Возможности антигипоксантов в лечении умеренных когнитивных нарушений у больных сахарным диабетом

Опубликовано в журнале:
«ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ», МАРТ 2010, № 3, с. 1-5

В. В. Захаров, доктор медицинских наук, доцент В. Б. Сосина
ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Ключевые слова: сахарный диабет, когнитивные нарушения, лечение, Актовегин.

Сахарный диабет (СД) 2‑го типа — одно из самых распространенных заболеваний людей пожилого возраста. Последние годы отмечается стремительный рост заболеваемости СД. Каждые 10–15 лет во всех странах мира число больных увеличивается приблизительно вдвое. В 2003 году ВОЗ по данным официальной регистрации зафиксировала 194 млн больных СД, при этом ожидаемый прирост заболеваемости составит более 5% к 2025 году. В России показатель заболеваемости СД ниже среднемирового и равен 1:50, т. е. СД страдает один из 50 человек [3].

Другой не менее важной проблемой современной науки является увеличение распространенности когнитивных нарушений, обусловленное тенденцией к старению населения [2]. С недавнего времени стало известно, что хроническая гипергликемия и связанный с ней каскад дисметаболических процессов приводит к нарушениям в когнитивной сфере, что в значительной мере нарушает социальную активность пациентов, влияет на качество их жизни [11, 17].

Первые попытки описать нарушения когнитивных функций при СД были предприняты в 1922 году исследователями W. R. Miles и H. F. Root [23]. В 1965 году Rescke и Nielsen предложили концепцию «диабетической энцефалопатии», одним из ключевых при‑ знаков которой были расстройства высших психических функций (нарушение памяти, внимания, познавательной деятельности, мышления) [19]. На сегодняшний день существуют неоспоримые доказательства того, что хроническая гипергликемия приводит к повреждению центральной нервной системы, в значительной мере исследованы качественные особенности когнитивных расстройств при СД, связь клинических характеристик диабета и состояния когнитивных функций, нейрофизиологические и нейрохимические основы нарушений высших мозговых функций при СД. Однако по сей день остается много открытых вопросов, связанных с феноменологией, патогенезом, диагностикой и лечением когнитивных нарушений при СД.

Первыми клиническими проявлениями «диабетической энцефалопатии» являются жалобы на снижение работоспособности, общую слабость, повышенную утомляемость, ухудшение памяти, головные боли, головокружение, неустойчивость при ходьбе, нарушение сна. В дальнейшем нарастают нарушения памяти и внимания, что начинает затруднять социальную и бытовую активность пациентов, менее часто фигурируют жалобы на головную боль, однако более отчетливой становится неврологическая симптоматика [13]. Когнитивные расстройства, возникая исподволь, медленно прогрессируют, приводя в некоторых случаях к деменции. M. Harris было показано, что распространенность когнитивных нарушений различной степени выраженности при СД 2‑го типа составляет 20% среди мужчин, 18% среди женщин 60 лет и старше [21]. Основу когнитивных нарушений при СД, по данным разных авторов, составляют снижение памяти слухоречевой и зрительной модальности, ухудшение интеллектуальных способностей, замедление мышления, недостаточность внимания и обработки информации [18, 19, 29, 33].

Когнитивные нарушения при СД обусловлены различными патогенетическими факторами, включающими хроническую гипергликемию, микро‑ и макрососудистые нарушения [9, 11, 29]. В экспериментальных исследованиях было убедительно показано, что гипергликемия оказывает непосредственное повреждающее воздействие на нейроны головного мозга и ускоряет нейродегенеративные процессы [25, 32]. Связанный с диабетом дефицит инсулина, или инсулинорезистентность, запускает каскад патологических реакций, приводящих в конечном итоге к нарушениям липидного обмена с формированием атеросклероза крупных и средних артерий [17]. Образование конечных продуктов гликозилирования белков и процессы свободно‑ радикального окисления приводят к микроангиопатии [4]. Кроме гипоксически‑ишемических и дегенеративных изменений в головном мозге на снижение когнитивных функций при диабете также могут влиять частые гипогликемические эпизоды, связанные с противодиабетической терапией [34], более высокая распространенность эмоциональных нарушений у данной категории больных (депрессия, тревожность) [27].

