Лечение болезни Паркинсона (решённые и нерешённые вопросы)
СтатьиВ.Л.Голубев
Лечение болезни Паркинсона в настоящее время требует от врача умения хорошо ориентироваться в тех разнообразных клинических ситуациях, большинство из которых носит ятрогенный характер и закономерно развивается при лечении современными антипаркинсоническими препаратами. Подавляющая часть пациентов с болезнью Паркинсона находится сейчас на этапе постоянного лечения дофаминергическими средствами, которые не только существенно меняют привычную клиническую картину паркинсонизма, но и служат причиной целого ряда побочных эффектов, требующих дифференцированного терапевтического подхода. Эти явления и служат одной из причин так называемого патоморфоза болезни Паркинсона, развивающегося при длительном лечении препаратами леводопы.
Сегодня остаются в силе те принципы дофаминергической терапии, которые были разработаны более четверти века назад: 1) повышение синтеза дофамина (ДА) в мозге; 2) стимуляция процесса выброса (высвобождения) дофамина из пресинаптической терминали; 3) стимуляция рецепторов, чувствительных к дофамину; 4) торможение процесса обратного поглощения (обратного захвата или реуптейка) дофамина пресинаптическими структурами и 5) торможение катаболизма (распада) дофамина. Как видно из сказанного, эти принципы терапии направлены на разные звенья функционирования синапса, но в итоге обеспечивают достижение разными путями одной и той же цели: повышение функциональной активности дофаминергического синапса, скомпрометированного при болезни Паркинсона.
Реализация первого принципа терапии достигается использованием предшественника дофамина – леводопы (сам дофамин не проникает через гемато-энцефалический барьер и поэтому не может быть пригодным для лечения). Но в последние годы леводопа в чистом виде практически не применяется: она назначается в комбинации с ингибиторами дофадекарбоксилазы в виде таких препаратов как мадопар или наком (существует около 30 аналогов этих базовых препаратов, содержащих леводопу). Благодаря последним значительно уменьшаются побочные эффекты леводопы со стороны висцеральных органов и усиливается её церебральное действие.
Второй принцип лечения обеспечивается мидантаном и его аналогами (их около 20); кроме мидантана (аматандина) используют вирегит, симметрел и др.
Третий принцип терапии в настоящее время привлекает всё более пристальное внимание и обеспечивается агонистами (или стимуляторами) дофаминовых рецепторов (бромкриптин или парлодел, прамипексол или мирапекс, пирибедил или проноран, ропинирол, апоморфин и другие агонисты ДА-рецепторов). Ведутся работы по созданию пролонгированных агонистов ДА-рецепторов, которые обладают способностью реже вызывать лекарственные дискинезии.
Реализация четвёртого принципа достигается назначением трициклических антидепрессантов: блокируя обратный захват дофамина, трициклические антидепрессанты потенцируют дофаминергическую трансмиссию и могут, следовательно, привлекаться для лечения болезни Паркинсона даже при отсутствии депрессии.
Последний (пятый) принцип терапии получает всё большее распространение. Особую популярность приобрели ингибиторы МАО (депренил, юмекс, селегилин, эльдеприл и др.), так как им приписывают, помимо основного эффекта, продлевающего жизнь дофамина в мозге, ещё и нейропротекторное действие. Менее широко применяют ингибиторы КОМТ (катехолметилтрансферазы): тасмар (он обнаруживает изредка гепатотоксичесий эффект) и комтан. Последний препарат лишён гепатотоксических свойств и набирает силу на мировом рынке антипаркинсонических средств.
Складывается впечатление, что наком постепенно вытесняется на российском (и на мировом) рынке лекарственных средств мадопаром, так как последний сейчас представлен в более разнообразных формах (стандартный в нескольких формах, быстродействующий (Ds), пролонгированный (Madopar HBS), комбинированный).
По мере прогрессирования заболевания больной, как правило, расширяет арсенал используемых антипаркинсонических средств из числа вышеуказанных препаратов, так как при появлении необходимости повышения дозы дофасодержащего препарата выгоднее не повышать дозу последнего (мадопар, наком и т.п.), а включать в схему лечения другие дофаминергические средства, не содержащие леводопу, что позволяет усилить активность дофаминергического синапса и тем самым оптимизировать процесс лечения паркинсонизма. Благодаря этому удаётся частично избежать неприятных побочных эффектов, связанных с относительной избыточностью дофамина, точнее - с гиперчувствительностью к нему или добиться улучшения состояния больного без усиления уже существующих побочных эффектов. Все упомянутые выше типы антипаркинсонических средств имеют разную «точку приложения» в синапсе, хорошо сочетаются и даже предполагают совместное использование, так как, потенцируя эффект друг друга, позволяют оптимальным образом получить терапевтический эффект при минимальной дозе базового препарата.
Однако было бы неправильно всегда начинать лечение болезни Паркинсона с дофасодержащего препарата: поздние побочные эффекты рано или поздно неминуемо дадут о себе знать и попытки их преодоления далеко не всегда увенчаются успехом. В последнем случае пациент попадает в весьма неприятное, если не сказать трагическое, положение: он не может отказаться от леводопы, так как самым мучительным для него состоянием является паркинсоническая обездвиженность (акинезия) и он готов постоянно терпеть любые гиперкинезы (дискинезии), лишь бы избавиться от акинезии. Для такого больного вся жизнь превращается в непрерывную череду акинеза, сменяющегося гиперкинезом при отсутствии нормального состояния и самочувствия. Поэтому общим правилом терапии болезни Паркинсона стало стремление лечить начальные стадии болезни Паркинсона не леводопой, а другими препаратами из класса агонистов ДА, мидантана, трициклических антидепрессантов, ингибиторов МАО и т.д., а саму леводопу (мадопар, наком или их аналоги) по возможности резервировать до тех пор, пока без этих базовых препаратов уже становится невозможным удовлетворительно поддерживать функциональные возможности больного. Начало лечения леводопой должно в первую очередь подчиняться принципу «чем позже, тем лучше»; правда такая стратегия должна быть разумной: пациенту старше 60 – 70 лет рекомендуется сразу начинать лечение дофасодержащими препаратами (время предполагаемой оставшейся жизни не так уж велико), чтобы по возможности избавить оставшуюся часть жизни пациента от столь тягостного существования.
