Итоги и перспективы клинического использования
СтатьиПрофессор С. А. Тюляндин
Онкологический центр РАМН, Москва
Рак молочной железы
Рак яичников
Рак легкого
Перспективы
Литература
Если выделить ключевые этапы развития химиотерапии солидных опухолей, то шестидесятые годы - время алкилирующих препаратов, семидесятые ознаменовались появлением антрациклинов, восьмидесятые прошли под знаком производных платины. Последнее десятилетие без сомнения было десятилетием таксанов. Ни один другой класс противоопухолевых соединений не вызывал столь пристального внимания и не являлся предметом столь многочисленных дискуссий.
Таксол (паклитаксел компании Bristol-Myers Squibb) - первый разрешенный к клиническому применению и, на сегодняшний день, самый изученный представитель таксанов. Изначально зарегистрированный для проведения второй линии химиотерапии больным диссеминированным раком молочной железы, резистентных к антрациклинам, Таксол имеет сегодня гораздо более длинный список показаний к назначению [1]
Но прежде всего несколько слов о режиме введения Таксола. Многочисленными исследованиями было установлено, что 3-часовое введение препарата не уступает по противоопухолевой эффективности 24 и 96 часовой инфузии [2,3]. Уменьшение продолжительности до 1 часа не приводит к потере эффективности и усилению токсичности [4]. Оптимальной при 3 часовой инфузии принята доза Таксола 175 мг/м2 [5]. Повышение дозы до 200 и 250 мг/м2 не приводит к значительному увеличению числа объективных эффектов, но увеличивает гематологическую токсичность и нейротоксичность [6].
Последнее время стало популярным еженедельное введение Таксола [4]. Для еженедельного введения Таксол назначается в дозе 80-135 мг/м2 в форме одночасовой инфузии в течение 8-14 недель. При данном методе назначения Таксола не отмечено кумулятивной миелосупрессии, нейтропения 3-4 степени зафиксирована лишь у отдельных больных. Основным проявлением токсичности является нейропатия. Данный режим демонстрирует высокую противоопухолевую активность. При назначении его больным раком молочной железы, ранее получавшим антрациклины, частота объективного эффекта составила 53% [4]. Данный режим в связи с отсутствием гематологической токсичности может стать основой для создания новых комбинаций.
Таксол занял прочные позиции при лечении больных раком молочной железы, яичников, немелкоклеточным раком легкого. Продолжаются исследования по определению роли комбинаций с включением Таксола у больных переходноклеточным раком мочевого пузыря, плоскоклеточным раком шейки матки, рака желудка, при мелкоклеточном раке легкого.
Рак молочной железы
Без сомнения, Таксол является эффективным препаратом для проведения химиотерапии второй линии у больных раком молочной железы, ранее получавших антрациклины. Частота объективного эффекта в этом случае составляет 29% при медиане времени до прогрессирования 4 месяца [5].
Одновременно Таксол активно используется в качестве первой линии химиотерапии. Ключевым исследованием роли Таксола в качестве химиотерапии первой линии у больных метастатическим раком молочной железы следует считать исследование ECOG, в котором проведено сравнение эффективности и токсичности монохимиотерапии Таксолом в дозе 175 мг/м2 в течение 24 часов каждые 3 недели, доксорубицином в дозе 60 мг/м2 каждые 3 недели и комбинации Таксола в той же дозе и доксорубицина в дозе 50 мг/м2 каждые 3 недели [7]. Лечение проводилось до прогрессирования, далее больные, получавшие доксорубицин, продолжали лечение Таксолом, и, наоборот, больные с прогрессированием на фоне химиотерапии Таксолом получали доксорубицин. Результаты лечения больных представлены в Таблице 1.
Таблица 1. Эффективность Таксола, доксорубицина и их комбинации у
больных метастатическим раком молочной железы [7].
|
Схема лечения
|
Число больных
|
Объективный эффект (%)
|
Время до прогрессии
|
Продолжительность жизни
|
|
Доксорубицин
|
224
|
34%
|
6,2 мес.
|
20,1 мес.
|
|
Таксол
|
224
|
33%
|
5,9 мес.
|
22,2 мес.
|
|
Доксорубицин + Таксол
|
230
|
46%
|
8,0 мес.
|
22,4 мес.
|
Из представленных данных видно, что комбинация доксорубицина и Таксола обладает преимуществом в достижении объективных эффектов и времени до прогрессирования (p<0,05), при этом эффективность монохимиотерапии с использованием каждого из компонентов этой комбинации значительно ниже и существенно не различается между собой (p=0,84). Дальнейшее наблюдение за больными выравнивает все группы, поскольку средняя продолжительность жизни в них существенно не различается (р.>0,05). Таким образом, при наличии двух эффективных препаратов последовательность их использования не имеет существенного значения. Важно использовать и тот и другой на определенном этапе лечения. Комбинируя Таксол с доксорубицином для проведения первой линии можно выиграть 2 месяца прибавки ко времени до прогрессирования. Однако, у этих больных отсутствует эффективная вторая линия химиотерапии. У больных, получавших Таксол или доксорубицин в монотерапии на первом этапе, существует возможность проведения эффективной второй линии химиотерапии, что и приводит к выравниванию продолжительности жизни во всех группах.
