Авелокс: Фототоксичность, ЦНС, ССС и другие ограничения

Статьи

МОКСИФЛОКСАЦИН
Новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов

Фототоксичность

Потенциальная фототоксичность, индуцированная фторхинолонами, привлекла внимание специалистов в 1993 г. в связи с высокой частотой реакций фоточувствительности у больных, леченных ломефлоксаиином, которые в клинических исследованиях встречались в 2,5-10%. В США было зарегистрировано 182 случая фототоксичности при прописывании ломефлоксацина 25 х 103 больным. При прописывании норфлоксацина 10 х 106 больным отмечено 19 случаев фототоксичности, а при прописывании ципрофлоксацина 31 х 106 больным - 29 случаев [7]. Тяжелая фототоксичность, связываемая с галогенизацией в положении 8 ядра фторхинолона, является серьезной проблемой 8-хлорпроизводных, приведшая к снятию (Bay 3118) или к задержке (клинафлоксацин, ситафлоксаиин) некоторых потенциальных новых препаратов. Другие новые соединения, обладающие высокой активностью, но не являющиеся 8-хлорпроизводными (моксифлоксаиин, тровафлоксацин, гемифлоксацин), вызывают только умеренные фототоксические реакции в <0,05% [3].

Проведены специальные исследования по оценке потенциального фототоксического действия моксифлоксацина. У 32 здоровых добровольцев мужского пола оценивали потенциальную фототоксичность после 7-дневного приема моксифлоксацина по 200 и 400 мг 1 раз в сутки в сравнении с ломефлоксаиином (по 400 мг 1 раз в сутки). В процессе исследования не выявлено фототоксических реакций моксифлоксацина по сравнению с плацебо. В то же время ломеф-локсацин вызывал статистически значимый фототоксический эффект при длине волн УФ света 335 и 365 нм, который достигает максимума через 24 ч и быстро нормализуется в течение 48 ч после отмены препарата [7, 8, 20].

При клиническом применении моксифлокацина у 727 больных с внеболь-ничной пневмонией, у 374 больных с обострением хронического бронхита и у 343 больных с воспалительными заболеваниями органов малого таза случаев фототоксичности не наблюдали [10, 11, 19, 28]. При анализе побочных реакций, наблюдаемых у 16007 больных при применении моксифлоксацина в постмаркетинговых исследованиях, случаев фототоксичности не отмечено [19].

В постмаркетинговых исследованиях у 1,2 миллиона больных фототоксических реакций не было зарегистрировано [15-17].

Нарушения со стороны центральной нервной системы (ЦНС)

При применении некоторых препаратов группы фторхинолонов достаточно часто наблюдаются реакции со стороны ЦНС - судороги (ломефлоксаиин), головокружение (норфлоксацин), нарушение сна, спутанность сознания, психологические эффекты (офлоксацин). Частота побочных эффектов со стороны ЦНС при применении спарфлоксацина и грепафлоксацина составляет 5-6%, моксифлоксацина - 3% [3].

Головокружение при применении моксифлоксацина встречается относительно редко: в контролируемых исследованиях головокружение при лечении моксифлоксацином встречалось в 2,9% случаев, при лечении офлоксацином - в 4,1%, при лечении другими препаратами сравнения - в 1,1% [23]; в целом 3% мужчин и 4% женщин предъявляли жалобы на головокружение при лечении моксифлоксацином [1]. Головокружение при применении моксифлоксацина встречалось в несколько раз реже (5%), чем при применении тровафлоксашша (19%), при этом отмена тровафлоксацина отмечена у 14 из 22 больных (64%), а моксифлоксацин не был отменен ни у одного из 8 больных с головокружением [5]. Жалобы на головную боль больные предъявляли с одинаковой частотой при лечении моксифлоксацином и препаратами сравнения (2%) [23]. Нарушения сна при назначении моксифлоксацина отмечали 1% больных; близкие результаты получены при лечении препаратами сравнения.