По тем же соображениям не рекомендуют форсировать дозу леводопы (мадопара, накома). Чем меньше кумулятивная доза базового препарата, тем лучшие перспективы ожидают данного больного, тем позже наступают поздние побочные эффекты. Но в этой стратегии также должен присутствовать здравый смысл: слишком осторожная терапия неоправданно малыми дозами не позволит достигнуть главную цель лечения – облегчить состояние больного, и, что не менее важно, не сможет в полной мере избавить больного от поздних побочных эффектов. Следовательно, решение вопроса о сроках начала лечения леводопой, стартовой дозе препарата и последующего наращивания последней решается строго индивидуально с учётом возраста больного, характера его профессиональной деятельности и, что иногда очень важно, отношения самого пациента к своей физической несостоятельности, его психологической реакции на заболевание и действия врача. Больной должен понимать смысл всех предписаний и советов врача и мнение больного в этой ситуации должно обязательно учитываться и обсуждаться совместно с пациентом. У больного не должно быть нерешённых вопросов, тогда даже труднокурабельные ситуации он будет переносить достойно и продолжать сотрудничать с врачом.
Пациент должен принимать только те препараты, которые приносят ему реальное объективное или хотя бы субъективное улучшение. Как известно, откликаемость на леводопу относится к одному из важных критериев, подтверждающих диагноз болезни Паркинсона. Отсутствие ожидаемого эффекта того или иного препарата (например, юмекса) и настоятельные рекомендации врача по продолжению его применения должны быть обязательно аргументированы, быть понятными прежде всего самому лечащему врачу и поняты пациентом. Отсутствие ожидаемого эффекта леводопы должно вызывать у врача сомнение в правильной диагностике, что должно повлечь за собой дообследование больного с целью уточнения истинной природы заболевания. Для того, чтобы убедиться в неэффективности лечения необходима отмена леводопы с последующим повторным осмотром пациента через несколько дней на фоне отсутствия специфического лечения, иногда значительно маскирующего основные проявления болезни. Современная терапия паркинсонизма способна настолько трансформировать неврологические проявления заболевания, что может вызвать у врача, впервые увидевшего такого больного, сомнения в правильности диагностики или существенно затруднить (либо сделать просто невозможной) оценку формы паркинсонического синдрома и его стадии. Поэтому отмена препарата иногда необходима и для решения сугубо диагностических вопросов.
Приведенные выше стратегические принципы терапии распространяются на все случаи болезни Паркинсона, независимо от её формы. Выбор конкретного препарата и способа его дозирования определяются, в первую очередь, стадией заболевания и наличием или отсутствием ятрогенных побочных эффектов, характером последних, а также типом новых симптомов, связанных с прогрессированием самого заболевания (деменция, депрессия, постуральные нарушения, дизартрия, периферическая вегетативная недостаточность, нарушения поведения, связанные с быстрым сном и др.). Терапия болезни Паркинсона сегодня существенно усложнилась и нередко вызывает затруднения у практического врача, особенно поликлинического профиля, так как предполагает хорошее знание современной клинической феноменологии чрезвычайно разнообразных ятрогенных осложнений. Кроме того такой пациент на приёме у врача требует относительно больше времени для беседы и осмотра, так как резко возрос объём тех вопросов, без решения которых при непосредственном участии больного невозможно осуществить успешную коррекцию неприятных побочных явлений и дать советы по оптимизации терапии. Пациент с болезнью Паркинсона, несмотря на весь прогресс в понимании её сущности, однозначно стал относиться к категории «трудных» для врача и основная тяжесть по диагностике и ведению такого рода больных ложится на плечи поликлинических врачей, а не стационаров. Кроме того сегодня ни у кого не возникает сомнений по поводу того, что дофаминергическая терапия не является патогенетическим лечением, это – классический образец симптоматической терапии, способной влиять только на симптом, но не на болезнь, которая лежит в его основе и имеет прогрессирующее течение.
Начальная стадия заболевания сопровождается обычно слабо- или умеренно выраженными клиническими проявлениями, которые вполне успешно можно контролировать не леводопой, а менее сильнодействующими препаратами. К сожалению для жителя России выбор этих препаратов лимитирован их чрезмерно высокой стоимостью. Мидантан (и его аналоги) вполне пригоден для этой цели. Он, как и селективные ингибиторы МАО-В, улучшает отдалённый прогноз этих пациентов, обеспечивая отсрочку появления лекарственных дискинезий. Относительно низкая стоимость и хорошая переносимость делают его почти обязательным элементом в схеме лечения начальных (и не только начальных) стадиях заболевания. Наш опыт лечения позволяет рекомендовать его в индивидуально подобранных дозах (1 или 2 либо 3 таблетки в день в зависимости от выраженности симптомов заболевания и наличия других антипаркинсонических средств в схеме лечения данного больного) в виде повторных курсов лечения длительностью по 2 – 3 месяца с перерывами между ними в 2 – 4 недели. Процесс лечения индивидуален и допускает вариации в предложенной схеме.
Если у больного существует возможность пренебречь стоимостью препарата или каким то способом преодолеть это препятствие, то по мнению большинства специалистов начальные стадии болезни Паркинсона предпочтительнее лечить агонистами ДА-рецепторов, список которых постоянно пополняется всё новыми и новыми формами. Наиболее популярны: бромкриптин (парлодел), перголид (пермакс), прамипексол (мирапекс), ропинирол (реквип), допергин (лисенил, лизурид), пирибедил (проноран), каберголин и другие препараты. Иногда используется и апоморфин.
В эксперименте исследуются агонисты ДА-рецепторов пролонгированного типа. Агонистам ДА-рецепторов приписывают кроме того антиоксидативный эффект, для них характерна меньшая способность индуцировать дискинезии; они хорошо сочетаются с такими препаратами как мидантан и юмекс. Именно этот комплекс препаратов рекомендуется для лечения начальных стадий болезни Паркинсона или для пациентов моложе 60 – 70 лет. Достаточны те минимальные дозы, которые способные обеспечить адаптацию больного. Лечение начальных стадий болезни Паркинсона возможно с помощью монотерапии агонистами ДА-рецепторов.