Учитывая многофакторный характер нарушений, определяющий возникновение и развитие когнитивного дефицита при диабете, в лечении следует использовать такие средства, которые имеют наибольшее количество точек приложения. Одним из таких препаратов является Актовегин, который представляет собой высокоочищенный гемодиализат, получаемый методом ультрафильтрации из крови телят. Препарат содержит органические низкомолекулярные соединения: аминокислоты, олигопептиды, нуклеозиды; промежуточные продукты углеводного и жирового обмена; олигосахариды и гликолипиды, а также электролиты [8].

К настоящему времени проведено большое число клинических исследований эффективности Актовегина при сосудистой деменции, постинсультных нарушениях, болезни Альцгеймера и умеренных когнитивных нарушениях сосудистой и дегенеративной этиологии [6–9, 11–15, 26, 30, 31]. В целом, по результатам исследований, можно отметить положительный эффект терапии в отношении когнитивных функций, прежде всего в сферах памяти, внимания, обработки информации при запоминании и психической активности [6, 26, 30, 31].

Целью настоящей работы явилась оценка эффективности и безопасности применения препарата Актовегин у больных СД 2‑го типа с умеренными когнитивными нарушениями.

Пациенты и методы исследования. Было обследовано 60 пациентов, из них 41 женщина и 29 мужчин, страдающих СД 2‑го типа. Средний возраст больных составлял 62,8 ± 3,3 года. Средняя длительность диабета составляла 7,6 ± 5,2 года. Тяжесть диабета в большинстве случаев определялась как среднетяжелая (84%), а в 16% случаев соответствовала тяжелой форме. 16 человек (27%) в качестве базовой сахароснижающей терапии применяли инсулин, остальные (73%) — таблетированные препараты. Среди осложнений диабета у 11 пациентов (18%) присутствовала дистальная сенсорная диабетическая полинейропатия, у двух (3%) — дистальная сенсомоторная полинейропатия, один из этих пациентов имел диабетическую стопу, у 50 пациентов (83%) отмечалась диабетическая ангиопатия на глазном дне, у трех человек (5%) — признаки диабетической нефропатии II–III стадии. Наряду с СД и его осложнениями, у 38 пациентов (63%) отмечалась гипертоническая болезнь II или III стадии, 30 из них (50%) регулярно получали терапию гипотензивными препаратами, такими как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или ангиотензиновых рецепторов (АТ‑рецепторов), блокаторы кальциевых каналов, диуретики. Также 30 человек (50%) страдали ишемической болезнью сердца I–II функционального класса, двое из них (3%) имели нарушения ритма в виде мерцательной аритмии пароксизмальной формы, получали наряду с нитратами и блокаторами кальциевых каналов Аспирин. У 18 человек (30%) сочетание СД, артериальной гипертензии, дислипидемии и ожирения соответствовало критериям метаболического синдрома [9].

По данным ЭКГ у 34 пациентов (57%) отмечались признаки гипертрофии миокарда, у 11 пациентов (18%) — признаки недостаточности кровообращения сердечной мышцы, у 17 (28%) — блокада одной из ножек пучка Гиса. У 30 пациентов (50%) на глазном дне отмечались наряду с диабетической ангиопатией признаки гипертонической ангиопатии (Салюс II–III) и ангиосклероза. По результатам ультразвукового дуплексного сканирования, 5 пациентов (8%) имели стенозы сонных и/или позвоночных артерий более 50%, 11 пациентов (18%) — гемодинамически значимую извитость позвоночных артерий. Полностью исключались из исследования пациенты с инфарктами и инсультами в анамнезе, с сопутствующим гипотиреозом и тяжелой или нестабильной сопутствующей соматической патологией.

57 пациентов (95%) предъявляли жалобы на нарушения памяти на текущие события. Все больные отмечали у себя хотя бы один из следующих симптомов: шум, звон в ушах, снижение работоспособности, головные боли, головокружения, неустойчивость при ходьбе, эмоциональную лабильность, нарушения сна. При объектив‑ ном неврологическом осмотре выявлялись следующие изменения: оживление рефлексов орального автоматизма, недостаточность VII и/или XII пары черепно‑мозговых нервов, недоведение глазных яблок до наружных спаек с сопутствующей при этом диплопией, пирамидная недостаточность в виде повышения сухожильных рефлексов с расширением рефлексогенных зон, анизорефлексия, атактические нарушения в виде легкой неустойчивости в позе Ромберга, тенденции к расширению базы ходьбы, отсутствие/угнетение ахилловых рефлексов, снижение вибрационной чувствительности. Диагноз умеренных когнитивных нарушений соответствовал критериям Р. Petersеn и соавт. [16, 28].