Результаты другого рандомизированного исследования, в котором проведено сравнение комбинации CAF (500/50/500 мг/м2) и комбинации доксорубицина 50 мг/м2 и Таксола 220 мг/м2 3 часа каждые 3 недели 8 курсов у 267 больным раком молочной железы в качестве химиотерапии первой линии, с моей точки зрения, лишь подтверждают выводы предыдущего исследования [8]. Комбинация с включением Таксола достоверно увеличила частоту объективных эффектов (с 55% до 68%), медиану времени до прогрессирования (с 6,2 до 8,3 мес.) и медиану продолжительности жизни (с 18,3 до 22,7 мес.) по сравнению с CAF.
Таксол стремительно продвигается на ранние этапы лечения больных раком молочной железы. Проведение неоадъювантной химиотерапии Таксолом увеличивает число морфологически подтвержденных полных регрессий опухоли и число больных с выполненной органосохранной операцией по сравнению со стандартными антрациклин-содержащими комбинациями [9,10]. Еще более перспективно использование Таксола на этапе адъювантной химиотерапии. В настоящее время известны предварительные данные большого рандомизированного исследования, в котором 3170 больных с метастазами в подмышечные лимфоузлы (из них 62% в пременопаузе) получали химиотерапию с использованием комбинации АС [11]. Контрольной группе проводили 4 курса АС каждые 3 недели, экспериментальной группе после этого назначали Таксол в дозе 175 мг/м2 каждые 3 недели 4 курса. Анализ результатов после 18 месяцев наблюдения показал, что добавление Таксола достоверно уменьшает риск развития прогрессирования на 22% и смерти на 26% по сравнению с контрольной группой.
Имеющиеся сегодня данные свидетельствуют, что Таксол является важнейшим компонентом лекарственной терапии рака молочной железы. Если его значение в качестве адъювантной и неоадъювантной терапии еще предстоит уточнить в проводящихся сейчас исследованиях, то при диссеминации процесса препарат может быть эффективно использован на этапе первой или второй линии химиотерапии. Исключение Таксола из арсенала лекарственных средств при этом заболевании приводит к ухудшению результатов лечения.
Рак яичников
Рак яичников был первым злокачественным новообразованием, при котором была показана эффективность Таксола в качестве химиотерапии второй линии после лечения платиносодержащими комбинациями. Частота объективных эффектов средней продолжительностью 6 мес. составила 20-36%, зависела от дозы препарата и с научно-практической точки зрения, была сравнима с результатами, полученными при открытии цисплатина, который до настоящего времени остается одним из наиболее активных препаратов при лечении опухолей яичников [12].
В дальнейшем Таксол вышел в первую линию химиотерапии рака яичников показав, что замена циклофосфана на Таксол в стандартной комбинации с цисплатином значительно улучшает непосредственные и отдаленные результаты лечения (протокол GOG 111) [13]. В этом исследовании комбинация цисплатина и Таксола и (75 мг/м2/135 мг/м2 24 часа) значительно превосходила комбинацию цисплатина и циклофосфана по числу объективных эффектов (73% и 60% соответственно), времени до прогрессирования (18 и 13 месяцев) и продолжительности жизни (38 и 24 месяца). Эти данные были подтверждены впоследствии результатами международного рандомизированного исследования, проводившегося в Европе и Канаде, в котором одна группа больных получала стандартную комбинацию цисплатин+циклофосфан (75/750 мг/м2), вторая группа – цисплатин+таксол (75/175-250 мг/м2) [14]. Частота объективных эффектов составила соответственно 66% и 77% (p=0,01), время до прогрессирования – 12 мес. и 16,6 мес. (p=0,0005) и продолжительность жизни 26 и 36 месяцев (p=0.0016). Результаты этих двух исследований стали основанием для повсеместного использования комбинации цисплатина и Таксола в качестве первой линии химиотерапии распространенного рака яичников.