В клинических исследованиях в процессе лечения моксифлоксацином наблюдали только три случая судорог, но только в одном случае они были ассоциированы с препаратом. Риск появления судорог повышается при применении фторхинолонов совместно с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Среди 510 больных, получавших моксифлоксацин вместе с НПВП, случаев появления судорог не отмечалось [1].

Случаев психоза при применении моксифлоксацина не наблюдали [1].

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Известно, что многие лекарственные средства (омепразол, эритромицин, кларитромицин, азитромицин и др.) могут удлинять интервал QT на ЭКГ. При комбинированном применении таких препаратов (особенно, если они оба или один из них метаболизируют в организме системой цитохром Р450) может наблюдаться их взаимодействие, в результате чего удлинение интервала QT превысит допустимые колебания и может привести к появлению кардиоваскулярных побочных эффектов. Моксифлоксацин не метаболизирует системой цитохром Р450 и не обладает способностью взаимодействовать с препаратами, биотрансформируюшимися этой ферментной системой [25].

В клинических исследованиях отмечалось удлинение интервала QT в пределах 4 мс или 1,2% от исходного уровня . У здоровых добровольцев диапазон колебаний интервала QT может варьировать в пределах 15-70 мс (нормальные значения интервала QT равняются 400-450 мс) [1].

В связи с тем, что в I фазе клинических испытаний при внутривенном введении моксифлоксацина отмечена пролонгация интервала QT, было детально изучено влияние препарата на сердечно-сосудистую систему.

В 11 исследованиях у 140 здоровых добровольцев мужского пола изучали влияние моксифлоксацина (однократная доза от 50 до 800 мг и 100 мг 2 раза в день, а также многократно по 600 мг 1 раз в сутки) на интервал QT на ЭКГ (в 5 исследованиях 46 добровольцев получали плацебо). При применении моксифлоксацина выявлено небольшое и бессимптомное удлинение интервала QT, существенно не отличающееся от удлинения при применении плацебо (после приема 400 мг препарата или плацебо удлинение интервала QT составило соответственно 6,9 и 3,5 мс) и не имеющее клинического значения [18].

При изучении ЭКГ у 2650 больных во время II и III фаз клинических испытаний было установлено, что удлинение интервала QT при применении моксифлоксацина встечалось в 2,8% случаев, при применении всех препаратов сравнения - в 2,2%, а при применении кларитромицина - в 3,7%. У больных с удлинением интервала QT при применении моксифлоксацина не отмечено случаев желудочковой аритмии, эпизодов трепетания (мерцания) желудочков или смерти [15-17]. При применении моксифлоксацина и препаратов сравнения не отмечено появления аритмии или других сердечно-сосудистых побочных эффектов в результате пролонгирования интервала QT [23].

При лечении моксифлоксацином 194 больных с внебольничной пневмонией случаев удлинения интервала QT не наблюдали; при применении кларитромицина у 96-летнего мужчины препарат был отменен после 6-дневного лечения из-за удлинения интервала QT до 480 мс [9]. В другом исследовании (11] также не было обнаружено удлинения интервала QT на ЭКГ при лечении моксифлоксацином 473 больных с внебольничной пневмонией. При лечении 248 больных с острым синуситом не наблюдали случаев желудочковой тахикардии или трепетания (мерцания) желудочков [13, 14].

При анализе побочных реакций при лечении 16007 больных с респираторными инфекциями при назначении моксифлоксацина в постмаркетинговых исследованиях не выявлено случаев аритмии или удлинения интервала QT, связанных с применением фторхинолона [19].