Все пациенты были разделены на две группы по 30 человек в каждой в зависимости от наличия или отсутствия сопутствующей диабету клинически значимой сердечно‑сосудистой патологии. В группу I вошли пациенты без артериальной гипертензии или с мягкой артериальной гипертензией, у которых отсутствовали признаки ишемической болезни сердца, а также гемодинамически значимые изменения структуры брахиоцефальных артерий. В группу II вошли больные с умеренной или выраженной артериальной гипертензией и/или клинико‑инструментально подтвержденной ишемической болезнью сердца, гемодинамически значимыми стенозами или извитостью церебральных артерий. Достоверной разницы по возрасту, уровню образования, тяжести и длительности диабета в группах получено не было. Каждая из групп (I и II) была разделена на две подгруппы, из которых одна получала исследуемый препарат, а другая — только противодиабетическую, антигипертензивную, антитромбоцитарную и иную соматическую терапию (табл. 1). Актовегин назначался в дозе 1200 мг в сутки перорально (по 400 мг 3 раза в день) сроком на 3 месяца.

Таблица 1. Сравнительная характеристика пациентов из групп исследования (принимавших актовегин) и контроля (не принимавших Актовегин)

Для оценки влияния исследуемого препарата на когнитивные функции дважды (до и после лечения) проводилось расширенное нейропсихологическое исследование, которое включало комплекс количественных тестов на внимание, память, психомоторные функции, интеллектуальные способности, речевую активность и другие аспекты когнитивной деятельности. Нейропсихологическое исследование включало следующие методики: краткую шкалу оценки психического состояния (КШОПС) [5], батарею тестов для оценки лобной дисфункции (БТЛД) [22], тест рисования часов [22], тест вербальных ассоциаций [1], тест Струпа [23], тест слежения [23], тест на заучивание и воспроизведение 12 слов [5]. Основным критерием эффективности препарата послужила динамика когнитивных показателей по данным нейропсихологического исследования.

Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью программного пакета SPSS v. 11.0 методами непараметрической статистики.

Результаты и обсуждение

Из 60 пациентов, включенных в исследование, полностью прошли трехмесячный курс лечения и явились на заключительный визит 55 пациентов (27 — из группы исследования и 28 из группы контроля). 3 пациента вышли из исследования в связи с нежеланием находиться под дальнейшим наблюдением и пройти повторное нейропсихологическое тестирование (2 — из группы контроля, 1 — из группы исследования). 2 пациента прекратили лечение из‑за нежелательных явлений: в одном случае в виде аллергической реакции (крапивницы), в другом — несистемного головокружения. Указанные явления прекратились после отмены исследуемого препарата. Повторное нейропсихологическое исследование выбывшим из исследования пациентам не проводилось. Надо отметить, что довольно большая часть пациентов (37,4%) отметила снижение показателей уровня гликемии на фоне терапии Актовегином, при этом пациенты получали в качестве базовой терапии как таблетированные сахароснижающие препараты, так и инсулин приблизительно в равном соотношении.

Основные скрининговые шкалы КШОПС и БТЛД, отражающие тяжесть когнитивной дисфункции в целом, не претерпели значимой динамики ни в одной из групп, что, скорее всего, свидетельствует о низкой чувствительности этих тестов при умеренных когнитивных нарушениях сосудистой этиологии.

Анализ результатов по другим тестам батареи нейропсихологического исследования свидетельствует об улучшении регуляции когнитивной деятельности, функций произвольного, непроизвольного внимания и слухоречевой памяти на фоне терапии Актовегином.

Так, было отмечено достоверное увеличение числа фонематически опосредованных направленных ассоциаций (табл. 2). Данный нейропсихологический показатель можно отнести к интегративным, поскольку он отражает как регуляторные функции, связанные с деятельностью лобно‑подкорковых отделов мозга, так и нейродинамику когнитивных процессов, связанную со стволово‑подкорковыми структурами. Увеличение беглости речи в пробе на фонематические ассоциации по сравнению с группами контроля говорит об увеличении активности психических процессов наряду с улучшением их программирования и контроля.

