Helicobacter pylori: гастрит, дуоденит (гастродуоденит), язвенная болезнь и другие геликобактерассоциированные заболевания

Опубликовано в журнале:
Российский Гастроэнтерологический журнал »» № 4'99

ИНФОРМАЦИЯ П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко

(По материалам 12-го международного форума по изучению гастродуоденальной патологии и Helicobacfer pylori. 2-4 сентября 1999 года. Хельсинки)

Российский государственный медицинский университет. Москва

РЕЗЮМЕ

В рамках 12-го международного форума по изучению гастродуоденальной патологии и Hclicobacter pylori, проходившего со 2 по 4 сентября 1999 года в г. Хельсинки, состоялось несколько симпозиумов, на которых были рассмотрены наиболее актуальные проблемы, связанные с последствиями инфицирования человека бактерией Helicobacter pylori, включая гастрит, дуоденит, язвенную болезнь желудка (ЯБЖ) и двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК), системные заболевания. Более высокий риск инфицирования Нр имеют работники медицинских учреждений. Отсутствуют данные о наличии какой-либо связи Нр с полом, курением, приемом алкоголя или особенностями питания. Истинный способ передачи инфекции пока еще до конца не изучен, но большинство данных свидетельствуют о том. что эта инфекция передается фекально-оральным и орально-оральным путями. У инфицированных Нр присутствует в зубном начтете, высевается из кала и биоптатов СОЖ и СОДПК больных гастритом, дуоденитом (гастродуоденитом) и ЯБ, ассоциированных с этой инфекцией. Если имеются показания к проведению диагностической эндоскопии (ЯБЖ, язвенное кровотечение, геморрагический гастрит, новообразования желудка и др.), то наиболее предпочтительным методом для выявления Нр считается прицельная биопсия СО из антрума и тела желудка с проведением гистологического исследования и определение уреазной активности. По особым указаниям могут быть проведены также посев бактериальной культуры, выполнена полимеразная цепная реакция (ПЦР), позволяющая идентифицировать Нр без выделения чистой культуры по присутствующим в исследуемом материале фрагментам его генома. Весьма перспективным методом выявления инфицированности Нр СОЖ является уреазный дыхательный тест. Доказаны несколько механизмов повреждающего действия Нр на СО: непосредственное прилипание (адгезия) микроорганизмов к эпителиальным клеткам; аммиак, выделяемый в результате деятельности фермента уреазы и бактериальные цитотоксины. В России, также как и в других цивилизованных странах, Минздравом утверждены государственные стандарты (протоколы) лечения болезней Ж и ДНК. ассоциированных с Нр, в соответствие с которыми эффект курсовой терапии возрастает до 90% и более. После полной эрадикации Нр у больных ЯБ частота ежегодных рецидивов дуоденальных язв снижается в среднем с 75% до 3,5%, а желудочных - с 65% до 5,7%.

SUMMARY

Helicobacter pylori: gastritis, (gastroduodenitis) peptic ulcer and others helicobacter associated diseases
P.Ia. Grigoriev, E.P. Iakovenko.

The 12th International Forum of Gastroenterological pathology and Helicobacter pylori took place in Helsinki on the 2nd-4th September 1999. It consisted of several symposiums, where the actual problems concerning the consequences of Helicobacter pylori infection, including gastritis, duodenitis, peptic stomach and duodenal ulcer, systemic diseases were discussed. The persons who are working in medical institutions have the most sever risk of Нр infection. There are absent facts concerning the connection Нр and sex, smoking, alcohol and meal. The real way of infection spreading is not clear yet, but the most part offacts testify to fecal-oral and oral-oral ways. Нр usually is present in dental deposit, in feces, in gastric and duodenal bioptats of patients with gastritis, duodenitis and peptic ulcer, that are associated with HP infection. The best method to reveal Hp is the sighting biopsy ofmucosa from gastric antrum and body and following hystological examination and urease activity method. It is possible to perform bacterial culture inoculation, to fulfil polymerase chain reaction (PCR), That allows indentify Hp without clean culture isolation by the examination of its genome fragments, that are present in bioptats. Urease respiratory test is very perpective method to reveal Hp infection. Some methods of damaged Hp action are known: direct adgesion of microorganisms to epithelial cells, ammonia, that is distinguished by urease and bacterial cytotoxines activity. The special standarts for treatment diseases, that are associated with Hp. were affirmed by the Russian, Ministry of Public Health. The efficiancy of this treatment is 90% and more. The frequency of peptic duodenal ulcer relapses is reduced from 75% to 3,5 and stomach peptic ulcer from 65% to 5,7% with the complete Hp eradication.