Проанализированы данные по влиянию моксифлоксацина и препаратов сравнения (кларитромицин, цефалексин, цефуроксим, амоксициллин) на сердечно-сосудистую систему при их применении в сочетании с другими лекарственными средствами, вызывающими удлинение интервала QT (228 из 4008 и 199 из 3689 больных соответственно): не выявлено различий между 4 группами (моксифлоксацин и препараты сравнения изолированно, а также эти препараты в сочетании с лекарственными средствами, вызывающими пролонгацию интервала QT) в сердечно-сосудистых побочных эффектах, таких, как тахикардия, сердцебиение, аритмия, ишемия, обморок. Среди 44 больных, получавших моксифлоксацин в сочетании с вызывающими удлинение интервала QT препаратами, величина удлинения интервала QT была меньше (1+/-35 мс), чем среди 743 больных, получавших фторхинолон без препаратов, вызывающих удлинение интервала QT (7 +/-25 мс), или среди 44 больных, получавших антибиотики сравнения в сочетании с пролонгирующими QT-интервал лекарственными средствами. Таким образом, применение моксифлоксаиина в комбинации с пролонгирующими интервал QT лекарственными средствами не приводит к дополнительному удлинению интервала QT [12]. В обзоре [6] приводятся данные, свидетельствующие о том, что при электрокардиографической оценке примерно у 800 больных во время клинического изучения среднее удлинение интервала QT составило 6 мс, а при оценке переносимости препарата у более чем у 8000 больных удлинение интервала QT составило в среднем 4 мс, по сравнению с 2 мс при применении кларитромицина; клинических сердечно-сосудистых эффектов не было отмечено. В другом обзоре [3] указывается, что при применении моксифлоксацина более чем у 1 миллиона больных отмечен только один случай трепетания (мерцания) желудочков, возможно, связанный с препаратом; этот случай, представляющий трудности для интерпретации в связи с наличием многих факторов риска, наблюдался у 83-летней женщины, находившейся в отделении интенсивной терапии, с предшествующей гипокалиеми-ей, синдромом слабости синусового узла с сердечным пейсмейкером и болезнью коронарных артерий и получавшей лечение дигоксином.

В табл. 60 приводятся сводные данные по влиянию новых фторхинолонов на интервал QT.

Несмотря на то, что моксифлоксацин не обладает потенциальной способностью удлинять интервал QT, а опыт его клинического применения у больных с предрасположенностью к развитию аритмии весьма ограничен, препарат не рекомендуется применять у больных [1]:

  • с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT;
  • с нарушением электролитного баланса, особенно при гипокалиемии;
  • с клинически значимой брадикардией;
  • с клинически значимой сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса;
  • с желудочковыми аритмиями в анамнезе.

Моксифлоксацин не следует применять одновременно с другими препаратами, удлиняющими интервал QT, особенно антиаритмическими препаратами 1А класса (хинидин, прокаинамид) или класса III (амиодарон, соталол).

Тендинит

Тендинит и разрывы сухожилий (чаше - односторонний или двухсторонний разрыв ахиллового сухожилия) в качестве побочных эффектов при применении фторхинолонов встречаются редко [1]. Вначале эти осложнения были связаны с применением пефлоксацина, но в дальнейшем они были отмечены при лечении другими фторхинолонами. Предрасполагающими факторами являются: кортико-стероидная терапия, почечная недостаточность, гемодиализ, трансплантация [4]. При использовании моксифлоксацина случаев тендинита и разрыва сухожилий не описано. В постмаркетинговых исследованиях не выявлено случаев артрита (или тендинита) среди 1,2 миллиона больных, получавших моксифлоксацин [15-17].

Таблица 60.
Сводные данные по влиянию разных фторхинолонов на интервал QT [4]

Наблюдаемые изменения

Грепафлоксацин

Левофлоксацин

Моксифлоксаиин

Спарфлоксацин

Тровафлоксадин

Удлинение интервала QT при введении внутрь или в/в (животные)

Кролики: 10 - 30 мг/кг в/в (у 1 из 4 при высшей дозе развилась желудочковая тахикардия)

Нет данных

У собак при дозе 30 мг/кг в/в наблюдалось удлинение интервала QT (без аритмии)