Таблица 2. Динамика показателей беглости речи на фоне терапии Актовегином (в баллах; М ± m)

В тесте соединения букв и цифр исследовалась способность к последовательной смене программ деятельности при удержании в памяти каждой из них. Следует отметить, что, при выполнении этого теста до лечения исследуемым препаратом, отмечались ошибки как у пациентов с клинически значимой сердечно‑сосудистой патологией, так и без нее, связанные с упрощением программы, наличием персевераций, особенно на фоне утомления. После лечения Актовегином отмечалось достоверное уменьшение времени выполнения задания пациентами с выраженными сердечно‑сосудистыми нарушениями (в группе II) по сравнению с группой контроля, уменьшение количества ошибок. В группе I (без выраженных сердечно‑сосудистых нарушений) отмечалась сходная тенденция динамики показателей, однако при сравнении с контрольной группой достоверно значимых различий не получено (табл. 3). Таким образом, улучшение показателей на фоне терапии Актовегином в данном тесте свидетельствует об улучшении переключаемости внимания, регуляции произвольной деятельности, что в целом повышает интеллектуальную гибкость пациентов с СД. Позитивный эффект препарата в данном случае связан с улучшением функции дорзолатеральных отделов префронтальной коры.

Таблица 3. Динамика показателей теста соединения букв и цифр на фоне терапии Актовегином (М ± m)

На фоне терапии Актовегином было отмечено достоверное улучшение функции непроизвольного внимания, о чем говорит статистически значимая положительная динамика в тесте Струпа (1‑я проба). При этом статистически значимые различия с контрольной группой были получены лишь у пациентов без выраженной сердечно‑ сосудистой патологии (группа I, табл. 4).

Таблица 4. Динамика показателей теста Струпа на фоне терапии Актовегином (в секундах, М ± m)

На фоне лечения было отмечено улучшение активности воспроизведения и прочности запоминания, о чем свидетельствует увеличение показателя свободного воспроизведения как непосредственно после заучивания слов, так и после выполнения интерферирующего задания. Улучшение памяти достигало статистической значимости по сравнению с контрольной группой у пациентов с выраженной сердечно‑сосудистой патологией (группа II, табл. 5). Благоприятный эффект Актовегина в отношении мнестической функции был обусловлен активирующим влиянием на стволово‑подкорковые структуры.

Таблица 5. Динамика показателей памяти на фоне терапии Актовегином (в баллах; М ± m)

На фоне лечения Актовегином не было получено данных о позитивном влиянии на психомоторные функции в пробах на конструктивный (тест рисования часов) и динамический праксис. Также не было отмечено динамики в тесте на категориальные ассоциации, который в большей степени отражает состояние семантической памяти.

Дальнейший анализ результатов нейропсихологического тестирования пациентов с СД позволил выделить предикторы улучшения когнитивной деятельности на фоне терапии Актовегином. Были выявлены два предиктора: метаболический синдром (ОШ 4,3; 95; 1,5–12,8), наличие диабетической ретинопатии (ОШ 3,0; 95; 1,1–8,3). Метаболический синдром объединяет такие патологические состояния, как СД 2‑го типа, артериальная гипертензия, дислипидемия и ожирение. В основе развития синдрома лежит инсулинорезистентность [9]. Следовательно, в нашем случае больше шансов успешного лечения Актовегином имели те пациенты, у которых клинически выявлялись признаки макро‑ и микроангиопатии и пусковым фактором развития этих осложнений являлась инсулинорезистентность.

Таким образом, проведенное исследование показало, что Актовегин оказывает положительное влияние на когнитивные функции больных диабетом с синдромом умеренных когнитивных нарушений, улучшая психическую активность, интеллектуальную гибкость, устойчивость запоминания, регуляцию произвольной деятельности, что в целом обеспечивает улучшение общей активности и социальной адаптации пациентов, страдающих СД.

Следует отметить, что в нашем исследовании наибольшая динамика показателей тестов отмечена в той группе пациентов, где диабет сочетается с другими клинически значимыми сердечно‑сосудистыми факторами риска. Предиктором большей эффективности Актовегина выступил метаболический синдром, который также отмечен только в группе пациентов с сердечно‑сосудистой патологией. Возможно, это связано с тем, что в этой группе пациентов в большей степени выражен гипоксически‑ишемический компонент, обусловленный макро‑ и микрососудистым повреждением и в меньшей степени присутствует дегенеративный компонент. Диабетическая ретинопатия — второй по значимости предиктор эффективности препарата, является про‑ явлением микроангиопатии. Значит, большую эффективность препарата можно также ожидать у пациентов с клинически значимым поражением микроциркуляторного русла.