В рамках 12-го международного форума по изучению гастродуоденальной патологии и Helicobacter pylori, проходившего со 2 по 4 сентября 1999 года в г. Хельсинки, состоялось несколько симпозиумов, на которых были рассмотрены наиболее актуальные проблемы, связанные с последствиями инфицирования человека бактерией Helicobacter pylori, включая гастрит, дуоденит, язвенную болезнь желудка (ЯБЖ) и двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК). Было заслушано более сотни научных сообщений, и в связи с этим на страницах журнала было бы целесообразно, на наш взгляд, остановиться лишь на некоторых вопросах, представляющих несомненный практический интерес для гастроэнтерологии.

Helicobacter pylori (Hp) - это спиралевидная граммотрицательная бактерия шириной 0,5 мк и длиной от 2 до 6,5 мк. Основные отличительные особенности Hp - многослойная оболочка, униполярный жгутик с одной стороны, высокая уреазная активность. Форма макроорганизма и наличие жгутика позволяют ему проникать через защитный слизистый барьер к покровному эпителию желудка (Ж) и двенадцатиперстной кишки (ДПК). Выраженная уреазная активность Hp в значительной степени способствует ее колонизации и выживаемости в кислой желудочной среде.

Наличие уреазы представляет собой основу для проведения различных диагностических тестов с целью обнаружения Hp. Бактерии, вегетирующие в желудке, описаны у человека еще в начале XX столетия, но роль Hp в развитии гастрита, дуоденита (гастродуоденита) и язвенной болезни (ЯБ) установлена лишь в 1982-1985 гг. Впервые Hp был высеян в лаборатории Маршаллом и Уорреном (Австралия, 1982). В слизистой оболочке (СО) Ж и ДПК выделены еще четыре вида других микроорганизмов спиралевидной формы, но только один из них (G. hominis), передающийся при контакте с кошками и собаками, может быть причиной развития хронического гастрита у людей.

Инфицирование человека Hp чаще всего происходит в детстве. Обычно у детей первоначально диагностируется хронический гастрит, который при обострении проявляется тошнотой, рвотой, болями в животе. Иногда у них бывает рвота с кровью и дегтеобразный стул (мелена).

Первичное инфицирование Hp клинически может проявиться пищевой токсикоинфекцией, а после исчезновения выраженных симптомов ее (лихорадка, рвота, понос и др.) у больных при исследовании биоптатов выявляется гистологическая картина острого (нейтрофильного) гастрита, ассоциированного с Hp, который в последующем, как правило, переходит в хронический активный, преимущественно антральный гастрит. Первичное же инфицирование детей чаще происходит в возрасте после 3 лет, но антитела к Hp иногда обнаруживаются даже у новорожденных, что очевидно связано с проникновением их в плод через плацентарный барьер. Инфицированность взрослого населения России, по результатам выборочных исследований, колеблется от 50 до 80%, а в некоторых регионах она приближается к 100%. В результате улучшения социальных и экономических условий, повышения гигиенической образованности людей в последние годы в некоторых странах Европы имеется тенденция к снижению инфицированности взрослого населения.

К факторам риска инфицирования Нр людей относят:
1) низкий социальтно-экономический статус общества;
2) большая скученность людей и плохие санитарные условия;
3) несоблюдение гигиенического режима образа жизни.

Более высокий риск инфицирования Нр имеют работники медицинских учреждений, по-видимому, вследствие контакта с инфицированными больными, их желудочным соком, эндоскопическим оборудованием, зондами и т.д.