При выраженных формах болезни Паркинсона агонисты ДА-рецепторов способны иногда заметно снизить ежедневную дозу (примерно на 25 %) леводопы. Таким образом, главные достоинства ДА-агонистов определяются тем, что они позволяют отсрочить назначение дофасодержащих препаратов (на ранних этапах заболевания) или уменьшить их дозу (на более поздних стадиях болезни). Не следует ставить задачу полного восстановления самочувствия, чего никогда не бывает даже при очень высоких дозах антипаркинсонических препаратов. Самая частая жалоба больных (даже при хорошем эффекте препаратов) – общая слабость, «отсутствие сил». В лучшем случае удаётся лишь уменьшить эти ощущения.
При ухудшении состояния, которое рано или поздно наступает при таком лечении, рекомендуется увеличение дозы тех же препаратов. Если этот резерв ещё не исчерпан, то он обычно обеспечивает улучшение состояния, заметно повышает адаптацию больного и его качество жизни. И лишь при последующем ухудшении, которое к сожалению миновать никому не удаётся, ставится вопрос о назначении дофасодержащего препарата.
Основным ориентиром в выборе дозы дофасодержащего препарата служит откликаемость больного на предложенную минимальную дозу мадопара (накома). При выраженной клинической картине слишком низкая доза (например, четверть таблетки мадопара-250) может оказаться настолько недостаточной для данного пациента, что её эффект может остаться просто незамеченным как пациентом, так и врачом. Как правило первая (стартовая) доза мадопара составляет 125 мг в день (одна капсула или половина таблетки мадопара-250). Иногда эта доза вполне достаточна, чтобы удовлетворительно компенсировать больного или вернуть ему состояние более или менее приемлемой адаптации. Главный и достаточный повод для любого увеличения дозы дофасодержащего препарата всегда заключается только в ухудшении адаптированности больного (на работе и в быту).
Ингибиторы КОМТ (толкапон и энтакапон), в связи со всё ещё недостаточным опытом их применения, назначают преимущественно на последующих стадиях прогрессирования болезни Паркинсона, а падение эффективности последних свидетельствует таким образом о том, что фармакотерапевтические подходы вообще исчерпали свои потенциальные возможности и становится обоснованным вопрос о хирургическом лечении заболевания. Используют методы стереотаксической деструкции и электростимуляции (особенно при дрожательных формах) ядер таламуса, бледного шара, субталамического ядра и других структур мозга. Метод трансплантации эмбриональной ткани в перспективе, по-видимому, получит более широкое распространение.
У пожилых пациентов (старше 70 лет) такая последовательность терапевтических мероприятий может не соблюдаться. Здесь лечение сразу может начинаться с мадопара в виде тех же минимальных эффективных доз, которые в дальнейшем также приходится повышать и при необходимости добавлять в схему лечения агонисты ДА-рецепторов, мидантан, юмекс или их аналоги.
Указанная базовая стратегия терапии болезни Паркинсона при длительном течении последней вынуждена подвергаться той или иной коррекции в связи с развитием поздних побочных эффектов и появлением новых труднокурабельных ситуаций, требующих компромиссного подхода к их разрешению.
Вообще побочные эффекты лечения паркинсонизма дофасодержащими препаратами принято разделять на ранние и поздние. Ранние побочные явления (снижение аппетита, тошнота, рвота, ортостатическая гипотензия и др.) обычно появляются в первые дни или недели лечения дофаминомиметиками. Поздние побочные эффекты наступают спустя 3 – 9 лет от начала терапии этими препаратами. Адаптация больного к ранним побочным эффектам в большинстве случаев достигается снижением дозы препарата без назначения дополнительных лекарственных средств. Поздние побочные явления труднее поддаются коррекции и требуют дифференцированного терапевтического подхода. В связи с этим весь процесс лечения паркинсонизма можно разделить на два этапа: период начального улучшения, который, как правило, сопровождается не очень серьёзными осложнениями, и более поздний этап с появлением новых симптомов и ятрогенных осложнений.
Основные терапевтические проблемы на втором этапе лечения состоят в том, что снижается порог чувствительности к некоторым побочным явлениям, падает эффективность терапии, ухудшаются интеллектуальные способности и могут появиться другие психические расстройства, возникают так называемые флюктуации двигательного дефекта и дискинезии, а также колебания «немоторных» симптомов (сенсорных, вегетативных, психических).
Снижение порога чувствительности к некоторым побочным эффектам проявляется, в частности в том, что при длительном лечении нередко возникает тенденция к появлению оральных гиперкинезов при всё меньшей дозе препарата. При этом у больного в клинической картине парадоксальным образом могут присутствовать как симптомы дефицита дофамина (нарастающая гипокинезия), так и его относительной избыточности (оральные гиперкинезы), связанные с развитием гиперчувствительности рецепторов. Это – одна из многочисленных тупиковых ситуаций, так как оба эти синдрома (акинезия и гиперкинезы) нуждаются в лечении прямо противоположными средствами.
Падение эффективности терапии также развивается весьма характерным образом. Если в начале лечения больной ощущает равномерное улучшение своего состояния в течение дня, то с течением времени он начинает понимать что каждая отдельная доза препарата имеет ограниченный срок действия и что время действия каждой принятой дозы постепенно укорачивается. В связи с этим больному как бы «не хватает» действия препарата: перед каждым следующим приёмом он ощущает «провал» в своём самочувствии, во время которого возвращаются симптомы паркинсонизма. Если в начале лечения эффект препаратов достаточно ровный в течение всего дня, то в дальнейшем он становится фрагментарным, флюктуирующим и, чтобы избежать этих колебаний самочувствия больной начинает сокращать интервалы между приёмами препарата, что в конце концов вынуждает его повышать суточную дозу препарата. Но это запускает порочный круг, порождающий новые проблемы, многие из которых становятся труднопреодолимыми или в буквальном смысле тупиковыми.
К наиболее трудным в терапевтическом отношении проблемам длительного лечения паркинсонизма относятся ортостатическая гипотензия, психические нарушения и колебания симптомов с дискинезиями.