Положительное действие Актовегина связано с двумя механизмами: антиоксидантным и антигипоксантным. Актовегин обладает высокой супероксиддисмутазной активностью, что связано с наличием в его составе меди и подтверждено методом атомно‑эмиссионной спектрометрии, а также ионов магния, повышающих активность глутатионсинтетазы, осуществляющей перевод глутатиона в глутамин [7, 26]. Антигипоксантный эффект заключается в способности препарата улучшать перенос глюкозы внутрь клетки путем активации ее транспортеров, что происходит за счет действия инозитолфосфоолигосахаридов, содержащихся в препарате, а не через инсулиновые рецепторы. Таким образом, данный эффект Актовегина является инсулинонезависимым. На фоне применения Актовегина отмечается улучшение кровотока в системе микроциркуляции, связанное с увеличением кислородного метаболизма сосудистой стенки, нормализацией эндотелий‑зависимых реакций и снижением периферического сосудистого сопротивления [7, 8]. Таким образом, Актовегин при диабете действует на большую часть патогенетических механизмов когнитивных нарушений: восстанавливает баланс между антигипоксантами/антиоксидантами, мобилизует поступление кислорода в клетки головного мозга и церебральных сосудов, улучшает реологические свойства крови.

Проведенное исследование показало, что Актовегин безопасен в применении, в подавляющем большинстве случаев хорошо переносится и может быть рекомендован пациентам с СД, в особенности тем из них, у кого диабет сочетается с другими нарушениями сердечно‑сосудистой системы, а также пациентам, которые имеют метаболический синдром и выраженную диабетическую ретинопатию. Следует учитывать возможный незначительный гипогликемический эффект Актовегина и при необходимости проводить коррекцию базовой сахароснижащей терапии.

