Инструкции:

Антиоксиданты в комплексной терапии болезни Паркинсона

Опубликовано в журнале:
ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 9, 2006

Е.А. КАТУНИНА, Е.А. МАЛЫХИНА, Н.В. КУЗНЕЦОВ, Г.Н. АВАКЯН, Е.И. ГУСЕВ, Л.Н. НЕРОБКОВА, Т.А. ВОРОНИНА, И.В. БАРСКОВ

Кафедра неврологии и нейрохирургии Российского государственного медицинского университета, лаборатория психофармакологии НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, НИИ мозга РАМН, Москва

Antioxidants in complex treatment of Parkinson's disease

E.A. KATUNINA, E.A. MALYKHINA, N.V. KUZNETSOV, G.N. AVAKYAN, E.I. GUSEV, L.N. NEROBKOVA, T.A. VORONINA, I.V. BARSKOV

Проведено экспериментальное и клиническое изучение эффективности мексидола в комплексной терапии болезни Паркинсона. На модели паркинсонизма с введением оксотреморина животным было выявлено, что мексидол ослабляет симптомы паркинсонизма и уменьшает выраженность нейрофизиологических сдвигов, вызванных оксотреморином. При нейрогистологическом исследовании нейронов черной субстанции при моделировании болезни Паркинсона путем введения МФТП (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрапиридин) был выявлен нейропротективный эффект мексидола. Назначение мексидола (4,0 мл внутривенно капельно в течение 10 дней) больным болезнью Паркинсона, получающих базовую терапию противопаркинсоническими препаратами, приводило к достоверному уменьшению тремора, ригидности и брадикинезии. Наиболее выраженный эффект отмечался у больных с начальными стадиями заболевания и с преобладанием в клинической картине дрожания. Результаты клинического исследования подтверждены данными электромиографии и электронейромиографии.

Ключевые слова: болезнь Паркинсона, экспериментальные модели паркинсонизма, мексидол, электромиография, электронейромиография.

Experimental and clinical study of mexidol efficacy in the complex therapy of Parkinson's disease has been carried out. It is shown that in a Parkinsonian animal model using oxotremorine, mexidol reduces Parkinsonian symptoms and decreases expression of neurophysiological changes caused by oxotremorine. Neurohistological study of substantia nigra neurons in a Parkinsonian model using MPTP revealed a neuroprotective effect of mexidol. An assignment of mexidol (4,0 ml intravenous in drops during 10 days) to patients with Parkinson's disease, receiving the basic therapy with antiparkinsonic drugs, reduced tremor, rigidity and bradykinesia. The most marked effect was observed in patients with prevalence of trembling symptoms at early stages of the disease. The results of clinical study have been confirmed by electromyographic and electroneuromyographic data.

Key words: Parkinson's disease, experimental Parkinsonian models, mexidol, electromyography, electroneuromyography.