Ортостатическая (постуральная) гипотензия обычно проявляется более или менее острым снижением артериального давления вскоре после приёма дофасодержащего препарата (наком, мадопар, парлодел и другие). Липотимические состояния и обмороки развиваются при смене горизонтального или сидячего положения тела на вертикальное (вставание или просто длительное стояние). Поскольку паркинсонизмом болеют в основном люди зрелого и пожилого возраста, часто страдающие атеросклерозом, такие падения артериального давления пациенты переносят довольно тяжело и эпизоды гипотензии могут даже представлять определённую опасность. Врач в таких случаях вынужден полностью отказываться от этих лекарств. Необходимо также помнить, что ортостатическая гипотензия часто сопутствует паркинсонизму и известны такие его формы, при которых на первый план в клинической картине выступают постуральная гипотензия и ортостатические обмороки, опасные для жизни и способные иногда приводить к летальному исходу (так называемый паркинсонизм с прогрессирующей вегетативной недостаточностью и, особенно, синдром Шая-Дрейджера (вариант так называемой мультисистемной атрофии). Однако это особые формы паркинсонизма, которые сейчас мы не рассматриваем. Здесь речь идёт о лекарственно индуцированной форме ортостатической гипотензии, основным принципом лечения которой является отмена «виновного» препарата. Однако отмена основного лекарственного средства чревата для больного возвратом мучительных симптомов паркинсонизма и заставляет врача искать компромиссные способы преодоления этой трудной ситуации.
Поскольку ортостатическую гипотензию способны вызывать все дофасодержащие препараты и стимуляторы дофаминовых рецепторов, первый вопрос, который необходимо в таких случаях выяснить, какое именно лекарственное средство вызывает ортостатическую гипотензию у данного больного.
Получить ответ на этот вопрос довольно легко, последовательно отменяя (и повторно назначая, если в этом есть необходимость) каждый из препаратов. После выявления искомого медикамента не обязательно отменять его полностью. Нередко для преодоления ортостатической гипотензии достаточно постепенно уменьшить разовую дозу до подпорогового уровня, который обычно весьма индивидуален. В случае необходимости можно дополнительно назначить a-адреномиметики (эфедрин), ингибиторы МАО и другие вазотонические препараты. Можно посоветовать больному после каждого приёма мадопара (парлодела и т.д.) полежать в течение 1 – 2 часов. Реже приходится прибегать к тугому бинтованию нижних конечностей и тазового пояса (при синдроме Шая-Дрейджера). За рубежом с успехом применяют блокатор периферических ДА-рецепторов – домперидон (мотилиум). Последний препарат купирует также тошноту и рвоту, вызванную дофаминергическими средствами. Короче говоря, при появлении побочных эффектов стратегически правильнее начинать свои действия следует не с отмены препарата, а с попыток адаптировать больного к нему. Реализация данного принципа на практике даётся нелегко как больному, так и врачу и требует терпения и сотрудничества. Этот принцип продиктован жизненной необходимостью, безвыходностью положения, в котором оказался больной, и применим также к некоторым другим трудным ситуациям, часто возникающим в процессе длительного лечения больного паркинсонизмом, о которых речь пойдёт ниже.
Психические нарушения при паркинсонизме могут проявляться выраженной тревогой, ажитацией, галлюцинациями (чаще зрительными), спутанностью, а также бредом и другими психотическими расстройствами. Большинство грубых психических нарушений (кроме деменции) при болезни Паркинсона, как правило, индуцируется лекарствами, то есть являются ятрогенными по своему генезу.
Известно, что антипаркинсонические препараты всех типов способны вызывать психические нарушения, но особенно агрессивны в этом отношении дофаминомиметики (и агонисты ДА-рецепторов в том числе) и холинолитики. Дело в том, что дофаминомиметики усиливают дофаминергическую трансмиссию не только в нигро-стриарной системе, но и во всём мозге, в том числе в лимбических и некоторых корковых структурах, содержащих ДА-рецепторы. Избыточная стимуляция дофаминовых рецепторов в этих зонах мозга (особенно при их гиперчувствительности) способна спровоцировать грубые психотические расстройства. Первым признаком такой дофаминергической гиперстимуляции становится тревожный аффект, который в той или иной мере наблюдается практически у всех больных, длительно принимающих дофаминомиметики. В дальнейшем у отдельных больных появляются зрительные галлюцинации, которые в типичных случаях сначала возникают по ночам, точнее, во время спонтанных ночных пробуждений. При этом зрительные галлюцинации возникают только в момент перехода от сна к бодрствованию и поэтому бывают весьма кратковременными.
Каждый здоровый человек в норме просыпается несколько раз за ночь. Эти короткие пробуждения часто не фиксируются в памяти, так как быстро сменяются засыпанием. У больных паркинсонизмом во время таких пробуждений могут возникать зрительные галлюцинации (больной, например, может увидеть у своей постели незнакомых людей, животных и т.д.), которые обычно пугают больного и вызывают тем самым окончательное пробуждение, при котором галлюцинации прекращаются. Эти расстройства имеют и определённое прогностическое значение. При их появлении увеличивается вероятность развития психотических эпизодов в состоянии бодрствования.
Не менее типично для этих больных учащение ярких, запоминающихся сновидений. Все указанные нарушения склонны со временем нарастать. Рано или поздно к ним присоединяются психические нарушения в состоянии бодрствования, что является неблагоприятным прогностическим признаком, особенно когда они сопровождаются деменцией. Такие больные вообще плохо поддаются какому бы то ни было лечению. Выраженные и постоянные психические нарушения отражают, по-видимому, распространение атрофически-дегенеративного процесса в мозге, то есть ту стадию заболевания, когда потенциальные возможности терапии становятся небольшими.
Терапия указанных психических расстройств требует компетенции и психиатра, и невролога. К сожалению, психиатры часто подходят к лечению этих больных точно так же, как и к любым другим психотическим нарушениям и назначают антипсихотические препараты (нейролептики), не задумываясь о последствиях. Основной механизм действия нейролептиков состоит в блокаде дофаминовых рецепторов в мозге. Эти рецепторы обладают определённоё спецификой в разных отделах мозга. Классические нейролептики, не обладая такой спецификой, блокируют дофаминовые рецепторы в разных отделах мозга.
При блокаде дофаминовых рецепторов в лимбических структурах (с их гиперчувствительностью связывают в настоящее время патогенез некоторых психозов) галоперидол купирует психотические проявления; блокада дофаминовых рецепторов в нигро-стриарной системе одновременно приводит к возникновению лекарственного паркинсонизма. В связи с этим всем классическим нейролептикам (галоперидолу, аминазину и другим) приписывают два кардинальных свойства: антипсихотическое и паркинсоногенное.