Отсутствуют данные о наличии какой-либо связи частоты инфицирования Нр с полом, курением, приемом алкоголя или особенностями питания. Истинный способ передачи инфекции пока еще до конца не изучен, но большинство данных свидетельствуют о том, что эта инфекция передается фекально-оральным и орально-оральным путями. Доказана семейная предрасположенность. Более значительная частота инфицирования отмечена у людей, проживающих в густонаселенной местности.

У инфицированных Нр присутствует в зубном налете, высевается из кала и био-птатов СОЖ и СОДПК больных гастритом, дуоденитом (гастродуоденитом) и ЯБ, ассоциированных с этой инфекцией. Микроорганизм может жить в содержимом Ж и ДПК под слоем защитной слизи и внутри СО, включая собственную пластинку. Высокая уреазная активность Нр позволяет осуществлять гидролиз мочевины до аммиака и гидрокарбонатов, что повышает сопротивляемость микроорганизма к низкому рН внутрижелудочной среды и обеспечивает ему выживание в течение длительного времени. Нр распознает и связывается с рецепторами клеток желудочного эпителия в СОЖ и на метаплазированных участках СО ДПК, плотно прикрепляется (адгезируется) к их поверхности. Нр выявлен также на эктопированном желудочном эпителии в других отделах ЖКТ, например, в пищеводе (при пищеводе Барретта), тонкой кишке (в дивертикуле Миккеля) и в прямой кишке (в эктопических участках желудочного эпителия).

Методы обнаружения Нр в клинике

Если имеются показания к проведению диагностической эндоскопии (ЯБЖ, язвенное кровотечение, геморрагический гастрит, новообразования желудка и др.), то наиболее предпочтительным методом для выявления Нр считается прицельная биопсия СО из антрума (из одного участка) и тела (из двух участков - передняя и задняя стенки) желудка с проведением гистологического (иногда только цитологического) исследования и определение уреазной активности (CLO-тест, де-нол-тест и др.) Фиксация и окраска препарата для гистологического исследования обычно занимает несколько дней, а оценка результата уреазного теста - не более 24 ч. По особым указаниям могут быть проведены также посев бактериальной культуры, выполнена полимеразная цепная реакция (ПЦР), но эти исследования являются трудоемкими, дорогостоящими методами и пока еще используются на практике очень редко. Метод ПЦР позволяет идентифицировать Нр без выделения чистой культуры по присутствующим в исследуемом материале фрагментам его генома и, очевидно, в будущем получит более широкое распространение.

Если диагноз, например ЯБДПК, был установлен ранее, во время эзофагогастродуоденоскопии или рентгеноскопии, то методом выбора для выявления инфицирования Нр является серологический тест. Данный метод неинвазивен и достаточно прост. Весьма перспективным методом выявления инфицированности Нр СОЖ является уреазный дыхательный тест с мочевиной, который может быть использован также и для выявления инфекции после курса эрадикационной терапии. Но с этой целью исследование проводится не ранее чем через 4 нед. после окончания лечения.

Бактериологическое исследование хотя и является ценным методом выявления Нр в гастродуоденальной СО, но оно крайне редко проводится на практике в связи с тем, что этот процесс является достаточно трудоемким, требует наличия специальной обогащенной среды и продолжительной инкубации (3-5 дней) в особых контролируемых микроаэрофильных условиях. Этот метод в основном применяется для выявления чувствительности Нр к антибиотикам при лечении устойчивых форм заболеваний, как правило, у больных с рецидивом язвы после курса эрадикационной терапии.

Наиболее часто в России для обнаружения Нр используется материал (биоптат), полученный при эндоскопическом исследовании. Он основан на высокой уреазной активности микроорганизмов. Участок ткани, взятый при биопсии, помещается на стекло, содержащее мочевину и рН-индикатор. Если в ткани имеется Нр , происходит гидролиз мочевины до аммиака и бикарбонатов, в результате чего повышается рН и изменяется цвет индикатора (обычно с желтого до красного), чувствительность и специфичность этого теста достигает 95% и более.