В последние годы выяснению роли свободнорадикального окисления в норме и при патологии, а также значение антиоксидантов в регуляции свободнорадикальных процессов и в лечении различных заболеваний уделяется повышенное внимание [3, 4, 9, 11]. Свободные радикалы образуются в организме в результате метаболизма растворенного в тканях кислорода. Они представляют собой молекулы или атомы с неспаренным электроном на внешней орбите и обладают высокой реакционной способностью. Активные кислородные частицы - супероксид радикал О2, пероксид водорода Н2О2, гидроксид ОН- вызывают окисление мембранных липидов, белков, полисахаридов, нуклеиновых кислот. Являясь сильными окислителями, свободные радикалы могут вызывать необратимые изменения в структуре белков и нуклеиновых кислот, окисляя остатки метионина, гистидина, цистеина, триптофана. Наиболее интенсивно эти процессы протекают в головном мозге, который потребляет около 20% кислорода, имеет в составе мембран ненасыщенные липиды и характеризуется низким уровнем антиоксидантной защиты. Основным процессом, приводящим к поражению нейронов, является перекисное окисление липидов (ПОЛ) клеточных мембран, которое нарушает их структурно-функциональное состояние, изменяет микровязкость липидного бислоя, конформацию мембранных белков, что отражается на функционировании ионных каналов и сродстве рецепторов с лигандами. Одной из причин гибели нейронов в результате активации ПОЛ может явиться повышение проницаемости мембран для ионов. В частности, массивный вход кальция активирует внутриклеточные кальцийзависимые протеазы и липазы, что вызывает лизис и гибель клетки по типу некроза. Воздействуя на ДНК ядер и цитозольных белков нейронов мозга и нарушая метаболизм клетки, свободные радикалы могут обусловить изменения в генетическом коде и гибель клетки по типу апоптоза [10, 11, 17]. Наиболее подвержена генерации свободных радикалов черная субстанция мозга, так как в ней в процессе метаболизма дофамина и его аутоокисления образуется перекись водорода. Кроме того, для нейронов черной субстанции характерно повышенное содержание ионов железа, являющегося катализатором окислительных процессов, и низкое содержание по сравнению с другими областями мозга глутатиона, обладающего антиоксидантными свойствами [5, 12, 13, 17].

При болезни Паркинсона отмечается снижение активности антиоксидантной системы, что нарушает хрупкое равновесие между прооксидантными и антиоксидантными процессами. В этом случае имеет значение и тот факт, что чувствительность к оксидантному стрессу увеличивается при старении. Это может быть одной из причин возрастного снижения резистентности дофаминергических нигростриарных нейронов к пропаркинсоническим факторам и прогрессирующего увеличения числа пациентов с болезнью Паркинсона после 60-65 лет [14, 16].

Концепция относительно роли оксидантного стресса в патохимических механизмах нейронального повреждения при болезни Паркинсона определяет один из путей ее патогенетической терапии антиоксидантами.

Поиск и разработка антиоксидантной фармакотерапии ведутся в двух направлениях. Первое базируется на включении эндогенных антиоксидантов, например витаминов Е и С. Витамин Е оказывает очень мягкое действие и при введении в организм быстро теряет активность. Вероятно, с этим связаны результаты проведенного в 1989 г. Parkinson's Study Group исследования нейропротективного эффекта этого витамина (α-токоферол), в котором не было выявлено различий с группой плацебо. В наиболее известном мультицентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании DATATOP (Deprenyl and Tocopherol Antioxidative Therapy of Parkinsonism, 1989), продолжавшемся 24 мес, изучали влияние депренила (10 мг/сут) и токоферола (200 усл. ед./сут) на течение болезни Паркинсона. Снижение темпа прогрессирования болезни было выявлено у пациентов, получавших депренил. В группе больных, получавших токоферол, положительного влияния установлено не было [15]. Другое направление заключается в создании синтетических антиоксидантов, которые отличаются значительно более выраженным и мощным антиокислительным действием. К их числу относится отечественный препарат мексидол.

Мексидол по химической структуре представляет собой 2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцинат и имеет сходство с пиридоксином (витамин В6). С другой стороны, в его состав входит сукцинат, который является в организме субстратом для повышения энергетического обмена в клетке. Отличием мексидола от большинства нейропсихотропных препаратов является отсутствие собственных участков узнавания и специфического связывания с известными рецепторами. Механизм действия мексидола определяется его антиоксидантными и мембранопротективными свойствами. Он является ингибитором свободнорадикальных процессов, ПОЛ, активизирует супероксиддисмутазу, оказывая влияние на физико-химические свойства мембраны, повышает в ней содержание полярных фракций липидов, снижает величину отношения холестерол/фосфолипиды, вязкость липидного слоя и увеличивает текучесть мембраны, активизирует энергосинтезирующие функции митохондрий и улучшает энергетический обмен в клетке [1, 2].

Целью настоящего исследования явилось изучение возможностей применения антиоксидантов в эксперименте и у пациентов с болезнью Паркинсона на примере мексидола.