Таким образом, больной паркинсонизмом, имеющий психические нарушения, попадает в своеобразную ситуацию «ножниц», когда он одновременно нуждается в лечении прямо противоположными средствами, а любое из этих средств, взятое в отдельности, устраняя одно нарушение, неизбежно усугубляет другое. Назначая, например, галоперидол такому больному, врач действительно может купировать психотические проявления болезни, но достигает этого ценой тяжелейшего акинеза, приводящего пациента в состояние обездвиженности, из которого его часто нелегко вывести.
Выход из этой тупиковой ситуации иногда возможен опять же на путях компромиссного её разрешения. Если без нейролептиков обойтись не удаётся, то чрезвычайно важны выбор конкретного нейролептика и способ его дозирования.
В настоящее время психофармакология располагает большим набором нейролептиков. Все они различаются не только особенностями психотропного действия, но и способностью вызывать побочные экстрапирамидные симптомы. Существуют нейролептики с выраженной способностью к соответствующим нейролептическим осложнениям (галоперидол, аминазин и др.); у других же нейролептиков эта способность минимально выражена или вовсе отсутствует. К последним относят такие нейролептики как хлорпротиксен, а также атипичные нейролептики типа тиапридала, клозепина (лепонекс, азалептин), оланзепина (зипрекса). Эти препараты являются средствами выбора при лечении больных болезнью Паркинсона с психическими нарушениями.
Однако не следует сразу начинать лечение с этих препаратов. Скомпрометированность дофаминергических систем мозга при данном заболевании в идеале требует справиться с психическими расстройствами без применения нейролептиков вообще. В связи с этим сначала надлежит выяснить, какое из вводимых больному средств для лечения паркинсонизма «виновно» в провоцировании психических нарушений.
Как обычно этот вопрос решается последовательной отменой (а иногда и повторным назначением) всех лекарств, потенциально способных вызвать такие нарушения. После выяснения этого вопроса опять же необязательно полностью отменять соответствующее антипаркинсоническое средство. Нередко можно ограничиться снижением его дозы, чтобы добиться полного регресса психических нарушений.
Если снижение дозы не устраняет эти нарушения, то рекомендуется полностью отменить его (или даже все антипаркинсонические препараты) на срок от 3 до 7 дней (так называемые лекарственные каникулы). Если же и эта мера не даёт ожидаемого эффекта, то остаётся последняя возможность – назначение нейролептиков, о которых говорилось выше. Основным принципом назначения нейролептиков остаётся стремление ограничиться минимальной дозой (разовой, суточной и общей кумулятивной), достаточной для купирования психических расстройств и поддержания их ремиссии. Необходимо постоянно помнить что любая «лишняя» доза нейролептика крайне нежелательна для таких больных. Иногда достаточно воздействовать на тревогу и страх, провоцирующие более грубые психические нарушения. Применение с этой целью транквилизаторов и антидепрессантов может предотвратить более серьёзные психические расстройства у отдельных больных. Бензодиазепины приносят также облегчение некоторым больным в связи с заметным миорелаксирюющим эффектом этих препаратов.
Трудную терапевтическую проблему представляют лекарственные дискинезии и так называемые флюктуации двигательного дефекта. (синдром «включения-выключения»). Флюктуации двигательного дефекта и дискинезии часто не просто сосуществуют у одного и того же больного, но и определённым образом совпадают во времени. Этот феномен возникает в связи с тем, что дискинезии как бы накладываются на лечебный эффект дофасодержащего препарата. Поскольку лечебный эффект леводопы при длительном применении становится укороченным, повторное введение препарата в течение суток сопровождается фрагментарным лечебным действием с весьма сложной клинической картиной, в которой лекарственные дискинезии могут совпадать с началом действия препарата, либо проявляться на высоте его действия или даже в конце лечебного эффекта, когда концентрация препарата в крови начинает падать.
Насильственные движения могут быть хореическими, дистоническими, баллистическими, миоклоническими и смешанными, а также стереотипиями. Флюктуации двигательного дефекта могут также приобретать гипокинетическую окраску. В целом клинический спектр колебаний двигательного дефекта при длительном лечении леводопой изучен достаточно хорошо. Для их обозначения предложен ряд названий, довольно точно отражающих суть наблюдаемого феномена («хорея на пике дозы», «дискинезия на пике дозы», «дистония в конце дозы», «дистония раннего утра» и т.д.).
Непроизвольные движения, вызванные леводопой, встречаются у 30 – 80 % больных паркинсонизмом, длительно получающих дофасодержащие препараты. Иногда дискинезии причиняют лишь косметическое неудобство больному, но нередко они становятся настолько выраженными, что дезадаптируют больного в большей степени, чем проявления паркинсонизма.
Существует несколько классификаций лекарственных дискинезий при паркинсонизме, построенных на разных принципах. С клинической точки зрения удобна классификация предусматривающая три основных варианта дискинезий.
«Дискинезии на пике дозы» (дискинезии периода включения, дискинезии on-периода). Этот вид дискинезий появляется, когда влияние отдельной дозы леводопы на симптомы паркинсонизма становится максимальным. «Дискинезия на пике дозы» - самый типичный вариант лекарственных дискинезий при паркинсонизме. Она уменьшается в состоянии покоя и релаксации и нарастает в ситуации стресса или при произвольных движениях.
Двухфазная дискинезия проявляется также хореическими, дистоническими или баллистическими движениями, а также гиперкинезами смешанного происхождения, возникающими в начале и в конце клинического эффекта леводопы. Они минимально выражены или отсутствуют тогда, когда у больного в наилучшем состоянии моторные функции. Дискинезия этого типа может становиться крайне мучительной. К тому же она иногда сопровождается вегетативными расстройствами вплоть до сердечной аритмии (описан даже смертельный исход при двухфазной дискинезии).
«Дистония off-периода» (дистония периода «выключения») проявляется статичными дистоническими позами, формирующимися, как правило, в ногах, реже в мышцах туловища и рук. «Дистония периода выключения» появляется тогда, когда действие отдельной дозы дофасодержащего препарата начинает снижаться («дистония на конце дозы») или полностью исчерпало себя, что часто бывает ночью и проявляется «дистонией раннего утра». Последний феномен наблюдается при утреннем пробуждении, когда больной либо ещё в постели, либо проснулся, но не успел принять первую дозу препарата. «Дистония раннего утра» проявляется только в ногах, легко провоцируется ходьбой и, как правило, сопровождается болью. Дистония периода «выключения» обычно более выражена на той стороне тела, где симптомы паркинсонизма преобладают, и иногда може сопровождаться миоклоническими подёргиваниями, хореическими движениями или тремором.