Собаки: внутрь 25 - 45 мг/кг

Нет данных

Удлинение интервала QT у людей при приеме внутрь

Да

Не наблюдали в клинических исследованиях

Да

Да

Не отмечено удлинения интервала QT > 450 мс или >50

Удлинение интервала QT у людей > верхней границы нормы

Нет данных

Нет данных

Моксифлокса-цин: 9,5%. Препараты сравнения: 9,2%

Да

Не наблюдали в клинических исследованиях

Удлинение интервала QT у людей: > 500 мс

Нет данных

Нет данных

Моксифлоксацин: 0,5%. Препараты сравнения: 0,2%

10/880 больных с нормальными значениями

Не наблюдали в клинических исследованиях

Аддитивный эффект с препаратами, вызывающими удлинение интервала QT

Нет данных

Нет данных

Да

Да

Нет данных

Факторы риска: трепетание / мерцание желудочков

Нет данных

Информация FDA: в пост-маркетинговых исследованиях (0,2/100000 больных)

Положительный эффект на модели у кроликов (2 мг/кг/ мин). У людей не установлено

Положительный эффект на модели у кроликов (2 кг/кг/мин)

Нет данных ГОД по результатам постмаркетинговых исследований

Выраженные клинические проявления

Не было проявлений на компьютерной томограмме. Не было случаев смерти от аритмии

Не было проявлений на компьютерной томограмме. Не было случаев смерти от аритмии

Не было проявлений на компьютерной томограмме. 2 случая смерти от аритмии (не связанные с препаратом): на 13-й и 52-й дни после лечения

Три случая желудочковой тахикардии: 0,4 на 100 000 больных; два случая смерти, связанные с препаратом

Не было проявлений на компьютерной томограмме. Не было случаев смерти от аритмии

Гепатотоксичность

При применении фторхинолонов встречаются различные по тяжести гепатотоксические реакции от повышения концентрации трансаминаз до печеночной недостаточности. Умеренное повышение концентрации трансаминаз, превышающее в 1,5-3 раза верхнюю границу нормы, наблюдается у 1-5% больных (при применении моксифлоксацина - в 3%). Серьезные гепатотоксические побочные реакции встречаются редко. Однако при применении тровафлоксацина встречались непредсказуемые тяжелые печеночные эффекты, приводившие в ряде случаев к смертельному исходу или требовавшие трансплантации печени. Частота тяжелых печеночных реакций при применении тровафлоксацина составляет примерно 0,005%. Эта величина несущественно отличалась от числа случаев анафилаксии при применении пенициллина, или индуцированной хлорамфениколом аплазии (0,002-0,005%), или синдрома холестатического гепатита, вызываемого ко-амоксиклавом или флук-локсациллином. Тем не менее, в 1999 г. в Европе отозвана лицензия на суспензию тровафлоксацина, в США рекомендовано ограничить применение препарата только жизнеугрожаюшими инфекциями в госпитальных условиях у больных, которым нет альтернативного лечения.

В эксперименте на животных гепатотоксичности моксифлоксацина при длительном применении в терапевтических дозах не выявлено (см. раздел «Токсичность»).

Среди 130 здоровых добровольцев, получавших моксифлоксацин, у 10% отмечалось транзиторное повышение содержания в крови трансаминаз; при назначении плацебо этот показатель составил 14% [26].

При клиническом применении моксифлоксацина у 4900 больных изменение лабораторных печеночных тестов без клинических проявлений гепатотоксичности отмечено в 1,2% случаев; близкие цифры (1,5%) получены при применении препаратов сравнения [23]. По другим данным, не отмечено побочных реакций со стороны печени, за исключением изменения печеночных тестов, которое при применении моксифлоксацина встречалось в 0,9%, при применении препаратов сравнения - в 1,1% [15-17]. Не выявлено случаев гепатоксичности моксифлоксацина при применении у 248 больных с острым синуситом [13, 14]. В постмаркетинговых исследованиях у 16007 больных с респираторными инфекциями наблюдали 3 случая побочных эффектов со стороны печени: в 2 случаях отмечалось транзиторное повышение печеночных тестов, в 1 случае наблюдалась транзиторная желтуха [19].