Материал и методы

В рамках настоящей работы проводились экспериментальные и клинические испытания.

Экспериментальное исследование

В качестве модели паркинсонизма использовалась модель с внутрибрюшинным введением оксотреморина белым беспородным крысам-самцам массой 350-450 г в возрасте 6-10 мес.

Контрольную группу составили животные (10 крыс), которым вводили только оксотреморин в количестве 0,2 мл на 100 г массы.

В основной группе (10 крыс) предварительно внутрибрюшинно вводили мексидол ежедневно в течение 5 дней в дозе 1 мг/кг. На 5-й день внутрибрюшинно однократно вводился оксотреморин в той же дозе, что и в контрольной группе. Через 40 мин после введения оксотреморина повторяли инъекцию мексидола.

Исследование этих групп животных проводили с использованием электромиографии (ЭМГ) и электронейромиографии (ЭНМГ) на электронейромиографе NMWv2 в компьютерном диагностическом комплексе "МБН-Нейромиограф". Применяли игольчатые серебряные электроды. Электромиограммы регистрировали с m. extensor digitorum communis и с m. gastrocnemius в состоянии максимального мышечного напряжения с последующим анализом амплитудно-частотных характеристик кривых. Кроме того, проводили стимуляцию большеберцового и срединного нервов с последующим анализом параметров вызванного М-ответа мышц кисти и стопы, скорости проведения импульса (СПИ) по двигательным волокнам n. medianus и n. peroneus. Стимуляцию осуществляли прямоугольными импульсами длительностью 200 мкс, частотой 1 Гц и регулируемой интенсивностью.

Нейрофизиологическое исследование в контрольной группе проводили до и после введения оксотреморина, в основной группе - после 5-дневного введения мексидола и спустя 40 мин после его заключительного введения.

Для морфологического исследования использовали моделирование паркинсонизма путем внутрибрюшинного введения МФТП (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрапиридин) белым беспородным крысам-самцам (введение МФТП вызывает селективную дегенерацию дофаминергических нейронов у крыс и двигательные расстройства, характерные для болезни Паркинсона: акинезию, ригидность, тремор, феномен застывания, повышенную саливацию). Были взяты три группы по 6 животных в каждой. Первую группу (контрольную) составили животные, которые не получали никаких препаратов, вторую - животные, которым вводили нейротоксин МФТП внутрибрюшинно в течение 5 дней в дозе 20 мг/кг. В третью группу вошли животные, которым превентивно в течение 10 дней вводили мексидол по 200 мг/кг ежедневно внутрибрюшинно с 6-го по 10-й день, через час после его введения вводили МФТП в дозе 20 мг/кг внутрибрюшинно. Животные всех групп были сопоставимы по возрасту, массе тела и содержались в одинаковых условиях вивария. Забивали животных второй и третьей групп в последний день введения препаратов.

Животных под хлоралгидратным наркозом транскардиально перфузировали модифицированным фиксатором Беллесницкого - Лилли смесью формалин - уксусная кислота - спирт (ФУС) в пропорции 2:1:7. Приготовленные из ткани мозга парафиновые срезы окрашивали крезиловым фиолетовым прочным по методу Ниссля.

Клиническое исследование

Мексидолом лечили 65 пациентов (29 женщин, 36 мужчин) в возрасте от 42 до 73 лет. Все они страдали болезнью Паркинсона I-III стадии по шкале Хен и Яра без дискинезий. У 38 больных была дрожательно-ригидная форма заболевания, у 27 - акинетико-ригидная.

Основной терапией в 26 случаях были дофасодержащие препараты (мадопар, наком), в 18 - агонисты дофаминовых рецепторов, в 10 - амантадинсульфат, в 11 - циклодол. Мексидол назначали на фоне базисной противопаркинсонической терапии в виде 5% раствора в дозе 4,0 мл на 250-300 мл физиологического раствора внутривенно капельно в течение 10 дней ежедневно.