Нечасто в качестве побочного эффекта длительного лечения леводопой встречается миоклонус. Иногда этот феномен заключается в усилении физиологических миоклоний во время сна. При этом пациент может просыпаться от сильного вздрагивания. Эти вздрагивания в ногах нередко приближаются по своей клинической феноменологии к синдрому «беспокойных ног» в его классическом варианте, который также описан в качестве побочного эффекта леводопы. Акатизия у больных болезнью Паркинсона может предшествовать дофатерапии, но чаще появляется в процессе такого лечения и иногда усиливается в ответ на каждую отдельную дозу леводопы. Стереотипии (например, кивательные движения головой) представляют редкое осложнение заместительной терапии и двигательным рисунком мало отличаются от стереотипий при психических заболеваниях или вызванных нейролептиками.
Флюктуации двигательного дефекта в процессе длительной заместительной терапии паркинсонизма иногда, как уже говорилось, приобретают гипокинетическую окраску. К этой группе симптомов относят «акинезию раннего утра», двухфазную акинезию, «акинезию на пике дозы», а также нарастание гипокинезии при ослаблении лечебного эффекта отдельной дозы леводопы («wearing-off»). Клинические проявления гипокинетических состояний ничем не отличаются от гипокинезии, не связанной с лечением, и могут затрагивать любые моторные функции, включая разнообразные движения в процессе самообслуживания, а также ходьбу, речь и письмо.
Перечисленные выше флюктуации двигательного дефекта относят к так называемым предсказуемым побочным явлениям, так как они связаны с временем введения препарата и поэтому могут быть скорригированы путём изменения этого времени. Однако у некоторых больных развиваются непредсказуемые колебания вне очередной связи с временем введения препарата, которые невозможно прогнозировать. К таким двигательным симптомам относят определённый (классический) вариант синдрома «включения-выключения», когда внезапно наступают и повторяются в случайном порядке состояния акинеза, резко сменяющиеся дискинезиями, а также феномен «jo-jo-ing». В последнем случае у больного появляются эпизоды ярко выраженного генерализованного гиперкинеза, напоминающего движения «чёртика на ниточке»; они абсолютно непредсказуемы во времени и не зависят от режима введения лекарственных препаратов.
В настоящее время накапливаются клинические наблюдения, в которых, кроме двигательных колебаний, описывают и другие («не моторные») флюктуации. Это сенсорные (боли, парестезии, гипестезии), вегетативные (сосудистые, кардиальные, дыхательные, терморегуляционные, зрачковые, мочепузырные, желудочно-кишечные и др.), а также эмоционально-когнитивные (галлюцинации,, тревога, паника, страх, депрессия, маниакальное состояние, гиперсексуальность и др.) нарушения. Особняком стоит состояние, похожее на нейролептический злокачественный синдром, развивающееся при внезапной отмене дофасодержащих препаратов. Перечисленные выше нарушения обычно нарастают во время ослабления действия отдельной дозы препарата (немоторные синдромы«off-периода») и иногда могут достигать трудно переносимой для больного выраженности; они уменьшаются или исчезают после введения очередной дозы препарата. Особенно эффективны препараты пролонгированного действия, из которых в настоящее время на российском рынке присутствует Madopar HBS (Мадопар ГСС – мадопар с гидродинамически сбалансированной системой).
Лечебная коррекция указанных флюктуаций зависит от их типа. Большинство лекарственных дискинезий возникают на высоте действия препарата, что объясняется избыточной стимуляцией гиперчувствительных дофаминовых рецепторов. Для преодоления «дискинезий на пике дозы» самым надёжным считается уменьшение разовой дозы. Чтобы избежать при этом нарастания гипокинезии, необходимо сохранить суточную дозу на прежнем уровне. Таким образом, дробный приём малых доз является одним из простых способов предотвращения флюктуаций и дискинезий. Для купирования «дискинезий на пике дозы» используют также ГАМК-ергические препараты типа клоназепама (антелепсина), баклофена, реже привлекают для этой цели вальпроат натрия в обычных среднесуточных дозах. Хороший лечебный эффект может дать тиаприд (нейролептик, применяемый для лечения различных дискинезий и редко дающий побочные эффекты). Возможно также применение клозепина (лепонекс, азалептин), который способен устранять или уменьшать дискинезии, не усугубляя симптомы паркинсонизма. Реже применяют в настоящее время допегит, а также витимин В6. Последний препарат иногда используют для лечения оральных гиперкинезов, вызываемых леводопой. В этих случаях удаётся добиться клинического улучшения лишь предельно большими дозами витамина В6 (до 1000 мг/сут и больше) при приёме внутрь. Однако применение гигантских доз витамина В6 может быть сопряжено с риском его токсического действия (особенно на периферическую нервную систему) и требует большой осторожности.
Другая лечебная тактика рекомендуется для уменьшения синдромов «off-периода». Последние весьма разнообразны: дистония «off-периода», гипокинезия «off-периода», боль«off-периода», императивные позывы к мочеиспусканию «off-периода», депрессия «off-периода», и др. Все эти побочные эффекты появляются в связи со снижением концентрации леводопы в плазме и основным принципом их коррекции становится пролонгирование лечебного эффекта дофасодержащего препарата. Для достижения указанной цели применяют агонисты ДА-рецепторов (так как период их полужизни больше, чем у леводопы), селективные ингибиторы МАО (юмекс) и, наконец, пролонгированные препараты, содержащие леводопу. Речь идёт в данном случае о мадопаре ГСС (Madopar HBS). Как вспомогательные средства можно использовать холинолитики, бензодиазепины и другие препараты, применяемые для лечения различных форм дискинезий (в том числе и упомянутые выше атипичные нейролептики).
«Дистония раннего утра» как крайний вариант дистонии «off-периода» труднее поддаётся коррекции. Этот синдром, как и «акинезия раннего утра», развивается на фоне минимальной концентрации леводопы (перед первым утренним приёмом препарата), поэтому их коррекция часто достигается введением дополнительной (вечерней или ночной) дозы или перераспределением прежней суточной дозы таким образом, чтобы последний приём препарата был максимально приближен к ночному сну или осуществлялся ночью при спонтанных пробуждениях больного. Здесь также показаны холинолитические препараты в малых или средних дозах, литий, баклофен, а также дофасодержащие препараты пролонгированного действия (Madopar HBS).