Вместе с тем оба эти исследования показали, что комбинация Таксола и цисплатина обладает выраженной нейротоксичностью. С целью уменьшения токсичности комбинации (тошнота и рвота, периферическая нейропатия) и проведения химиотерапии в амбулаторных условиях было предложено заменить цисплатин на менее токсичный карбоплатин. Результаты нескольких проспективных рандомизированных исследований показали возможность замены цисплатина на карбоплатин в комбинации с Таксолом без потери эффективности и при значительном снижении токсичности [15,16]. Таким образом, в большинстве развитых стран комбинация Таксола и карбоплатина является стандартной первой линией химиотерапии у больных распространенным раком яичников.
Таким образом, сегодня можно утверждать, что Таксол в комбинации с цисплатином или карбоплатином – один из самых эффективных режимов индукционной химиотерапии у больных диссеминированным раком яичников. Во многих странах комбинация в составе Таксола и производных платины считается стандартной для проведения химиотерапии первой линии. Кроме того, Таксол является одним из наиболее активных препаратов второй линии химиотерапии у больных с прогрессированием после ранее проведенного лечения с включением производных платины.
Рак легкого
Наибольшую сложность в лечении рака легкого представляет его немелкоклеточный вариант. Эта форма опухоли стоит на первом месте по заболеваемости и смертности среди всех злокачественных новообразований и, в то же время, является малочувствительной к существующим противоопухолевым средствам и лучевой терапии. За последние 10 лет ситуация изменилась в связи с появлением целой гаммы новых противоопухолевых препаратов демонстрирующих эффективность более 20% у больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). Среди них Таксол, доцетаксел, винорельбин, иринотекан, гемцитабин. Эффективность комбинаций этих препаратов с производными платины (цисплатином или карбоплатином) варьирует от 20-30%, обеспечивая продолжительность жизни 8-11 месяцев и 1-годичную выживаемость 35-45% [17]. Таксол считается одним из самых эффективных препаратов при лечении НМРЛ, частота объективных эффектов при его использовании составляет 21-38% [1]. Многочисленные исследования подтвердили, что комбинация Таксола и производных платины является одной из лучшей по соотношению эфективности и токсичности [18,19].
Примером этому служат результаты исследования ECOG, в котором попытались определить, какая комбинация “новых препаратов” с производными платины оптимальна с точки зрения эффективности и токсичности при проведении первой линии химиотерапии НМРЛ [20]. В исследование было включено 1200 больных IIIB/IV стадиями НМРЛ, ранее не получавших химиотерапию, которые в зависимости от схемы химиотерапии были разделены на 4 группы:
- цисплатин 75 мг/м2 и Таксол 135 мг/м2 24 часовая инфузия каждые 3 недели;
- Таксол 225 мг/м2 3 часа и карбоплатин AUC x 6 каждые 3 недели.
- Таксотер 75 мг/м2 и цисплатин 75 мг/м2 каждые 3 недели;
- гемцитабин 1000 мг/м2 1, 8, 15 дни и цисплатин 100 мг/м2 1 день каждые 4 недели;
Таблица 2. Результаты исследования ECOG у больных НМРЛ [20].
| Комбинация | Объективный эффект | Время до прогрессии | Продолжительность жизни | Годичная выживаемость |
| Таксол+цисплатин | 21.3% | 3.5 мес. | 7.8 мес. | 36% |
| Таксол+карбоплатин | 15.3% | 3.3 мес. | 8.2 мес. | 35% |
| Доцетаксел+цисплатин | 17.3% | 3.6 мес. | 7.4 мес. | 31% |
| Гемцитабин+цисплатин | 21% | 4.5* мес. | 8.1 мес. | 38% |
| Всего | 18.5% | 3.6 мес. | 7.8 мес. | 33% |
Изученные комбинации существенно отличались по токсичности. Наименьшей токсичностью обладала комбинация Таксола и карбоплатина за счет меньшей частоты нейтропении, в т.ч. фебрильной. При назначении комбинации гемцитабина и цисплатина достоверно чаще встречалась тромбоцитопения, а также нефротоксичность. Проведенное исследование убедительно показало, что при равной противоопухолевой эффективности комбинация Таксола и карбоплатина обладает наименьшей токсичностью. Ранее подобные данные были получены при сравнении карбоплатина и Таксола с комбинацией цисплатина и винорельбина [21].
Проведенные исследования свидетельствуют, что Таксол совместно с карбоплатином должен рассматриваться как один из лучших режимов для проведения первой линии химиотерапии НМРЛ.