Состояние больных в динамике на фоне лечения оценивали по известным шкалам: Хен и Яра (1967) в модификации Lindval и соавт. (1989), унифицированной рейтинговой шкале тяжести паркинсонизма - UPDRS (С. Farm и соавт., 1987). Кроме того, применялись электромиография и ЭНМГ с использованием упоминавшейся выше аппаратуры. Запись ЭМГ осуществляли с помощью поверхностных электродов с m. thenar и m. peroneus longus. При ЭНМГ исследовали параметры М-ответа в мышцах кистей и стоп, СПИ по двигательным волокнам срединного и малоберцового нервов.

Клиническое и электронейромиографическое исследования проводили до и после назначения препарата.

Математическую обработку результатов клинического и нейрофизиологического исследований проводили с помощью программы SPSS, использовали методы вариационной статистики, корреляционный, дисперсионный и регрессионный анализ. Достоверность различий оценивали на основе критерия Стьюдента при 95% доверительном интервале.

Результаты и обсуждение

Экспериментальное исследование

Введение оксотреморина животным контрольной группы вызывало всю основную триаду паркинсонического синдрома: олигокинезию, ригидность, тремор. Все симптомы были максимально выражены в течение часа после введения оксотреморина. Ригидность и тремор сохранялись в течение 2-3 ч, олигокинезия - более продолжительное время.

Введение оксотреморина сопровождалось появлением на электромиограмме ритмичных залпов осцилляций с частотой 8-10 Гц (III тип кривой по классификации Ю.С. Юсевич) как в "покое", так и при мышечном напряжении (рис. 1), амплитуда кривой максимального мышечного напряжения достоверно повышалась (р<0,05). При ЭНМГ отмечалось статистически значимое увеличение СПИ по двигательным волокнам срединного и малоберцового нервов с двух сторон, уменьшение латентного периода М-ответа. Длительность М-ответа достоверно не менялась. Амплитуда М-ответа имела тенденцию к повышению (табл. 1).

Рис. 1. Электромиограммы крысы с m. extensor digitorum communis (1, 2 кривые - в "покое" и напряжении) и m. gastrocnemius (3, 4 кривые - в "покое" и напряжении).
А - контроль; Б - при введении оксотреморина; В - введение мексидола и оксотреморина.

Таблица 1. Динамика основных показателей ЭМГ и ЭНМГ на фоне введения животным оксотреморина и мексидола

Показатель До введения оксотреморина (контроль) После введения оксотреморина После введения мексидола
Амакс кривой ЭМГ (кисть), мкВ 1210,6±30,4 2028,2±50,2* 1178,5±46,4ˆ
Латентность М-ответа (кисть), мс 0,4±0,05 0,46±0,07 0,63±0,06ˆˆ
Длительность М-ответа (кисть), мс 5,08±0,1 5,41±0,12 5,1±0,21ˆ
Амплитуда М-ответа (кисть), мВ 2,17±0,31 2,52±0,38 2,36±0,29ˆ
СПИ n. medianus, м/с 42,9±1,3 48,1±2,1* 44,06±2,1ˆˆ
Амакс кривой ЭМГ (стопа), мкВ 1270,8±45,4 2781,3±39,8** 1218,7±59,1ˆˆ
Латентность М-ответа (стопа), мс 0,7±0,04 0,5±0,06** 0,8±0,14ˆˆ
Длительность М-ответа (стопа), мс 4,78±0,2 5,01±0,19 4,91±0,35ˆ
Амплитуда М-ответа (стопа), мВ 4,54±0,41 5,08±0,27 4,67±0,32ˆ
СПИ n. peroneus, м/с 36,2±2,61 46,9±2,94** 38,41±3,1ˆˆ

Примечание. Достоверные различия показателей: * - p<0,05; ** - р<0,01 - до и после введения оксотреморина; ˆ - р<0,05; ˆˆ - р<0,01 - после введения оксотреморина и мексидола (объяснение в тексте).