Некоторые формы флюктуаций, протекающие с гипокинезией (утренняя гипокинезия, послеобеденная гипокинезия, внезапно наступившая дисфагия и т.п.) неплохо поддаются коррекции быстродействующим мадопаром.
В отдельных труднокурабельных случаях, когда дискинезии становятся главной проблемой для пациента и врача, возможно обсуждение показаний к нейрохирургическому вмешательству. Давно замечено, что лекарственные дискинезии, появившиеся у больных, ранее подвергшихся стереотаксической таламотомии, не распространяются на конечности, контралатеральные оперированному полушарию. В отличие от обычных операций при паркинсонизме здесь рекомендуют выбирать в качестве мишени не вентролатеральное, а вентрооральное ядро таламуса.
Основная проблема терапии в поздних стадиях болезни Паркинсона заключается в том, что даже при соблюдении упомянутых принципов терапии успех лечения далеко не гарантирован. Во многом это связано с тем, что разнообразные проявления поздних стадий болезни Паркинсона обусловлены различными, как ятрогенными, так и неятрогенными механизмами. Важно при этом подчеркнуть, что при гемипаркинсонизме (через эту стадию проходят все больные) длительное введение дофаминомиметиков снижает чувствительность рецепторов не только в поражённом, но и в интактном полушарии, что может неблагоприятно сказаться на клинических проявлениях этого прогрессирующего заболевания.
С другой стороны, появление таких симптомов, как «on-off», дискинезии, болезненные спазмы стопы (до лечения леводопой этих симптомов не бывает), имеет совершенно другой генез – относительная избыточность дофамина (гиперчувствительность ДА-рецепторов). При этом симптомы дефицита дофамина и его относительной избыточности могут, как мы уже говорили, присутствовать в клнической картине одновременно.
Приступы застывания, пропульсии и падения нередко выходят в клинической картине болезни на первый план и почти не поддаются терапии. Дело в том, что эти симптомы, согласно современным представлениям, находятся не под дофаминергическим контролем (изменение доз дофаминомиметиков не влияет на их выраженность), а под контролем норадрегнергических механизмов мозга.
Некоторые психические нарушения, особенно деменция, и вегетативные расстройства могут быть связаны в большей степени с продолжающимся прогрессированием заболевания и вовлечением всё новых нейрональных систем головного и спинного мозга. Напомним, что патогенез болезни Паркинсона связан не только с дефицитом дофамина в мозге. Показано, что в реализации отдельных симптомов болезни Паркинсона могут также участвовать серотонинергические, норадренергические, ГАМК-ергические, холинергические и пептидергические биохимические системы, для коррекции которых пока ещё мало терапевтических возможностей.
Заслуживают отдельного упоминания некоторые препараты нового поколения, созданные швейцарской фирмой Хофман Ля Рош. Речь идёт прежде всего о быстрорастворимом (Madopar dispersible) и пролонгированном (Madopar HBS) мадопаре. Оба препарата содержат по 125 мг мадопара. Основные преимущества первой формы (Madopar Ds) заключаются в его способности уменьшать латентное время «on-периода», не снижая длительность «on». Быстрорастворимый мадопар действует примерно в два раза быстрее обычного (стандартного) мадопара за счёт ускоренного всасывания; при этом длительность его клинического эффекта остаётся такой же, как у стандартного мадопара. Поэтому основными показаниями к назначению быстродействующего мадопара являются:
- ситуации, при которых имеет место задержка по каким то причинам наступления фазы «on» (например, утренняя акинезия или послеобеденная акинезия)
- дисфагия в «on»- периоде
- необходимость быстрого купирования неожиданно наступившего «off»-периода
- в качестве фармакологического нагрузочного теста.
Необходимо отметить, что Madopar Ds хорошо сочетается с пролонгированным мадопаром Madopar HBS (если возникают показания для их совместного применения).
Преимущества другой (пролонгированной) формы связаны с тем, что Мадопар ГСС (Madopar HBS):
- увеличивает тотальное время «on» за день
- уменьшает число фаз «off» за день
- обладает менее вариабельными и более предсказуемыми эффектами
- ему свойственна лучшая переносимость и мягкое действие.
Основными показаниями для назначения пролонгированного мадопара являются:
- акинезия «конца дозы» («wearing – off»)
- двухфазная дискинезия
- дискинезия «пика дозы»
- дистония «off»-периода
- частые флюктуации двигательного дефекта
- ночные проблемы (повороты в постели, вставания для мочеиспускания и т.п.)
Относительным недостатком мадопара ГСС является более низкая биодоступность препарата в организме. Поэтому для достижения равнозначного с леводопой эффекта рекомендуют назначать мадопар ГСС в дозе на 40 – 50 % более высокой, чем изолированной леводопы.
Все упомянутые препараты нового поколения могут хорошо сочетаться друг с другом. Наиболее популярная схема лечения заключается в назначении быстродействующего мадопара утром, стандартного мадопара – днём и пролонгированного – на ночь. Однако любое изменение в схеме лечения больного должно быть осуществлено по возможности с минимальным повышением суточной дозы леводопы. Любое повышение суточной дозы леводопы должно быть мотивировано клиническими проявлениями и допустимо лишь при отсутствии других возможностей оказания помощи.
Определённые перспективы в лечении болезни Паркинсона связаны также с созданием препаратов, в которых соотношение дозы леводопы и ингибитора дофадекарбоксилаза может вариировать (например, препарат дуэллин фирмы Эгис, Венгрия).
Мировой опыт использования дофаминергических антипаркинсонических средств, накопленный за более чем 30-летний период, к сожалению говорит о том, что эта симптоматическая терапия не в состоянии кардинальным образом решить проблему лечения болезни Паркинсона и для многих пациентов и врачей паркинсонизм вновь превращается в тупиковую проблему, решение которой требует принципиально новых подходов к пониманию клеточных механизмов дегенеративного процесса при данном заболевании. Поэтому столь актуальной становится проблема качества жизни пациентов с болезнью Паркинсона. Разрабатывается система реабилитации, направленная на обеспечение больному максимальных удобств в его повседневной бытовой деятельности, в которой важное место отводится также психологической и социальной поддержке. Широко используются также нефармакологические подходы к терапии болезни Паркинсона.