Альтернативным методом обнаружения Нр в биоптате является гистологическое исследование зафиксированных тканей. Нр обнаруживается при стандартной окраске препарата гематоксилин-эозином, но чувствительность этого метода значительно варьирует в зависимости от техники фиксации препарата, количества микроорганизмов в препарате и опыта врача-гистолога. Можно также использовать специальные методики фиксации и окраски препаратов, которые облегчают обнаружение Нр. К ним относят методы Гимза, Уортана-Старри и Гента. Чувствительность и специфичность гистологических методов также превышает 95%. Гистологическому методу по этим показателям уступает цитологический, но зато он значительно превосходит его по срокам получения результата (отпечаток на предметном стекле, фиксация и окраска по Романовскому-Гимза обычно занимает 1 ч).

В последнее время все более широкое распространение для обнаружения Нр получает дыхательный тест с мочевиной. Он идеально подходит для первичной диагностики Нр-инфицирования, оценки результатов лечения и повторного инфицирования, поскольку он бывает положителен только при наличии активной инфекции. Пациент принимает внутрь небольшое количество мочевины, меченной радиоактивным изотопом. Уреза Нр расщепляет мочевину и высвобождает меченую двуокись углерода, которая выделяется с дыханием. Меченная радиоактивным изотопом двуокись углерода собирается вместе с выдыхаемым воздухом, после чего определяется ее количество. Чувствительность и специфичность дыхательного теста составляет более 95%. Сегодня дыхательные тесты с мочевиной в России почти не используются в клинической практике, хотя и имеются специалисты-энтузиасты, работающие над созданием отечественных приборов и реактивов для внедрения этого метода во врачебную практику. Во многих научных сообщениях подчеркивалось, что из-за высокой стоимости тестов не во всех случаях следует подтверждать результат эрадикационной терапии, но эти исследования обязательны при лимфоме Ж, осложненной ЯБЖ и ЯБДПК, а также после резекции Ж при раннем раке. В иных ситуациях эти вопросы решаются индивидуально. Многие тесты, используемые для диагностики Нр, являются информативными. Однако их результаты зависят от правильности забора материала для исследования, четкости соблюдения методики и других обстоятельств. Иногда это обусловливает получение ложноположительных и ложноотрицательных результатов исследований биоптатов. При выборе метода диагностики Нр следует учитывать клинические проявления пилорического геликобактериоза.

Механизм повреждения гастродуоденальной СО в результате ее инфицирования Нр

Существует несколько механизмов повреждающего действия Нр на СО: непосредственное прилипание (адгезия) микроорганизмов к эпителиальным клеткам; аммиак, выделяемый в результате деятельности фермента уреазы и бактериальные цитотоксины (вакуолизирующий и др.). Все они могут повреждать мембраны эпителиальных клеток, вызывая их деструкцию. Другие бактериальные ферменты разрушают защитный слизистый барьер, и в результате этого соляная кислота воздействует на незащищенную СО, повреждая ее. Последующее присоединение местной и системной воспалительной реакции приводят к более глубокому поражению стенки желудка и, естественно, ДПК. Нр проникает в собственную пластинку СО, в которой развивается специфический воспалительный процесс (гастрит, дуоденит) с участием местных и, вероятно, гуморальных иммунных механизмов (фагоцитоз, бласттранформация лимфоцитов, синтез иммуноглобулинов и др.). Нр вызывает повышение уровня сывороточного гастрина, который в свою очередь, усиливает продукцию соляной кислоты за счет стимуляции и пролиферации (гиперплазии) париетальных (обкладочных) клеток. Хотя данный механизм действия Нр еще недостаточно изучен, но имеющиеся научные данные свидетельствуют о том, что при этом возникает определенное ингибиторное действие соматостатина, вырабатываемого D-клетками антрального отдела Ж на гастринпродуцирующие G-клетки. При гистологическом исследовании в эпителии и интерстициальном пространстве СО стенки Ж и ДПК, кроме лимфоцитов и плазматических клеток, обнаруживаются нейтрофилы; при обострении (активизации) процесса отмечается преобладание нейтрофилов, вне обострения - лимфоцитов и плазмоцитов, а после курса эффективной эрадикационной терапии клеточная инфильтрация СО существенно уменьшается.