В постмаркетинговых исследованиях у 1,2 миллиона больных не выявлено гепатотоксического действия препарата [15, 16].

Однако, в связи с недостаточностью клинического опыта моксифлоксацин не следует применять у больных с нарушением функции печени (увеличение трансаминаз в крови более чем в 5 раз) [1].

Псевдомембранозный колит

Псевдомембранозный колит является потенциальным побочным эффектом большинства антимикробных препаратов, особенно обладающих широким антимикробным спектром, включая фторхинолоны.

В процессе клинического изучения моксифлоксацина не было выявлено ни одного случая развития псевдомембранозного колита.

Приведенные данные показывают, что моксифлоксапин в целом хорошо переносится больными. Побочные эффекты встречаются с частотой, свойственной другим фторхинолонам. Наиболее часто встречаются осложнения со стороны ЖКТ (тошнота, диарея) и ЦНС (головокружение). Аллергические реакции наблюдаются редко. Специфические побочные реакции, наблюдаемые при применении некоторых других фторхинолонов (фототоксичность, гепатотоксичность, кардиотоксичность, артротоксичность), практически не встречались при широких клинических испытаниях моксифлоксацина.

Список литературы
1. Avelox. Moxifloxacin hydrochloric!. Monograph. - Bayer, 2000.
2. Ball P.//Huoroquinolone safety and tolerability. - 1st Intern. Moxifloxacin Symp., Berlin, 1999; Ed. Mandell L, Springer-Verlag, 2000; 138-143.
3. Ball P.//Quinolone-induced QT interval prolongation: a not-so-unexpected class effect. - J.Antimicrob. Chemother., 2000; 45 (5): 557-559.
4. Ball P., Mandell L.,Niki Y. et al.//Comparative tolerability of the newer fluoroquinolone antibacterials. - Drug Safety, 1999; 21 (5): 407-421.
5. Baz M.N., Jannett W., Villanueva C. et al.//The efficacy and tolerability of moxifloxacin compared to trovafloxacin in the treatment of acute sinusitis. - Today's Therap. Trends, 1999; 17 (4): 303-319.
6. Bertino J., Fish D.//The safety profile of the fluoroquinolones. - Clin. Therap., 2000; 22 (7): 798-816.
7. Ferguson J.//Fluoroquinolone phototoxicity - moxifloxacin in context. - 1st Intern. Moxifloxacin Symp., Berlin, 1999. Ed. Mandell L., Springer-Verlag, 2000; 134-137.
8. FergusonJ., Al-Amji H., Kubin R et al.//A double-blind placebo- and lomefloxacin-controlled volunteers phototest study to determine the photosensitising potential of oral BAY 12-8039. - 8th Item. Congr. Inf. Dis., 1998; Poster.
9. Fogarty C., Grossman C., Williams Y. et al.//Efficacy and safety of moxifloxacin vs clarithromycin for community-acquired pneumonia. - Infections in Medicine, 1999; 16 (11): 748-763.
10. Heystek M.J., Tellarini M., Schmitz H. et al.//Efficacy and safety of moxifloxacin (MFX) vs ciprofloxacin plus doxycycline plus metronidazole for the treatment of uncomplicated pelvic inflammatory disease (PID) - 21st Intern. Congr. Chemother., Birmingham, 1999; Poster.
11. Hoeffken G., Meyer H.P., Winter J. et al.//Efficacy and safety of moxifloxacin (MFX) vs clarithromycin (CLR) for the treatment of community-acquired pneumonia (CAP). -21st Intern. Congr. Chemother.,Birmingham, 1999; Poster.
12. Hollister A.S., Haverstock D., Choudhri S. //Moxifloxacin has a favourable cardiovascular safety profile in patients taking concomitant QTc prolonging drugs. - 40th Intersci. Conf. Antimicrob. Ag. Chemother. .Toronto, 2000; Abstracts: N 818.