Причины постепенного снижения эффективности дофатерапии окончательно не выяснены. Высказано несколько предположений. Известно, что формирование стриарной дофаминовой недостаточности обычно сопровождается компенсаторными изменениями. Оставшиеся пресинаптические нигро-стриарные нейроны образуют и высвобождают повышенное количество дофамина. Постсинаптические рецепторы становятся гиперчувствительными к дофамину. Благодаря этим изменениям поддерживается функциональная активность синапса. Постоянное введение леводопы может нарушать указанные компенсаторные механизмы и является одной из возможных причин снижения эффективности лечения. Показано, что у больных паркинсонизмом, не получающих леводопу, количество соответствующих дофаминовых рецепторов становится больше, чем у здоровых (формирование феномена денервационной гиперчувствительности). Постоянное введение леводопы приводит к снижению количества рецепторов (феномен десенситизации рецепторов). Причина падения эффективности лечения заключается, кроме того, не только в уменьшении количества рецепторов, но и в снижении способности оставшихся нигральных нейронов к синтезированию дофамина. Количество дофамина в мозге становится недостаточным ещё и потому, что включаются конкурирующие механизмы леводопы и других аминокислот (лейцин, изолейцин, валин) за интестинальный транспорт леводопы и за вход в мозг, Таким образом снижение клинических эффектов леводопы объясняется не только изменениями реактивности рецепторов, но и изменениям в кинетике доставляемого дофамина к рецепторам. Наконец, предполагается, что длительное введение леводопы может вести к образованию 6-гидроксидофамина в мозге - токсического продукта вторично поражающего дофаминергические и норадренергические нейроны. Накладываясь на нигростриарную дегенерацию, вызванную самим паркинсонизмом, этот процесс ведёт к ускорению прогрессирования заболевания и снижению эффективности лечения. Кроме 6-гидроксидофамина обсуждается и возможная роль других метаболитов леводопы, которые действуют как конкуренты дофамина за овладение рецептором либо как фальшмедиаторы. Здесь мы упомянули лишь основные предполагаемые причины падения эффективности (wearing-off) специфической терапии паркинсонизма.
Перспективы в лечении болезни Паркинсона в настоящее время связывают с созданием и применением антиэксайтотоксических препаратов, новых и более эффективных антиоксидантов, нейротрофических факторов (нейротрофинов) и антиапоптозных средств. Сегодня уже существуют реальные предпосылки для привлечения методов и средств генной инженерии, а также иммуномодуляторов.
Как уже говорилось выше, получены первые данные, свидетельствующие о наличии у юмекса (селегилина) антиапоптозных свойств, которые не связаны с его способностью ингибировать МАО-В. В настоящее время экспериментально изучаются другой ингибитор МАО (препарат TVP-1012), который в 5 раз более эффективно предотвращает развитие экспериментального паркинсонизма. Уже созданы и проходят испытания первые антиэксайтотоксические (антиглутаматные) препараты. Антагонисты NMDA-рецепторов обнаруживают нейропротективные свойства. Антиконвульсант ремасемид (remacemide) обладает анти-NMDA эффектом и считается потенциально пригодным для лечения болезни Паркинсона и хореи Гентингтона. Уточняются похожие свойства мидантана. Предполагается использование рилузола (riluzole) не только для лечения БАС, но и для терапии болезни Паркинсона. Считается, что возможным нейропротективным свойством при болезни Паркинсона будет обладать коэнзим Q10, защищающий митохондриальный комплекс от возможных токсических повреждений.
Ведутся активные разработки нейротрофических факторов, пригодных для использования не только в эксперименте, но и в клинике. В частности удовлетворительные результаты получены при лечении ганглиозидом Gm1.
Уже давно обсуждается возможная роль иммунологических механизмов в механизмах гибели нейронов при болезни Паркинсона и нейромодулирующие факторы достаточно активно изучаются в экспериментальных условиях. В настоящее время ведётся подготовка условий для клинического испытания соответствующих иммуномодуляторов.
Вопрос о применении холинолитиков при паркинсонизме мы не случайно обсуждаем в последнюю очередь. Наметилась чёткая тенденция к ограниченному их использованию. Известно, что в нигро-стриарном комплексе при болезни Паркинсона действительно имеется холинергическая гиперактивность, оправдывающая применение холинолитиков (циклодол, паркопан, акинетон и др.). Однако в других областях мозга, в частности в лобной коре и гиппокампе одновременно наблюдается гибель холинергических нейронов с вторичным увеличением плотности холинергических рецепторов. Холинолитики, блокирующие холинергические рецепторы, усугубляют холинергический дефицит в указанных областях мозга и увеличивают тем самым риск психических, особенно мнестических, расстройств. Мы не рекомендуем применять холинолитики в зрелом возрасте. Они противопоказаны у больных с признаками или угрозой развития деменции. Применение этих препаратов уместно лишь у молодых пациентов и лишь в том случае, когда они приносят реальное, хотя бы субъективное, улучшение. Лучше обходиться вообще без препаратов такого рода.
Наконец, витаминные комплексы (особенно полезны при болезни Паркинсона витамин Е и витамин С), ноотропы, средства, улучшающие мозговое кровообращение (противопоказан, однако, циннаризин), реополиглюкин (особенно при выраженных формах болезни Паркинсона) и другие вазоактивные, метаболические и общеукрепляющие средства традиционно привлекаются в качестве вспомогательных средств лечения этого тяжёлого заболевания. Противопоказаны препараты с нейролептическими свойствами (за некоторыми исключениями, о которых говорилось выше), не рекомендуются блокаторы кальциевых каналов.
У отдельных пациентов главной мишенью симптоматической терапии могут стать и такие симптомы, как деменция, депрессия, дизартрия, дисфагия, запоры, апатия, слюнотечение, дневная сонливость, инсомния,, нарушения поведения в быстром сне, синдром беспокойных ног, сонные апноэ, симптомы периферической вегетативной недостаточности, нарушения ходьбы и падения.
Поздние стадии этого заболевания становятся тяжёлым бременем не только для самого пациента, но и для его ближайших родственников, у которых нередко появляются те или иные симптомы дезадаптации, требующие терапевтической помощи, что необходимо учитывать при проведении реабилитационных мероприятий в семье такого больного.