В течение ряда лет после инфицирования СО желудка эти изменения ограничиваются антрумом Ж и начальным отделом ДПК (ограниченный гастродуоденит).

Однако впоследствии в результате прогрессирования процесс распространяется на СО всего Ж (пангастрит). У пациентов только с антральным гастритом и ограниченным дуоденитом, особенно в результате нарастания атрофии и кишечной метаплазии на фоне обострения гастродуоденита нередко присоединяется эрозивно-язвенный процесс и сохраняется высокий риск возникновения лимфомы и адено карциномы (схема 1).

Схема 1. Клинико-морфологические варианты Нр

На фоне хронического гастродуоденита, ассоциированного с Нр, в 95% развивается ЯБДПК, а в 70-80% - ЯБЖ.

Причиной возникновения рецидивирующего эрозивно-язвенного процесса в ДПК (ЯБДПК) и Ж (ЯБЖ) несомненно является преобладание агрессивных факторов (в основном НСl) над защитными факторами гастродуоденальной СО (слой защитной слизи, клеточная регенерация, кровоток, синтез простагландинов и др.). Как было отмечено ранее, инфекция Нр может вызывать избыточную продукцию соляной кислоты (усиление фактора агрессии), последняя вместе с другими агрессивными факторами, в том числе иногда с некоторыми лекарственными средствами (например, с аспирином), воздействуя в течение длительного времени на СОЖ и СОДПК, приводит к ее повреждению, влекущему за собой возникновение и прогрессирование метаплазии (кишечной в Ж, желудочной - в ДПК), атрофии, активизации воспаления и развития рецидивирующего эрозивно-язвенного процесса. При рецидивирующих желудочных и дуоденальных язвах имеет место высокая плотность обсеменения гастродуоденальной слизистой оболочки CAG А-положительными штаммами Нр. Эрадикация Нр из гастродуоденальной СО со временем может уменьшить преобладание агрессивных факторов над защитными, но если одновременно снизить продукцию соляной кислоты с помощью современных антисекреторных препаратов (ранитидин, фамотидин, омепразол, лансопразол) и устранить персистенцию Нр в СО, то это может приостановить развитие и прогрессирование воспаления и деструкцию гастродуоденальной СО.

После успешной комбинированной лекарственной эрадикационной терапии купируются признаки специфического воспаления в СО (клеточная инфильтрация межэпителиальных пространств собственной пластинки полиморфноядерными нейтрофилами, лимфоцитами и плазмацитами), в ряде случаев регрессирует метаплазия, дисплазия и возможно даже атрофия, исчезают деструктивные изменения и в большинстве случаев наступает полная ремиссия болезни, для которой является обязательным условием прекращение инфицированности гастродуоденальной СО.

На научном форуме отмечалось, что эффективность эрадикационной терапии существенно не различается в разных странах, что связано не только с лекарственной комбинацией, но и с другими обстоятельствами (резистентность Нр, показания к назначению, оценка результатов и др.). Много внимания уделялось совершенствованию схем комбинированной эрадикационной терапии, но они существенно не отличались от тех комбинаций, которые используются в России.

Наряду с гастродуоденальной патологией, Нр инфицирование может явиться причиной развития системных заболеваний, так как повреждение СО желудка и ДПК обусловлено воздействием различных цитотоксических субстанций как бактериального, так и тканевого (воспалительного) происхождения. Иммунологический ответ макроорганизма в связи с инфицированием и специфическим воспалением гастродуоденальной СО сопровождаетяс образованием фактора, активизирующего тромбоциты, цитокинов (интерлейкин 1-12, туморнекротический фактор, интерферон Y и др.). Предполагается, что Нр может способствовать развитию кардиоваскулярных, кожных и иммунологических заболеваний. После успешной эрадикации Нр наступает регрессия этих заболеваний, например болезни Шегрена, болезни Шенлейна-Геноха и др.