Таким образом, введение оксотреморина вызывает изменение функционального состояния периферического нейромоторного аппарата и растормаживание сегментарных структур спинного мозга. Изменения носят вторичный характер и связаны с дисбалансом тормозных и облегчающих влияний, возникающих под действием токсинов. Преобладание облегчающих влияний на α-мотонейроны со стороны супраспинальных структур приводит к снижению порога возбудимости α-мотонейронов и отходящих от них эфферентов. В результате большее количество быстропроводящих волокон приходит в одновременное возбуждение под действием электрического стимула, что ведет к увеличению скорости распространения импульса по нервному волокну и синфазному ответу большего количества мышечных волокон, а следовательно, повышению амплитуды вызванного мышечного ответа.

Введение мексидола в течение 5 дней животным основной группы не сопровождалось изменением двигательной активности и координации. Значимых изменений нейрофизиологических параметров также отмечено не было. Последующее однократное введение оксотреморина и однократное введение мексидола способствовали уменьшению выраженности экстрапирамидного синдрома, вызванного введением оксотреморина. Уменьшались длительность тремора (с 30-40 до 20-25 мин), явления ригидности и брадикинезии. На электромиограммах уменьшались амплитуда и количество ритмичных залпов осцилляций, стабилизировалась структура кривой (см. рис. 1). При стимуляционной миографии выявлялось снижение скорости проведения по двигательным волокнам срединного и малоберцового нервов, увеличение латентности М-ответа, уменьшение амплитуды и длительности М-ответов в мышцах кистей и стоп (см. табл. 1).

Таким образом, введение мексидола способствует уменьшению нейрофизиологических "отклонений", спровоцированных введением оксотреморина, что, возможно, связано с нейропротективным действием препарата на нейрональные структуры подкорковых образований.

Данные нейрофизиологического исследования были подтверждены результатами нейрогистологии (рис. 2), которая показала, что предварительное введение мексидола позволило уменьшить выраженность дегенеративных изменений в нейронах черной субстанции головного мозга, возникших под действием нейротоксина МФТП. Увеличивалось число сохранных и малоизмененных нейронов, наблюдался реже процесс нейронофагии (см. рис. 2).

Рис. 2. Срезы черной субстанции мозга в разных сериях экспериментальных исследований. Окраска по Нисслю.
А - контрольная группа животных. Видна неизмененная структура ткани при увеличении х100 мкм и х25 мкм; Б - состояние ткани после введения МФТН при х100 (а) и х25 (б). Снижение внутриклеточного содержания меланина (черного цвета клеток), периваскулярный отек, дегенерация нейронов и явление нейронофагии; В - состояние ткани после предварительного введения мексидола при х100 (а) и х25 (б). Видна достаточная сохранность ткани.

Полученные нами данные о возможном нейропротективном действии мексидола согласуются с ранее проведенными исследованиями. Так, в работе В.Г. Кучеряну [10] на мышах с МФТП-индуцированным паркинсонизмом показано, что предварительное введение мексидола позволяет снизить эффективную дозу L-ДОФА для коррекции экстрапирамидных расстройств в 5 раз. Кроме того, снижалось образование продуктов ПОЛ в стриатуме, увеличивалось содержание стриарного дофамина, повышалось содержание его метаболитов.

Клиническое исследование

Проведение инфузионного курса мексидола пациентам с болезнью Паркинсона способствовало повышению общей активности, подвижности больных, меньше становилось шарканье ногами, увеличилась длина шага, снижался мышечный тонус, улучшалось выполнение "моторных" проб. Наибольшее влияние препарат оказывал на выраженность тремора покоя и постурального тремора. Уменьшение тремора покоя после внутривенного введения мексидола отмечали 79% больных (51 человек).

