться для вторичной профилактики у большинства больных, начиная с первой недели после инсульта. Пока остается неясной лишь тактика ведения больного в первые 48 часов после мозгового инсульта. Чтобы определить возможность продолжения плановой антигипертензивной терапии, которую больной получал до инсульта, необходимо проведение дальнейших исследований.
Кроме того, вторичными задачами исследования PROGRESS являются: изучение влияния этой терапии на частоту развития мультиинфарктной деменции у больных, перенесших несколько мозговых инсультов, а также на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений и инвалидности.
Таким образом, в данном обзоре представлены предварительные результаты ряда последних исследований в области изучения ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности, артериальной гипергензии, которые демонстрируют новые подходы к терапии указанных состояний, целесообразность назначения тех или иных лекарственных препаратов и методов лечения с позиций доказательной медицины.