Предметом дискуссии на научном форуме стала гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) и ее зависимость от результатов эрадикационной терапии. Отмечалось, что ГЭРБ часто сочетается с ЯБ, и, следовательно, с инфицированием гастродуоденальной СО Нр. После успешной эрадикации для закрепления ремиссии ГЭРБ рекомендуется пролонгировать прием антисекреторного препарата на год и более (Н2-блокаторы или ИПП), дополнительно "по требованию" принимать антацид (например, маалокс) и прокинетик (например, мотилиум). Рецидив ГЭРБ связывают со снижением тонуса нижнего пищеводного сфинктера (НПС), усиленной кислотной продукцией и гастроэзофагеальным рефлюксом. При ГЭРБ, ассоциированной с Нр инфекцией, независимо от гастродуоденальной патологии всегда показано проведение эрадикационной терапии с целью предупреждения распространения колонизации Нр и прогрессирования атрофического процесса СО желудка.

Таким образом, с инфицированием гастродуоденальной СО Нр инфекцией теперь связывают развитие большинства заболеваний Ж и ДПК, но следует иметь в виду, что иногда язвы в гастродуоденальной СО могут быть связаны с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), возникать на фоне гиперсекреторного состояния при синдроме Золлингера-Эллисона и системном мастоцитозе, являться проявлением опухоли, болезни Крона или склеродермии. Хотя большая часть язв желудка, развившихся без инфицирования Нр, связана с приемом НПВП, у всех пациентов с язвой желудка необходимо исключать аденокарциному и лимфому.

Кроме того, следует отметить, что не у всех пациентов, инфицированных Нр, при отсутствии ЯБ имеющийся хронический гастрит и даже дуоденит проявляются соответствующей клинической симптоматикой. В связи с этим принято выделять так называемую неязвенную (функциональную) диспепсию, морфологическим субстратом которой обычно является хронический геликобактерный гастрит (гастродуоденит). Этим больным также полезно проводить эрадикационную терапию, хотя она не всегда завершается ремиссией болезни, очевидно, в связи с неполной нормализацией функциональных нарушений в верхних отделах пищеварительного тракта.

Заключение

После полной эрадикации Нр у больных ЯБ частота ежегодных рецидивов дуоденальных язв по данным участников научного форума снижается в среднем с 75% до 3,5%, а желудочных - с 65% до 5,7%.

Комбинированная эрадикационная лекарственная терапия должна проводиться

1) при ЯБ, ассоциированной с Нр, всем больным независимо от фазы болезни;

2) больным гастритом (гастродуоденитом) при наличии эрозий, если связь с Нр установлена с помощью любого диагностического теста, в том числе цитологического;

3) больным с лимфомой и раком желудка, включая послеоперационный период.

Эрадикационное лечение показано также пациентам, инфицированным Нр и принимающим НПВП. Имеющихся в настоящее время данных считается недостаточно для того, чтобы для предотвращения развития ЯБ или новообразований желудка рекомендовать антигеликобактерное лечение всем пациентам с неязвенной (функциональной) диспепсией или пациентам, инфицированным Нр, при отсутствии у них клинических симптомов. Показатель частоты повторного инфицирования и, следовательно, возврата болезни после полной эрадикации Нр, зависит от многих обстоятельств (географические и социальные факторы и др.).

После успешной эрадикации Нр частота реинфекции с рецидивом язвы в среднем составляет не более 2-3%. Несмотря на то, что на научном форуме не приводились данные с оценкой стоимости лечения больных ЯБ с учетом затрат на эрадикационную терапию, все же это лечение рекомендовалось повсеместно внедрять во врачебную практику с учетом имеющихся показаний. Успех лечения в значительной степени зависит не только от назначений врача, но и от активного участия пациента в лечебном процессе (выполнение режима приема лекарств, питание, исключение вредных привычек и др.). К тому же, лечение больных в основном должно проводиться вне больницы.

Комментарии