Статистический анализ, проведенный по результатам тестирования по шкале UPDRS, выявил уменьшение суммарного балла на 16,3% (р<0,05). Наибольшие изменения отмечены по III разделу шкалы "Двигательные нарушения", где до введения мексидола средний балл составил 33,88±4,0, а после курса - 28,6±4,0 балла (р<0,05) - процент улучшения 13,3.

В зависимости от тяжести заболевания проведенный статистический анализ показал, что, несмотря на общее позитивное действие препарата, лучший эффект наблюдался в группе больных с начальными стадиями болезни Паркинсона стадия по Хен и Яру). В этой группе больных процент улучшения суммарного балла по шкале UPDRS составил 30%. Суммарный балл III раздела уменьшился на 24,5%. Значительно снижался тремор рук, улучшилось выполнение "моторных" проб (табл. 2).

Таблица 2. Динамика клинических симптомов болезни Паркинсона (1-2 балла по шкале Хен на фоне лечения мексидолом в группе и Яра) больных с начальными стадиями

Разделы и отдельные пункты шкалы
UPDRS
До лечения После лечения Процент улучшения Р
M±SD
Суммарный балл шкалы 32,4+3,7 22,4+2,7 30 <0,001
Суммарный балл раздела ("повседневная активность") 10,7±1,8 7,14+1,2 33,3 <0,05
Суммарный балл раздела "двигательные нарушения" 19,6±1,8 14,8+1,8 24,5 <0,001
Тремор покоя рук 1,29±0,4 0,86±0,3 33,3 <0,05
Тремор покоя ног 0,57±0,2 0,14±0,3 75,4 <0,05
Постуральный тремор рук 1,3±0,1 0,9±0,2 31 <0,05
Ригидность в верхних конечностях 1,29±0,3 0,85±0,2 34,1 >0,05
Ригидность в нижних конечностях 1,14±0,1 0,7±0,1 38,6 >0,05
Проба с постукиванием пальцев 1,57±0,2 1,0±0,2 36,3 <0,05
Движение кистей рук 1,14±0,3 0,71±0,18 37,7 <0,05
Пронация-супинация 1,0±0,2 0,57±0,2 43 >0,05
Движения в стопе 0,86±0,5 0,42±0,2 51,2 <0,05
Чувствительные нарушения 0,57±0,3 0,14±0,1 75 >0,05
Брадикинезия 1,71±0,2 1,43±0,2 16,4 >0,05

Как показали ранее проведенные исследования [6-8], для больных с болезнью Паркинсона характерно появление на электромиограмме ритмичных залпов осцилляций в покое и при максимальном мышечном напряжении. Важным диагностическим нейрофизиологическим критерием болезни Паркинсона является увеличение СПИ по двигательным волокнам периферических нервов. Амплитуда М-ответа в мышцах кистей и стоп на стороне дебюта двигательных нарушений достоверно (р<0,05) превышала показатели на противоположной стороне и коррелировала с тяжестью двигательных нарушений.

Положительное влияние мексидола на тремор покоя сопровождалось уменьшением количества экстрапирамидных залпов на электромиограмме, улучшением структуры кривой; достоверных изменений амплитудных параметров кривой максимального мышечного сокращения не было выявлено (рис. 3). У больных с дрожательно-ригидной формой болезни, у которых наблюдался наибольший клинический эффект, отмечалось небольшое снижение СПИ по двигательным волокнам срединного и малоберцового нервов. СПИ по двигательным волокнам срединного нерва до введения мексидола составляла 56,7±1,3 м/с, после введения - 52,8±1,4 м/с (p<0,05); по малоберцовому нерву - соответственно 48,9±1,3 и 45,4±1,7 м/с (p<0,05).

Рис. 3. Электромиограмма пациента К. с m. thenar (1) и m. peroneus (2), записанная до лечения - в "покое" (А) и в состоянии максимального мышечного напряжения на фоне лечения мексидолом (Б).