Перспективы
Как нам улучшить результаты лечения Таксолом? В первую очередь за счет правильного отбора больных, которые могут получить наибольший выигрыш от применения этого препарата. Например, было обнаружено, что Таксол неэффективен у больных с наличием мутации гена b-тубулина [22]. Известно, что механизм действия Таксола обусловлен связыванием с b-тубулином. При этом происходит полимеризация тубулина и нарушение его деполимеризации, образование чрезмерного количества дефектных микротрубочек и, в конечном счете, нарушение процесса формирования клеточного веретена и задержке клеток в G2 и М фазах митоза. При мутации гена b-тубулина Таксол утрачивает способность связываться с b-тубулином, что обуславливает резистентность опухоли к препарату. Было изучено наличие мутации гена тубулина в опухоли 49 больных НМРЛ, получавших лечение Таксолом. Оказалось, что у 16 (33%) больных имеется мутация гена b-тубулина. Все больные с наличием мутации в опухоли не ответили на проводимое лечение Таксолом, в то время как у 13 (39%) из 33 больных с отсутствием мутации отмечен объективный эффект. Можно сделать вывод, что мутация b-тубулина является признаком резистентности опухоли к Таксолу.
Еще одним фактором, предсказывающим чувствительность опухоли к таксанам, в частности рака легкого, является концентрация кислого a 1-гликопротеина [23]. Этот гликопротеин обладает способностью связываться с таксанами, в частности с доцетакселом, что приводит к нарушению их взаимодействия с тубулином и снижению противоопухолевой активности. Было обнаружено, что концентрация кислого a 1-гликопротеина в 1,5 раза выше верхней границы нормы обнаруживается у 25% больных НМРЛ, что ассоциируется с низкой противоопухолевой активностью доцетаксела (14% объективного эффекта по сравнению с 43% при нормальной концентрации a 1-гликопротеина).
Предварительные данные свидетельствуют, что экспрессия HER2/neu (erbB2), трансмембранного рецептора из семейства рецепторов к эпидермальному фактору роста, является фактором предсказывающим ответ опухоли молочной железы на терапию Таксолом [24]. Известно, что экспрессия HER2/neu определяется у 20-25% больных раком молочной железы. Можно надеяться, что в ближайшее время будут определены и другие факторы, предсказывающие ответ опухоли на введение Таксола.
Другим перспективным направлением является комбинированное использование Таксола с препаратами другого механизма действия. Первым примером такой комбинации является совместное применение Таксола и герцептина – моноклональных антител к HER2/neu . Кроме того, что экспрессия HER2/neu свидетельствует о возможной чувствительности опухоли к Таксолу, было показано, что экспрессия HER2 является неблагоприятным прогностическим фактором и сочетается с высокой пролиферативной активностью опухоли, потерей гормональных рецепторов, высокой частотой метастазирования [25]. Моноклональные антитела специфично связываются с определенным рецептором и блокируют возможность передачи через него стимулирующего сигнала, что приводит к опухолевой регрессии. В клинике у больных диссеминированным раком молочной железы была доказана эффективность назначения моноклональных антител к HER-2 (Герцептин). Назначение Герцептина в чистом виде больным с прогрессированием болезни после многократных курсов химиотерапии эффективно у 15% больных и сочетается со значительной средней продолжительностью жизни (13 месяцев) [26]. Добавление моноклональных антител к проводимой индукционной химиотерапии Таксолом у больных метастатическим раком молочной железы достоверно увеличило частоту объективного эффекта (с 16% до 42%) среднее время до прогрессирования (с 3.0 до 6.9 месяцев) и продолжительность жизни (с 18,4 до 22,1 месяца) по сравнению с химиотерапией только [27].
Развитие фундаментальных наук позволило понять отличия опухолевой клетки от нормальной на молекулярно-генетическом уровне. Эти отличия являются потенциальными мишенями для противоопухолевой терапии и стимулируют разработку новых лекарственных препаратов, действие которых избирательно направлено на имеющиеся генетические или биохимические изменения конкретной опухолевой клетки конкретной опухоли у конкретного больного. Таким образом, от лечения нозологической формы опухоли мы начинаем переходить к лечению фенотипических и генетических изменений имеющихся в опухолевой клетке. Именно характер молекулярно-генетических нарушений в скором времени будет определять выбор лекарственных средств в онкологической клинике и, как хотелось бы надеяться, повысит результативность нашей терапии.
Примерами уже клинического использования новых лекарственных средств помимо герцептина являются моноклональные антитела к рецептору фактора роста эндотелия (VEGF), ингибиторы фарнезилтрансферазы К115777, ингибиторы тирозин-киназы рецептора к эпидермальному фактору роста (EGFR) – ZD1839 и IMC225, ингибиторов циклин-зависимых киназ – флофопиридол UCNТ101 и т.д [25]. Все эти препараты усливают действие классических цитотоксиков, что определяет перспективность их совместного назначения. Таксол, особенно при его еженедельном введении, может быть основой подобных комбинаций.
Литература