ЛИТЕРАТУРА
1. Блейхер В. М., Крук И. В., Боков С. Н. Методики для исследования внимания и психомоторных реакций / В кн.: Клиническая патопсихология. М.: Изд‑во НПО «МОДЭК». 2002. С. 57–69.
2. Дамулин И. В. Сосудистая деменция // Неврологический журнал. 1999. Т. 3. № 4. С. 4–11.
3. Дедов И. И. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения // Сахарный диабет. 1998. № 1. С. 7–18.
4. Ефимов А. С. Диабетические ангиопатии. М.: Медицина. 1989. 288 с.
5. Захаров В. В., Яхно Н. Н. Нарушения памяти. М.: ГеотарМед. 2003. 150 с.
6. Кунц Г. , Шуман Г. Использование актовегина при умеренно выраженной деменции: результаты многоцентрового двойного слепого плацебо‑контролируемого рандомизированного исследования // Неврологический журнал. 2004. № 1. С. 40–44.
7. Нордвик Б. Механизм действия и клиническое применение препарата актовегин / В сб. «Актовегин. Новые аспекты клинического применения». М. 2002. С. 18–24.
8. Румянцева С. А. Фармакологические характеристики и механизм действия актовегина / В сб. «Актовегин. Новые аспекты клинического применения». М. 2002. С. 3–9.
9. Строков И. А., Моргоева Ф. Э., Строков К. И. и др. Терапевтическая коррекция диабетической полиневропатии и энцефалопатии Актовегином // Русс. мед. журн. 2006. № 9. С. 698–703.
10. Чазова И. Е., Мычка В. Б. Метаболический синдром // Медиа Медика. 2004. 168 с.
11. Чугунов П. А., Семенова И. В. Сахарный диабет и когнитивные нарушения // Сахарный диабет. 2008. № 1 (38). С. 61–68.
12. Шмырев В. И., Остроумова О. Д., Боброва Т. А. Возможности препарата Актовегин в профилактике и лечении деменции // Русс. мед. журн. 2003. № 4. С. 216–220.
13. Шпрах В. В., Фалиева Е. М., Акулова Е. М., Саютина С. Б., Михалевич И. М. Дисциркуляторная энцефалопатия у больных сахарным диабетом // Невролог. журн. 1998. № 6. С. 32–34.
14. Яворская В. А., Егоркина О. В., Машкин О. Н. и др. Клинический опыт применения Актовегина при диабетической полинейропатии / В сб. «Опыт клинического применения актовегина в эндокринологии». М. 2005. С. 27–30.
15. Янсен В., Брукнер Г. В. Лечение хронической цереброваскулярной недостаточности с использованием драже Актовегин форте (двойное слепое плацебо‑контролируемое исследование) // Русс. мед. журн. 2002. № 12–13. С. 543–546.
16. Яхно И. И., Захаров В. В. Легкие когнитивные расстройства в пожилом возрасте // Неврологический журнал. 2004. Т. 9. № 1. С. 4–8.
17. Beckman J. A., Creager M. A., Libby P. Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology, and management // JAMA. 2002. Vol. 287. P. 2570–2581.
18. Cassels C., Vega C. Type 2 diabetes linked to MCI // Arch. Neurol. 2007. Vol. 64. P. 570–575.
19. Cox D. J., Kovatchev B. P., Gonder-Frederick L. A. et al. Relationships Between Hyperglycemia and Cognitive Performance Among Adults With Type 1 and Type 2 Diabetes // Diabetes Care. 1997. Vol. 28. P. 71–77.
20. De Jong R. N. The nervous system complications in diabetes mellitus with special reference to cerebrovascular changes // J. Nerv. Ment. Dis. 1950. Vol. 111. P. 181–206.
21. Harris M. I. Prevalence of diabetes, impaired fasting glucose, and impaired glucose tolerance in U. S. adults // Diabetes Care. 1998. V. 21. P. 518–524.
22. Lezak M. D. Neuropsychology assessment. N. Y. University Press. 1983. P. 768.
23. Mattis S. Mental status examination for organic mental syndrome in the elderly patients // Geriatric Psychiatry/Eds L. Bellack, T. B. Karasu. New York: Grune a. Sratton, 1976. P. 383.
24. Miles W. R., Root H. F. Psychologic tests applies in diabetic patients // Arch. Int. Med. 1922. Vol. 30. P. 767–770.
25. Nielson K. A., Nolan J. H., Berchtold N. C., Sandman C. A., Mulnard R. A., Cotman C. W. Apolipoprotein‑E genotyping of diabetic dementia patients: is diabetes rare in Alzheimer’s disease? // J Am Geriatr Soc. 1996. Vol. 44. P. 897–904.
26. Oswald W. D., Steger W., Oswald B. et al. Increase of fluid cognitive com‑ ponents as an aspect in evaluation drug efficacy. A double‑controlled study with Actovegin // Zeitschrift fur Gerontopsychologie und Psichiatrie. 1991. Vol. 4. P. 209–220.
27. Palimkas L. A., Barret-Connor E., Wingard D. L. Type II diabetes and depressive symptoms in older adults: a population‑based study // Diabetic Med. 1991. Vol. 8. P 532–539.
28. Petersen R. S. Current concepts in mild cognitive impairment // Arch. Neurol. 2001. Vol. 58. P. 1985–1992.
29. Reaven G., Thompson L., Nahum D., Haskins E. Relationship between hyperglycemia and cognitive function in older NIDDM patients // Diabetes Care. 1990. Vol. 13. P. 16–21.
30. Saletu B., Grunberger J., Linzmayer L. et al. EEG brain mapping and psychometry in age‑associated memory impairment after acute and 2‑week infusions with the hemoderivative Actovegin: double‑blind, placebo‑controlled trials // Neurophychobiol. 1990/1991. Vol. 24. P. 13 5 –14 8.
31. Semlitsch H. V., Anderer P., Saletu B. et al. Topographic mapping of cognitive event–related potentials in a double‑blind, placebo‑controlled study with the hemoderivative Actovegin in age‑associated memo‑ ry impairment // Neurophychobiol. 1990/1991. Vol. 24. P. 4 9 – 5 6.
32. Sima A. A., Kamiya H., Li Z. G. Insulin, C‑peptide, hyperglycemia, and central nervous system complications in diabetes // Eur J Pharmacol. 2004. Vol. 490. P. 187–197.
33. Stewart R., Liolitsa D. Type 2 diabetes mellitus, cognitive impairment and dementia // Diabet Med. 1999. Vol. 16. P. 93–112.
34. Wredling R., Levander S., Adamson U. Permanent neuropsycho‑ logical impairment after recurrent episodes of severe hypoglicaemia in men // Diabetologia. 1990. Vol. 33. P. 152–157.

Комментарии