Препарат отличался хорошей переносимостью. Среди негативных явлений, возможно, связанных с препаратом, было отмечено нарастание дневной сонливости у одного пациента, легкое головокружение непосредственно после инфузии у двух. Кроме того, опыт применения мексидола показал, что его следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим L-ДОФА в суточной дозе свыше 750 мг, ввиду возможного усиления галлюциногенного эффекта ДОФАсодержащих препаратов. Зрительные галлюцинации мы наблюдали у 2 из 26 больных; после отмены мексидола они прошли.

Проведенное исследование показало эффективность инфузионного курса мексидола при болезни Паркинсона. Есть основания считать, что это может быть связано со способностью препарата повышать эффективность противопаркинсонических средств или с собственным дофаминергическим эффектом. Наибольший эффект препарата отмечался у больных с начальными стадиями заболевания, особенно при преобладании в клинической картине симптома дрожания. Нейропротективный эффект препарата, выявленный при нейрогистологическом исследовании черной субстанции мозга животных, требует дальнейшего изучения, открывая новые перспективы в лечении болезни Паркинсона.

ЛИТЕРАТУРА
1. Воронина Т.А. Антиоксидант мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия. Психофармакол биол наркол 2001:1:1:2-12.
2. Воронина Т.А. Мексидол. Основные эффекты, механизм действия, применение. М 2003.
3. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. M 1995.
4. Ерин А.Н., Гуляева Н.В., Никушкин Е.В. Свободнорадикальные механизмы в церебральных патологиях. Бюл эксперим биол; 10:343-348.
5. Зозуля Ю.А., Барабой В.А., Сутковой Д.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга. М: Знание 2001.
6. Катунина Е.А., Малыхина Е.А., Авакян Г.Н., Гусев Е.И. Особенности функционального состояния периферического нейромоторного аппарата при болезни Паркинсона. Нейродиагностика и высокие биомедицинские технологии 2005;1:63-67.
7. Катунина Е.А. Возможности применения антиоксидантной терапии у больных болезнью Паркинсона. Экспериментальная и клиническая фармакология 2005;68:5:18-20.
8. Катунина Е.А. Фармакологические способы коррекции двигательных нарушений при болезни Паркинсона: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М 2005.
9. Крыжановский Г.Н., Карабань И.Н, Магаева СВ. и др. Болезнь Паркинсона. М; 335.
10. Кучеряну В.Г. Мексидол усиливает противопаркинсоническое действие L-дофа на модели МФТП-индуцированного паркинсонизма. Экспериментальная и клиническая фармакология 2001;64:1:22-25.
11. Федин А.И, Румянцева С.А. Антиоксидантная терапия нарушений мозгового кровообращения. Лечение нервных болезней 2001;2:2:7-12.
12. Ahlskog J.E. Neuroprotective strategies in treatment of Parkinson's Disease. In: Parkinson's disease the treatment opinions. Eds. P. Ee Witt, W. Oertel. London: Martin Dunitz Ltd 1999;93-115.
13. GotzM.E., Kung G., RiedererP., Youdin M.B.H. Oxidative stress. Free radical production in neural degeneration. Pharmacol Ther 1994;63:37-122.
14. JennerP., Olanow CW. Oxidative stress and pathogenesis of Park inson's Disease. Neurology 1996;6:Suppl 3:161-170.
15. Marsden CD., Olanow CW. The causes of Parkinson's Disease are being unravelled and rational neuroprotective therapy is close to reality. Eds. C.W. Olanow, P. Jenner. Beyong the decade of brain. Kent: Wells Medical Limited 1998;3:365-375.
16. Mukherjee S.K., Adams J.D.Jr. The effects of aging and neurodegeneration on apoptosis-associated DNA fragmentation and the benifits of nicotinamide. Mol Chem Neuropathol 1997;32:59-74.
17. Olanow CW. A radical hypothesis for neurodegeneration. Trends Neurosci 1994;16:207-213.

1 апреля 2008 г.
Связанные темы:

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Рейтинг@Mail.ru