13. Klossek J.M., Arvis P. and study group.//Moxifloxacin versus trovafloxcacin in the treatment of acute bacterial maxillary sinusitis: a multinational double-blind, randomised study. - 3rd Eur. Congr. Chemother., Madrei, 2000; Posters: N M 178.
14. Klossek J.M. and the sinusitis study group.//Moxifloxacin versus trovafloxacin in the
treatment of acute sinusitis. - 3rd Eur. Congr. Chemother., Madrid, 2000; Abstracts: N M 178. In: Spanish J.Chemother., 2000; 13: suppl. 2.
15. Kubin R, Meyer J.M., Kruesmann F. et al.//Moxifloxacin - a safety update from 26 clinical studies. - 3rd Eur. Congr. Chemother., Madrid, 2000; Posters: N M 171.
16. Kubin R, Meyer J.M., Kruesmann F. et al.//Moxifloxacin - a safety update from 26 clinical studies. - 3rd Eur. Congr. Chemother., Madrid, 2000; Abstracts: N M 171. In: Spanish J. Chemother., 2000; 13: suppl. 2.
17. Kubin R, Reiter C.//Safety update of moxifloxacin: a current review of clinical trials and post-marketing observational studies. - 40th Intersci. Conf. Antimicrob. Ag. Chemother., Toronto, 2000; Abstracts: N 820.
18. Kubitza D., Delesen H.//Influence of oral moxifloxacin on the QTc interval of healthy volunteers. - 40th Intersci. Conf. Antimicrob. Ag. Chemother., Toronto, 2000; Abstracts: N811.
19. Landen H., Moeller M., Tillotson G.S. et al.//Clinical experience in Germany of treating community-acquired respiratory infections with the new 8-methoxyfluoroquinolone, moxifloxacin. - J.Intern. Med. Res., 2001; 29: 51-60.
20. Man I., Murphy J., Ferguson J.//Fluoroquinolone phototoxicity: a comparison of moxifloxacin and lomefloxacin in normal volunteers. -J.Antimicrob. Chemother., 1999; 43: suppl. B: 77-82.
21. Mandell L.A., Ball P., Tillotson G.//Antimicrobial safety and tolerability: differences and dilemmas. - Clin. Inf. Dis., 2001; 32: suppl. 1: 72-79.
22. Patel Т., Pearl J., Williams J. et al.//Efficacy and safety of ten day moxifloxacin 400 mg once daily in the treatment of patients with community-acquired pneumonia. - Respir. Med., 2000; 94: 97-105.
23. Springsklee M., Reiter C., Meyer J.//Safety and tolerability profile of moxifloxacin (MXF). - Eur. Congr. Clin. Microbiol. Inf. Dis.,1999; Posters: N Po208.
24. Springsklee M., Reiter C., Meyer J.M.//Safety and tolerability profile of moxiflixacin (MXF). - 8th Biennial Conf. Antiinfect. Ag. Chemother., Munich, 2000; Abstracts: N 260. In: Antiinfect. Drugs. Chemother., 2000; 17 (1).
25. Stass H., Kubitza D.//Interaction profile of moxifloxacin. - Drugs, 1999; 58: suppl. 2: 265-266.
26. Sullivan J.T., Kubitza D., Schuhly U. et al.//Safety of the new quinolone BAY 12-8039 in 130 healthy volunteers. - 20th Intern. Congr. Chemother., Sydney, 1997; Abstracts: N 3355.
27. Talan D.A.//Clinical perspectives on new antimicrobials: focus on fluoroquinolones. -Clin.lnf.Dis., 2001; 32: suppl. 1: 64-71.
28. Wilson R, Kubin R, Ballin I. et al.//Five day moxifloxacin therapy compared with 7 day clarithromycin therapy for the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. -J.Antimicrob. Chemother., 1999; 44(4): 501-513.

МОКСИФЛОКСАЦИН
Новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов

Содержание | Далее - ЗАКЛЮЧЕНИЕ




1 сентября 2004 г.

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика