Моксифлоксацин - препарат нового поколения фторхинолонов для лечения инфекций дыхательных путей
СтатьиОпубликовано в журнале:
ИНФЕКЦИИ и АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ, ТОМ 2, №4, стр. 104
www.consilium-medicum.com
С.В. Яковлев, О.И. Мохов
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
Фторхинолоны относительно недавно применяются в клинической практике. Эти препараты характеризуются широким спектром антимикробной активности и благоприятными фармакокинетическими свойствами. Первые препараты этой группы (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) достаточно широко применяются в клинике при лечении различных инфекций - мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, интраабдоминальных и малого таза, кишечных, пневмонии, сепсиса, гонореи. Однако к недостаткам ранних фторхинолонов следует отнести невысокую активность этих препаратов в отношении грамположительных бактерий, прежде всего пневмококков и стрептококков, что ограничивает их применение при внебольничных инфекциях дыхательных путей.
В последние 5 лет созданы и интенсивно изучаются в клинике препараты нового поколения фторхинолонов, характеризующиеся повышенной активностью в отношении грамположительных микроорганизмов. Первым препаратом нового поколения фторхинолонов является спарфлоксацин, однако его применение лимитировано проблемами переносимости (фототоксичность, удлинение интервала QT), кроме того, в настоящее время стали доступными в клинике другие препараты, превосходящие его по уровню активности. К таким препаратам относятся несколько соединений, находящихся на разных фазах клинических исследований: моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, клинафлоксацин, ситафлоксацин. Препарат моксифлоксацин в июне 2000 г. был разрешен к клиническому применению в Российской Федерации под торговой маркой «Авелокс».
Моксифлоксацин характеризуется широким антимикробным спектром (грамположительные и грамотрицательные аэробные бактерии и анаэробы, атипичные микроорганизмы), благоприятными фармакокинетическими свойствами (высокая биодоступность, хорошее проникновение в ткани, длительный период полувыведения), позволяющими дозировать препарат 1 раз в сутки, хорошей переносимостью и отсутствием серьезных нежелательных явлений, отмеченных при применении других фторхинолонов (фототоксичность, гепатотоксичность, судороги, удлинение интервала QT).
Антимикробная активность
Механизм действия моксифлоксацина связан с ингибированием ДНК-гиразы - основного фермента бактериальной клетки, ответственного за процесс нормального биосинтеза ДНК. Препарат характеризуется высокой бактерицидной активностью [1], при этом бактерицидный эффект проявляется на уровне минимальных подавляющих концентраций (МПК) или при концентрациях, превышающих МПК в 2-4 раза [2]. Моксифлоксацин обладает клинически значимым постантибиотическим эффектом (для Spneumoniae - 1,25-2 ч, для Saureus -2ч, для E.coli - 0,35-1,75 ч, для К. рпеитоniае - 0,5-1,75 ч) [1, 3].
Моксифлоксацин обладает широким спектром антимикробной активности, сходным с другими фторхинолонами. В отличие от ранних фторхинолонов моксифлоксацин более активен в отношении грамположительных бактерий, анаэробов и атипичных внутриклеточных микроорганизмов. Штаммы микроорганизмов с МПК < 2 мг/л рассматриваются как чувствительные к моксифлоксацину штаммы с МПК > 4 мг/л - как устойчивые.
Грамположительные бактерии. Моксифлоксацин обладает высокой активностью в отношении клинических штаммов грамположительных бактерий - стрептококков, пневмококков, стафилококков, листерий, коринебактерий и умеренной активностью в отношении энтерококков (табл. 1).
Таблица 1. Активность моксифлоксацина и ципрофлоксацина in vitro (МПК90, мг/л) в отношении клинических штаммов грамположительных бактерий [4-8]
|
Микроорганизм Моксифлоксацин Ципрофлоксацин |
||
| Staphylococcus aureus MS | 0,06 | 0,5 |
| Staphylococcus aureus MR | 2-4 | 3-64 |
| Staphylococcus epidermidis MS | 0,13 | 1 |
| Staphylococcus epidermidis MR | 0,13 | 1 |
| Staphylococcus haemolyticus | 0,13 | 1 |
| Staphylococcus saprophyticus MS | 0,06 | 0,5 |
| Staphylococcus saprophyticus MR | 1 | 0,5 |
| Streptococcus pneumoniae | 0,12-0,25 | 1-4 |
| Streptococcus pyogenes | 0,25 | 1 |
| Streptococcus viridans | 0,25 | 1-2 |
| Streptococcus agalactiae | 0,5 | 2 |
| Enterococcus faecalis | 1-8 | 2-32 |
| Enterococcus faecium | 4 | 4-16 |
| Listeria monocytogenes | 0,5 | 1 |
| Corynebacteria spp. | 0,25 | - |
| Actinomyces spp. | 0,2 | 0,5 |
| Nocardia spp. | 8 | 16 |
Примечание. MS - метициллин-чувствительные штаммы; MR - метициллин-резистентные штаммы.
Активность моксифлоксацина в отношении пневмококков в 4-16 раз выше, чем ципрофлоксацина и офлоксацина. Причем активность препарата не различается в отношении пенициллин-чувствительных и пенициллин-резистентных штаммов [5, 8-12]. Моксифлоксацин также проявляет активность против штаммов пневмококков, устойчивых к цефалоспоринам [13] и эритромицину [14]. Активность моксифлоксацина в отношении пневмококков сходна с таковой тровафлоксацина, клина-флоксацина и превышает активность грепафлоксацина, гатифлоксацина, левофлоксацина, спарфлоксацина, ципрофлоксацина, офлоксацина и пефлоксацина [5, 15]. Показано, что 100% штаммов пневмококков подавляются моксифлоксаци-ном в концентрации 2 мг/л и ниже, причем 96,6% штаммов - в концентрации 0,25 мг/л и ниже [16].
Сходную высокую активность моксифлоксацин проявляет в отношении стрептококков, в частности, S.pyogenes - МПК90 составляет 0,12-0,25 мг/л. По действию на стрептококки моксифлоксацин, наряду с клинафлоксацином и тровафлоксацином, превосходит другие фторхинолоны нового поколения [5, 6]. Моксифлоксацин сохраняет высокую активность в отношении штаммов S. pyogenes, резистентных к эритромицину и другим макролидам [17].
Моксифлоксацин превосходит ципрофлоксацин, офлоксацин и большинство других фторхинолонов в отношении ме-тициллин-чувствительных стафилококков. Моксифлоксацин сохраняет умеренную активность (равную тровафлоксацину) в отношении метициллин-резистентных стафилококков, которая превосходит активность других ранних и новых фторхинолонов [7, 18]. Моксифлоксацин и клинафлоксацин обладают наиболее высокой активностью среди фторхинолонов в отношении штаммов S.aureus, резистентных к ципрофлоксацину [5].
В отношении энтерококков моксифлоксацин более активен, чем ципрофлоксацин, однако уровень активности более низкий (МПКс>о от 1 до 4 мг/л), чем против других грамположительных кокков. Моксифлоксацин в отношении энтерококков несколько уступает по активности клинафлоксацину, тровафлоксацину и превосходит грепафлоксацин, левофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин [5, 6].
In vitro и в эксперименте показано, что моксифлоксацин не способствует возникновению и селекции резистентных штаммов Spneumoniae и S.aureus [19, 20].
Грамотрицательные бактерии. Моксифлоксацин обладает высокой активностью в отношении грамотрицательных бактерий: в отношении большинства представителей Enterobacteriасеае МПКсад составляет меньше 1 мг/л, для нейссерий - меньше 0,03 мг/л; в отношении неферментирующих бактерий активность моксифлоксацина различается - от высокой (Haemopbilus spp., M.catarrhalis, Acinetobacter spp.) до умеренной (Pseudomonas spp.) (табл. 2). В целом активность моксифлоксацина против грамотрицательных бактерий аналогична активности ципрофлоксацина, за исключением P.aeruginosa (более активен ципрофлоксацин). Ципрофлоксацин также более активен в отношении некоторых штаммов Enterobacter spp. и Citrobacter spp. [22]. Моксифлоксацин сохраняет высокую активность в отношении ампициллин-резистентных штаммов Ngonorrhoeae и H.mfluenzae, в то же время активность препарата в отношении ампициллин-резистентных и цефтазидим-резистентных штаммов E.coli и Kpneumoniae существенно ниже [5].
Таблица 2. Активность моксифлоксацина и ципрофлоксацина in vitro (МПК90, мг/л) в отношении клинических штаммов грамотрицательных бактерий [4-6, 8, 21]
| Микроорганизм | Моксифлоксацин | Ципрофлоксацин |
| Nelsseriaceae | ||
| Neisseria gonorrhoeae AMP-S | 0,016 | 0,002-0,12 |
| Neisseria gonorrhoeae AMP-R | 0,03 | 0,002-0,12 |
| Neisseria meningitidis | 0,015 | 0,004-0,12 |
| Enterobacteriaceae | ||
| Escherichia coli AMP-S | 0,008 | 0,016 |
| Escherichia coli AMP-R | 8 | 16 |
| Klebsiella pneumoniae CAZ-S | 0,13 | 0,06 |
| Klebsiella pneumoniae CAZ-R | 8 | 8 |
| Klebsiella oxytoca | 0,13-0,5 | 0,06-0,2 |
| Proteus mirabilis | 0,25 | 0,06-0,25 |
| Proteus vulgaris | 0,5 | 0,06 |
| Morganella morganii | 0,13-0,25 | 0,03 |
| Providencia rettgeri | 0,5 | 0,12 |
| Providencia stuartii | 0,5 | 0,13 |
| Serratia marcescens | 0,25-8 | 0,25-4 |
| Enterobacter cloacae | 0,06 | 0,03 |
| Enterobacter aerogenes | 0,5-2 | 0,16-1 |
| Enterobacter agglomerans | 2 | 0,03-0,5 |
| Citrobacter freundii | 1 | 0,4 |
| Citrobacter diversus | 0,25 | 0,06 |
| Salmonella spp. | 0,06-0,13 | 0,03 |
| Shigella spp. | 0,03 | 0,01 |
| Yersin/a enterocolitica | 0,06 | 0,1 |
|
Другие аэробные грамотрицательные |
||
| Haemophilus influenzae AMP-S | 0,06 | 0,008-0,06 |
| Haemophilus influenzae AMP-R | 0,06 | 0,008-0,06 |
| Moraxella catarrhalis | 0,06 | <0,03-0,25 |
| Acinetobacter baumanii | 0,03-0,25 | 0,13-1 |
| Acinetobacter calcoaceticus | 0,06-0,25 | 0,03-0,25 |
| Pseudomonas aeruginosa | 8->32 | 1-8 |
| Pseudomonas spp. | 4 | 1-2 |
| Burkholderia cepacia | >128 | >128 |
| Stenotrophomonas maltophilia | 4 | 4-16 |
| Brucella spp. | 0,5 | 0,25-0,5 |
| Campylobacter spp. | 0,5 | 0,12-1 |
| Helicobacter pylori | 0,13 | 0,25-0,5 |
| Pasteurella multocida | 0,016 | - |
| Vibrio spp. | 0,25 | <0,008-0,2 |
| Bacillus pertussis | 0,03-0,06 | 0,01 |
Примечание. AMP-S - ампициллин-чувствительные штаммы; AMP-R -ампициллин-резистентные штаммы; CAZ-S - цефтазидим-чувствительные штаммы; CAZ-R - цефтазидим-резистентные штаммы.
В отношении Enterobacteriaceae Моксифлоксацин проявляет примерно сходную активность с другими новыми фторхинолонами - тровафлоксацином, клинафлоксацином, гатифлоксацином, грепафлоксацином, спарфлоксацином. В отношении Raeruginosa Моксифлоксацин уступает только ципрофлоксаци-ну, тровафлоксацину и клинафлоксацину. К моксифлоксацину и другим фторхинолонам наблюдалась перекрестная резистентность аэробных грамотрицательных бактерий [23].
Анаэробные бактерии. Моксифлоксацин характеризуется высокой активностью в отношении анаэробов: 90% штаммов клинически значимых бактерий подавлялось в концентрации 2 мг/л и ниже [4]. По действию на Bacteroides spp. Моксифлоксацин в 4-12 раз превосходит ципрофлоксацин и офлоксацин, по действию на Clostridium spp. - в 2-4 раза. В отличие от ципрофлоксацина Моксифлоксацин проявляет умеренную активность в отношении C.difficile (табл. 3).
Таблица 3. Активность моксифлоксацина и ципрофлоксацина in vitro (МПК90, мг/л) в отношении клинических штаммов анаэробных бактерий [4, 5, 8, 24]
| Микроорганизм | Моксифлоксацин | Ципрофлоксацин |
| Bacteroides fragilis | 0,25-2 | 8 |
| Bacteroides spp. | 2-4 | 8-16 |
| Fusobacterium spp. | 0,25-1 | 2-4 |
| Prevotella spp. | 0,5-2 | 2 |
| Veillonella parvula | 0,25 | 1-4 |
| Actinomyces spp. | 0,2 | 0,5 |
| Clostridium perfringens | 0,5 | 1-2 |
| Clostridium spp. | 0,25-1 | 2 |
| Clostridium difficile | 2 | 32 |
| Peptostreptococcus spp. | 0,12-2 | 0,5-8 |
| Propionibacterium acnes | 0,25 | - |
В отношении анаэробных бактерий Моксифлоксацин проявлял сходную активность с тровафлоксацином, клинафлоксацином, гатифлоксацином [24] и превосходил клиндамицин и цефокситин [5].
Атипичные микроорганизмы и микобактерии. Моксифлоксацин проявляет высокую активность in vitro в отношении атипичных внутриклеточных микроорганизмов - микоплазм, хламидий, легионелл (табл. 4). Моксифлоксацин превосходит по активности ранние фторхинолоны - ципрофлоксацин и офлоксацин, а также эритромицин в отношении хламидий и микоплазм и обладает примерно одинаковой активностью с доксициклином. Против этих микроорганизмов Моксифлоксацин, грепафлоксацин, клинафлоксацин, спарфлоксацин и гатифлоксацин обладают одинаковой активностью, несколько более высокой, чем тровафлоксацин и левофлоксацин [5]. Показана одинаковая активность in vitro моксифлоксацина, миноциклина и азитромицина в отношении Chlamydia trachomatis, Cpneumoni-ае, Cpsittaci. В отличие от миноциклина и азитромицина у моксифлоксацина совпадали значения МПК и минимальной бактерицидной концентрации (МБК) в отношении хламидий [26]. Моксифлоксацин и другие ранние и новые фторхинолоны обладают высокой и примерно равной активностью в отношении легионелл, превосходящей активность макролидов и немного уступающей рифампицину [27].
Моксифлоксацин проявляет активность в отношении чувствительных и полирезистентных штаммов Mycobacterium tuberculosis, я также Mkansasii и Mfortuitum. Бактерии комплекса М. avium-intracettulare были менее чувствительны к моксифлоксацину (табл. 5). По уровню активности в отношении микобактерии Моксифлоксацин не уступал офлоксацину, левофлоксацину и спарфлоксацину [28].
Таблица 4. Активность моксифлоксацина и других антибиотиков in vitro (МПКдд, мг/л) в отношении атипичных внутриклеточных микроорганизмов [5, 8, 21, 25]
| Микроорганизм | Моксифлоксацин | Офлоксацин | Эритромицин | Доксициклин | Рифампицин |
| Clamydia pneumoniae | 0,06 | 1 | 0,25 | 0,25 | _ |
| Clamydia trachomatis | 0,06-0,12 | 2 | 0,25 | 0,03 | 0,01 |
| Chlamydia psittad | 0,06 | 1-2 | 0,5 | 0,06 | - |
| Mycoplasma pneumoniae | 0,12 | 1 | <0,015 | 0,12 | - |
| Mycoplasma hominis | 0,06 | 0,5 | >32 | 0,03 | - |
| Ureaplasma urealyticum | 0,25 | 4 | 1 | 0,5 | - |
| Legionella pneumophila | 0,06 | 0,05 | 0,12 | 8 | 0,008 |
Таблица 5. Активность моксифлоксацина и других фторхинолонов in vitro (МПКдд, мг/л) в отношении микобактерий [8, 21, 28-29]
| Микроорганизм | Моксифлоксацин | Офлоксацин | Левофлоксацин | Спарфлоксацин | Ломефлоксацин |
| Mycobacterium tuberculosis | 0,25 | 0,5-1 | 0,25 | 0,06-0,5 | 2 |
| Mycobacterium tuberculosis M-Res | 0,5 | - | 0,25 | 0,125 | - |
| Mycobacterium avlum-intracellulare | 1-4 | 2-16 | 8 | 1-8 | 8 |
| Mycobacterium kansasii | 0,06-0,125 | 0,5-2 | 4 | 0,12-2 | 0,5 |
Сравнительная активность в отношении респираторных патогенов. Невысокая природная активность ранних фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлоксацина) в отношении наиболее частых возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей (пневмококков, стрептококков, стафилококков и атипичных микробов) лимитировала их применение при этих заболеваниях. В настоящее время стандартными антибиотиками при внебольничных инфекциях дыхательных путей считаются пенициллинв! (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат) и цефалоспорины II поколения. К их недостаткам следует отнести отсутствие активности в отношении атипичных возбудителей и снижение к ним чувствительности пневмококков. В этой связи интерес вызывают препараты нового поколения фторхинолонов, имеющие наиболее сбалансированный спектр антимикробной активности при внебольничных инфекциях дыхательных путей.
В табл. б представлены данные по сравнительной активности in vitro моксифлоксацина и других антибиотиков в отношении наиболее значимых возбудителей инфекций дыхательных путей. Моксифлоксацин проявляет наиболее высокую активность среди всех приведенных препаратов в отношении штаммов пневмококков со сниженной чувствительностью к пенициллину, а также стафилококков, гемофильной палочки, клебсиеллы и атипичных микроорганизмов. Уровень концентраций моксифлоксацина в крови и тканях превышает МПК основных возбудителей инфекций дыхательных путей в течение всего интервала дозирования, что прогнозирует высокую эффективность препарата [33-36]. Таким образом, Моксифлоксацин является одним из наиболее перспективных препаратов при внебольничных инфекциях дыхательных путей.
Таблица 6. Сравнительная активность in vitro (МПК90, мг/л) моксифлоксацина и других антибиотиков в отношении возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей [10-11, 30-32]
| Микроорганизм | Мокси- флоксацин | Офлок- сацин | Амокси- циллин | Амо/кла- вуланат | Цефу- роксим | Азитро- мицин | Кларитро- мицин | Докси- циклин | Ко-три- моксазол |
| Streptococcus pneumoniae PS | 0,25 | 1 | 0,03 | 0,03 | 0,25 | 0,25 | 0,06 | 0,06 | 1 |
| Streptococcus pneumoniae PI | 0,12 | 1 | 1-2 | 1 | 4 | >64 | >64 | 8 | >4 |
| Streptococcus pneumoniae PR | 0,25 | 2 | 4-8 | 4 | 16 | >64 | >64 | >16 | >4 |
| Streptococcus pyogenes | 0,25 | 1 | 0,25 | 0,25 | 0,25 | >16 | 16 | - | - |
| Staphylococcus aureus MS | 0,12 | 1 | 4 | 0,25-1 | 2 | 1->8 | 1-8 | - | 1-2 |
| Staphy/ococcus aureus MR | 2 | 16 | R | R | R | R | R | - | - |
| Haemophilus influenzae BL- | 0,03 | 0,03 | 1 | 0,5 | 0,5-2 | 2 | 8 | 0,5 | 2 |
| Haemophilus influenzae BL+ | 0,06 | 0,03 | R | 2 | 2 | 2 | 16 | 2 | >4 |
| Moraxella catarrhalis | 0,12 | 0,12 | 8 | 0,12-0,5 | 2-4 | 0,12 | 0,12-0,25 | 0,12-0,5 | 1 |
| Klebsiella pneumoniae | 0,12-0,25 | 0,25 | R | 8 | 8-16 | R | R | - | >4 |
| Legionella pneumophila | 0,015 | 0,015 | R | R | R | 0,05 | 0,05 | - | - |
| Chlamydia pneumoniae | 0,06-0,12 | 2 | R | R | R | 0,06-0,12 | 0,03 | 0,12-0,25 | - |
| Mycoplasma pneumoniae | 0,06-0,12 | 2 | R | R | R | 0,06-0,12 | 0,03 | 0,12 | - |
Примечание. PS - штаммы, чувствительные к пенициллину; PI - штаммы с промежуточной чувствительностью к пенициллину; PR - штаммы, устойчивые к пенициллину; MS - штаммы, чувствительные к метициллину; MR - штаммы, устойчивые к метициллину; BL— штаммы, не продуцирующие бета-лактамазы; BL+ - штаммы, продуцирующие бета-лактамазы; R - резистентные микроорганизмы.
Фармакокинетика
Моксифлоксацин хорошо и быстро всасывается при приеме внутрь, средние максимальные концентрации при дозе 400 мг составляют 2,5 мг/л, что существенно выше значений МПКс>о для основных возбудителей инфекций дыхательных путей (см. табл. 6). Прием пищи не влияет на всасывание моксифлоксацина [37]. Абсолютная биодоступность моксифлоксацина после приема внутрь составляет от 86 до 92%.
После внутривенного введения фармакокинетика моксифлоксацина линейна в диапазоне доз от 50 до 800 мг [4, 38-39]. Кинетика концентраций препарата в крови описывается 3-часте-вой моделью с Т in в а-, (3- и у-фазах соответственно 10-15 мин, 4-5 ч и 24 ч [40]. В крови Моксифлоксацин на 48/6 связан с белками плазмы [40]. Фармакокинетические параметры моксифлоксацина представлены в табл. 7.
Таблица 7. Фармакокинетические параметры моксифлоксацина после однократного приема внутрь и внутривенного введения [21, 40-42]
| Параметр | Дозы при приеме внутрь (мг) | Дозы при внутривенном введении (мг) | ||||
| 100 | 200 | 400 | 100 | 200 | 400 | |
| Сmах, мг/л | 0,6 | 1,2 | 2,5 | 1,2 | 2,1 | 4,6 |
| Tmах, ч | 2 | 2,5 | 1,5 | - | - | - |
| Биодоступность, % | 92 | 86 | 86 | - | - | - |
| T1/2. ч | 12,2 | 14,0 | 13,1 | 13,0 | 12,7 | 13,4 |
| Vd, л/кг | 2,9 | 3,3 | 3,6 | 2,0 | 1,9 | 1,8 |
| Clt, мл/мин | 196 | 217 | 254 | 187 | 186 | 181 |
| Clr, мл/мин | 39,7 | 44,0 | 50,0 | 37,0 | 37,0 | 47,0 |
| Выведение с мочой, % | 18,9 | 19,8 | 20,1 | 19,5 | 19,7 | 25,7 |
Примечание. Сmах - максимальные концентрации в крови; Тmах - время достижения максимальных концентраций; Т1/2 - период полувыведения; Vd - объем распределения; Clt - общий клиренс; Clr - почечный клиренс.
Моксифлоксацин имеет большой объем распределения - около 200 л, что свидетельствует о хорошем проникновении препарата в ткани и клетки. Концентрации препарата в экстраваску-лярной жидкости близки к сывороточным [40], проникновение в воспалительную жидкость составляет 103% [43]. Максимальные концентрации моксифлоксацина в плазме, слюне, жидкости кантаридинового пузыря и мышцах после внутривенного введения в дозе 400 мг составили соответственно 3,7, 5,1, 1,7 и 1,2 мг/л, а при приеме внутрь в той же дозе - 3,2, 3,6,1,6 и 0,9 мг/л [44]. Моксифлоксацин хорошо проникает в бронхолегочную ткань: при приеме внутрь в дозе 400 мг максимальные концентрации препарата в плазме и слизистой бронхов составили 3,3 и 5,5 мг/л, а концентрации через 24 ч - 0,5 и 1 мг/л [45]. Концентрации моксифлоксацина в слизистой максиллярного синуса после приема внутрь в дозе 400 мг через 3 ч составили 7,47 мг/кг, через 36 ч -1,25 мг/кг [4]. Моксифлоксацин в больших количествах поглощается полиморфноядерными нейтрофилами и альвеолярными макрофагами. Концентрации препарата в альвеолярных макрофагах составили 113,6 мг/л при концентрациях в крови 3,3 мг/л [45].
Моксифлоксацин длительно циркулирует в организме. Период полувыведения составляет 12-14 ч, что позволяет дозировать препарат 1 раз в сутки. Моксифлоксацин метаболизирует в гепа-тоцитах с образованием двух основных метаболитов - N-сульфата и ацил-глюкоронида, которые не обладают антимикробной активностью [46]. Метаболизм моксифлоксацина не связан с системой цитохрома Р-450 [4]. Моксифлоксацин выводится из организма с мочой в виде неизмененного препарата (около 22%) и в виде метаболитов (около 20%), а также с желчью (12% неизмененного препарата и 27% в виде метаболитов) [38, 39].
Лекарственные взаимодействия. Блокаторы H2-рецепторов (циметидин, ранитидин) не оказывают влияния на фармакокинетические параметры моксифлоксацина [41, 47]. В свою очередь Моксифлоксацин не оказывал влияния на фармакоки-нетику теофиллина и варфарина [47]. Всасывание моксифлоксацина снижается при одновременном приеме с антацидными препаратами, содержащими ионы AL+++, Са++ или Mg++, а также с препаратами железа [41,47-48]. Одновременный прием йогурта немного замедляет, но не снижает всасывание моксифлоксацина [41].
Влияние возраста и заболеваний. Показано, что у пациентов пожилого возраста основные фармакокинетические параметры моксифлоксацина (максимальные концентрации в крови, площадь под кривой, период полувыведения) не различались от таковых у лиц молодого возраста [47]. У больных с почечной недостаточностью не отмечено существенного изменения концентраций моксифлоксацина в крови [4]. Таким образом, у больных пожилого возраста и больных с нарушенной функцией почек не требуется коррекции режима дозирования моксифлоксацина.
Клиническая эффективность
Клиническая эффективность моксифлоксацина к настоящему времени изучена при внебольничных инфекциях дыхательных путей (пневмония, бронхит, синусит) в сравнительных контролируемых исследованиях. Кроме того, имеются два сообщения об эффективности моксифлоксацина при инфекциях кожи и мягких тканей. Резюме исследований клинической эффективности моксифлоксацина при инфекциях дыхательных путей представлено в табл. 8. Во всех исследованиях моксифлоксацин применялся в дозе 400 мг 1 раз в сутки.
Внебольничная пневмония. Клиническая эффективность моксифлоксацина изучена в 3 сравнительных и 1 несравнительном исследованиях (одно из сравнительных исследований проведено в России как часть международного многоцентрового исследования). Клиническая эффективность моксифлоксацина при внебольничной пневмонии была одинаковой с эффективностью амоксициллина (3 г в сутки) и кларитромицина (1 г в сутки) и составила 93-95%, при этом эрадикация возбудителей на фоне моксифлоксацина была достигнута у 89-94% больных. В одном исследовании [51] бактериологическая эффективность моксифлоксацина была достоверно выше, чем кларитромицина. Метаанализ результатов этих исследований показал, что при применении моксифлоксацина эрадикация S.aureus и H.influenzae составила 100%, S.pneumoniae и M.catarrhalis - 94%, К.рneumoniae - 89% [4]. Переносимость моксифлоксацина и препаратов сравнения была одинаковой.
Таблица 8. Результаты контролируемых сравнительных клинических исследований моксифлоксацина при внебольничных инфекциях дыхательных путей
|
Ссылка, дизайн исследования |
Диагноз |
Число больных |
Препарат |
Доза (г), кратность применения |
Длительность лечения, дни |
Эффективность, % |
Нежела-тельные реакции, % * |
Заключение |
|
| Клиническая | Бактериоло-гическая | ||||||||
| [49] ДС, МЦ | Пневмония | 194 188 |
Моксифлоксацин Кларитромицин | 0,4x1 0,5x2 |
10 10 |
95 95 |
94 93 |
35 34 |
Мокси=Клар |
| [50] ДС, МЦ | Пневмония | 16 19 |
Моксифлоксацин Амоксициллин | 0,4x1 1 хЗ |
10 10 |
94 95 |
89 80 |
38 58 |
Мокси=Амокс |
| [51] ДС, МЦ | Пневмония | 180 177 174 |
Моксифлоксацин Моксифлоксацин Кларитромицин | 0,2x1 0,4x1 0,5x2 |
10 10 10 |
91 93 92 |
91 90 85 |
** | КЗ: Мокси=Клар БЭ: Мокси>Клар |
| [52] 0, МЦ | Пневмония | 196 | Моксифлоксацин | 0,4x1 | 10 | 93 | 91 | 33 | |
| [53] ДС, МЦ | Хронический бронхит | 143 148 129 |
Моксифлоксацин Моксифлоксацин Кларитромицин | 0,4x1 0,4x1 0,5x2 |
5 10 10 |
89 91 91 |
89 91 85 |
26 30 33 |
Мокси (5 или 10 дней) = Клар (10 дней) |
| [54] ДС, МЦ | Хронический бронхит | 322 327 |
Моксифлоксацин Кларитромицин |
0,4x1 0,5x2 |
5 7 |
89 89 |
77*** 62 |
21 22 |
КЗ: Мокси=Клар БЭ: Мокси>Клар |
| [55] ДС, МЦ | Острый синусит | 223 234 |
Моксифлоксацин Цефуроксим аксетил |
0,4x1 0,5x2 |
10 10 |
90 89 |
- | 37*" 26 |
Мокси=ЦА |
| [56] ДС, МЦ | Острый синусит | 253 260 |
Моксифлоксацин Тровафлоксацин |
0,4x1 0,2x1 |
10 10 |
88 89 |
- | 33 37 |
Мокси=Трова |
Примечание. ДС - двойное слепое; МЦ - многоцентровое; 0 - открытое; КЗ - клиническая эффективность; БЭ - бактериологическая эффективность; * - связанные с препаратом; ** - частота одинаковая, цифры не приводятся; *** - различия достоверны (р< 0,05).
Обострение хронического бронхита. Эффективность моксифлоксацина изучена в двух сравнительных исследованиях. Показана одинаковая клиническая эффективность моксифлоксацина в течение 5 дней и кларитромицина в течение 7 или 10 дней. Клиническая эффективность моксифлоксацина составила 89-91%, бактериологическая - 77-91%. В одном исследовании бактериологическая эффективность моксифлоксацина оказалась достоверно выше, чем кларитромицина [54]. При мета-анализе результатов этих исследований показано, что моксифлоксацин имел преимущество по сравнению с кларитромицином в эрадикации H.influenzae (97 и 72%). Эрадикация S.pneumoniae и M.catarrhalis на фоне моксифлоксацина составила 92-100% [4].
Острый синусит. Эффективность моксифлоксацина изучена в двух сравнительных исследованиях с цефуроксим аксетилом и тровафлоксацином. Показана одинаковая клиническая эффективность моксифлоксацина (88-90%) и препаратов сравнения. Данные бактериологической эффективности препаратов в этих исследованиях не приводятся. Переносимость изученных препаратов была удовлетворительной, в одном исследовании частота нежелательных явлений при применении моксифлоксацина была несколько выше, чем при применении цефуроксим аксетила.
Инфекции кожи и мягких тканей. Результаты трех исследований приведены в тезисах международных конференций. В исследовании L.Parish и соавт. [57] изучена эффективность моксифлоксацина (400 мг каждые 24 ч в течение 7 дней) в сравнении с цефалексином (500 мг каждые 8 ч в течение 7 дней) при неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей. Клиническая эффективность двух режимов терапии была одинаковой (90 и 91%), частота нежелательных реакций также не различалась -21 и 19%.
В другом исследовании [58] сравнивали эффективность моксифлоксацина (200 и 400 мг каждые 24 ч) и цефалексина (500 мг каждые 8 ч) при неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей. Клиническая эффективность моксифлоксацина в дозе 200 и 400 мг оказалась несколько выше (95 и 100%) по сравнению с цефалексином - 88,5% (различия недостоверны). Бактериологическая эффективность составила соответственно 72,80 и 80%.
В работе С. Krasemann и J.Meyer [59] проанализированы результаты применения моксифлоксацина при стафилококковых инфекциях кожи и мягких тканей. Клиническая и бактериологическая эффективность составила 94 и 93%.
Воспалительные заболевания малого таза (ВЗМТ). Приводятся результаты исследования моксифлоксацина (400 мг каждые 24 ч) в сравнении с комбинированной терапией (ци-профлоксацин 500 мг каждые 24 ч + доксициклин 100 мг каждые 12 ч + метронидазол 400 мг каждые 8 ч) при неосложненных ВЗМТ [60]. Эффективность лечения оценена у 434 женщин. Клиническая эффективность при применении моксифлоксацина составила 97%, в контрольной группе - 98%. Сделан вывод, что моксифлоксацин также эффективен при ВЗМТ, как и комбинированный режим терапии.
Приведенные исследования свидетельствуют о высокой клинической эффективности и хорошей переносимости моксифлоксацина при внебольничных инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей, ВЗМТ.
Переносимость
В контролируемых клинических исследованиях переносимость моксифлоксацина была удовлетворительной: частота нежелательных реакций существенно не различалась от препаратов сравнения. Характер и частота побочных реакций при применении моксифлоксацина были такие же, как и при применении других фторхинолонов [61]. Проведенный мета-анализ результатов 20 исследований моксифлоксацина (II и III фазы) у 4926 больных показал, что большинство побочных явлений, зарегистрированных при применении моксифлоксацина, имели легкий или умеренный характер, отмена препарата потребовалась только у 3,8% пациентов. Наиболее частыми побочными явлениями были тошнота (7,2%), диарея (5,7%), головокружение (2,8%). На фоне применения моксифлоксацина не отмечено фототоксических реакций [4].
Электрофизиологические исследования показали, что у моксифлоксацина низкий судорожный потенциал, сравнимый с ципрофлоксацином и эноксацином, и несколько меньший по сравнению с клинафлоксацином [62].
По сравнению с ломефлоксацином моксифлоксацин в дозе 200 и 400 мг в сутки не вызывает фототоксические эффекты, что показано в двойном слепом фототесте у 32 добровольцев [63, 64]. Сходные результаты получены при сравнении моксифлоксацина и спарфлоксацина [4].
При применении моксифлоксацина не отмечено кардиотоксических реакций (удлинение интервала QT или желудочковых нарушений ритма) и гепатотоксичности, транзиторное увеличение печеночных ферментов отмечено у 3% больных [65]. В эксперименте на животных у моксифлоксацина также не выявлено повреждающего действия на гепатоциты [66].
Дозирование
Моксифлоксацин применяют внутрь в дозе 400 мг 1 раз в сутки. На основании контролируемых исследований установлены эффективные сроки терапии: 10 дней при внебольничной пневмонии и остром синусите, 5 дней при обострении хронического бронхита. В настоящее время проводятся клинические исследования лекарственной формы моксифлоксацина для внутривенного введения.
Заключение
Моксифлоксацин является препаратом нового поколения фторхинолонов с широким спектром антимикробной активности, благоприятными фармакокинетическими свойствами, высокой клинической эффективностью при внебольничных инфекциях верхних и нижних дыхательных путей и хорошей переносимостью. Из наиболее важных характеристик моксифлоксацина, отличающих его от более ранних фторхинолонов, следует выделить следующие.
Таким образом, Моксифлоксацин является высокоэффективным и перспективным препаратом для лечения внебольничных инфекций дыхательных путей - пневмонии, хронического бронхита и острого синусита. Перспективными являются исследования моксифлоксацина при инфекциях кожи и мягких тканей, гинекологических и интраабдоминальных инфекциях, туберкулезе.
Литература:
1. Boswell FJ, Andrews JM, Wise R, DalhoffA. Bactericidal properties ofmoxifloxacin and post-antibiotic effect.JAntimicrob Chemother 1999; 43 (Suppl B): 43-9.
2. Specials A, Aleo G, La Ferla K, et al. Moxifloxacin. Comparative inhibitory bactericidal activity against susceptible and multidrug-resistant Gram-positive bacteria. Drugs 1999:58 (Suppt. Preprint): 1-4.
3. Maggiolo F, Capra R, BartoliA, et al. Effects of subinhibitory concentrations ofmoxifloxacin in an in-vitro dynamic model.] Chemotherapy 2000; 12 (2): 129-33.
4. BalfourJA, Wiseman IJt. Moxifloxacin. Drugs 1999;57 (3):363-73.
5. Blondeau JM. Expanded activity and utility of the newfluoroqumolones: a review. Clin Therapeutics 1999; 21 (1): 3-40.
6. Dalboff A. In vitro activities of quinolones.Exp Opin Invest Drugs 1999; 8 (2): 123-37.
7. Esposito S. Pre-clinical microbiology - gram-positive cocci. In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium /Ed. by L Mandell. - Berlin: Springer-Verlag, 1999:27-30.
8.MacGowan AP. Moxifloxacin (Bay 12-8039): a new methoxyquinolone antibacterial. Ezp Opin Invest Drugs 1999; 8 (2): 181-99.
9. Buxbaum A, Strascbil U, Moser C, et al. Comparative susceptibility to penicillin and quinolones of 1385 Spneumoniae isolates. JAntimicrob Chemother 1999; 43 (Suppl B): 13-8.
10. Felmingbam D, Robbins MJ, Leakey A, et al In vitro activity ofmoxifloxacin (BAY 12-8039), a novel 8-methoxyquinolone, compared with ofloxacin and other antibiotics. In: Moxifloxacin in practice. Volume 1 /Ed. by DAdam, RFincb. - Oxford: Maxim Medical Magdalene Centre, 1999:27-37.
11. Hakenbeck R. Pre-clinical microbiology - Streptococcuspneumoniae. In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium / Ed. by LMandell. - Berlin: Springer-Verlag, 1999:21-6.
12. VerbistL, VerhaegenJ.In vitro activity ofmoxifloxacin (BAY 12-8039), a novel 8-methoxyquinolone, against Gram-positive clinical isolates. In: Moxifloxacin in practice. Volume 1 /Ed. by DAdam, RFinch. - Oxford- Maxim Medical Magdalene Centre, 1999: 49-56.
13. Tarasi A, Capone A, Tarasi D, et al. Comparative in-vitro activity ofmoxifloxacin, penicillin, ceftriaxone and ciprofloxacin against pneumococci isolated from meningitis. JAntimicrob Chemother 1999:43: 833-5.
14. Betriu C, Redondo M, Palau ML, et al. Comparative in vitro activities oflinezolid, quinupristin-dalfopristin, moxifloxacin, and trovafloxacin against erytbromycin-sus-ceptible and -resistant streptococci. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44 (7): 1838-41.
15. Weiss K, Laverdtere M, Restieri C. Comparative activity of trovafloxacin and Bay 12-8039 against 452 clinical isolates of Streptococcus pneumoniae. J Antimicrob Chemother 1998; 42:523-5.
16. Dalboff A. Antipneumococcal activity ofmoxifloxacin. Drugs 1999; 58 (Suppl. Preprint): 5-7.
17. Dehhia EA, Marcbese A, Bacca D, et al. Activity ofmoxifloxacin against antibiotic-resistant Streptococcus pyogenes. In: Moxifloxacin in practice. Volume 2. - Oxford: Maxim Medical Magdalen Centre, 1999:49-60.
18. Dalhoff A. Antistapbylococcal activity ofmoxifloxacin. Drugs 1999; 58 (Suppl. Preprint): 8-9.
19. DalhoffA. In vino lack of emergence of resistance to moxifloxacin in Staphylococcus aureus and Streptococcus pneumoniae. In: Moxifloxacin in practice. Volume 1 /Ed. by DAdam.RFinch. - Oxford: Maxim Medical Magdalene Centre, 1999:81-9.
20. Durham EJ, Amyes SGB, DalhoffA, Thompson CJ. Moxifloxacin does not promote resistance during treatment of staphylococcal abscesses, [abstract P392]. 21st Intern Congress Chemotherapy. Birmingham, 4- 7 July, 1999.]Antimicrob Chemother 1999; 44 (SupplA): 127.
21.Падейская ЕН.,Яковлев В П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. Москва: ЛОГАТА, 1998. - 352 с.
22. Rodloff AC, Pless В, Spencker FB. In-vitro activity ofmoxifloxacin against non-fastidious bacteria isolated during a half year period from clinical materials of a university hospital, [abstract P424]. 21st Intern Congress Chemotherapy. Birmingham, 4-7 July, 1999-J Antimicrob Chemother 1999; 44 (SupplA): 134.
23. Tankovic J, Bachoual R, Ouabdesselam SA et al. In-vitro activity ofmoxifloxacin against fluoroquinolone-resistant strains of aerobic Gram-negative bacilli andEnterococcusfaecalis.JAntimicrob Chemother 1999; 43 (SupplB): 19-23.
24. Goldstein E. In-vitro activity ofmoxifloxacin [Bay 12-8039], an 8-methoxy quinolone, compared to otherfluoroquinolones against anaerobic bacteria.. In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium / Ed. by LMandell. - Berlin: Springer-Verlag, 1999:43-7.
25. Bebear CM. Pre-clinical microbiology - atypical organisms.. In: Proceedings of the First International Moxijloxacin Symposium / Ed. by LMandell. - Berlin: Springer-Verlag, 1999:31-5-
26. DonatiM, Rodriguez F, OlmoA, et al. Comparative in-vitro activity ofmoxifloxacin, minocycline and azithromycin against Chlamy-dia spp.JAntimicrob Chemother 1999; 43:825-7-
27. Ruckdeschel G, DalhqffA. The in-vitro activity ofmoxifloxtu in against Legionella species and the effects of medium on susceptibility test results.}Antimicrob Chemother 1999; 43 (SupplB): 25-9.
28. Gittespie SH. Pre-clinical microbiology - Mycobacteria.. In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium/Ed. by LMandell. - Berlin: Springer-Verlag, 1999:37-42.
29. Lounis BJN, Maslo C, Truffot-Pernot C, et al. In vitro and in vivo activities ofmoxifloxacin and clinafloxacin against Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42 (8): 2066-9-
30. Blondeau JM, Felmingham D. In vitro and in vivo activity ofmoxifloxacin against community respiratory tract pathogens. Clin Drug Invest 1999; 18 (1): 57-78.
31. Garcia-Rodriguez JA, Trujillano I, Fresnadillo MJ, Iglesias H. In vitro activity ofmoxifloxacin against respiratory tract pathogens. In: Moxifloxacin in practice. Volume 2. - Oxford: Maxim Medical Magdalen Centre, 1999:37-48.
32. Tillotson GS, Blondeau JM. Today's community respiratiry tract infections: a challenge appropriate for moxifloxacin. In: Moxifloxacin in practice. Volume 1 /Ed. by D Adam, Rfinch. - Oxford: Maxim Medical Magdalene Centre, 1999: 1-11.
33. MacGowanAP.Pharmacodynamics of moxifloxacin. In: Moxifloxacin in practice. Volume 2. - Oxford: Maxim Medical Magdalen Centre, 1999:5-13-
34. Read RC. Clinical overview: moxifloxacin in community respiratory tract infections. In: Moxifloxacin in practice. Volume 3 /Ed. by D Adam, Rfinch. - Oxford: Maxim Medical Magdalene Centre, 2000:1-13.
35. Schentag J. Mini-reviews - pharmacokinetic/pharmacodynamics (PK/PD).. In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium/Ed. by LMandell - Berlin: Springer-Verlag, 1999:94- 7-
36. Turnidge J. Current thinking about pharmacokinetics and pharmacodynamics of antimicrobials.. In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium /Ed. byLMandell. - Berlin: Springer-Verlag, 1999' 118-21.
37. Stass H, Kubitza D, Linger S. The effect of food on the oral bioavailability ofmoxifloxacin in healthy male volunteers. In: Moxifloxacin in practice. Volume 3 /Ed. by DAdam, RFinch. - Oxford: Maxim Medical Magdalene Centre, 2000: 15-23
38. Stass H, Kubitza D. Basic pharmacokinetics of moxifloxacin. Drugs 1999; 58 (Suppl. Preprint): 12-3.
39. Stass H, Kubitza D. Pharmacokinetics and elimination ofmoxifloxacin after oral and intravenous administration in man. J Antimicrob Chemother 1999; 43 (SupplB): 83-90.
40. Stass H, DalboffA, Kubitza D, SchPhly U. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of ascending single doses ofmoxifloxacin, a new 8-metboxy quinolone, administered to healthy subjects. Antimicrob Agents Cbemother 1998; 42 (8): 2060-5.
41. Stass H.Absorbtion and bioavailability ofmoxifloxacin. Drugs 1999; 58 (Suppl. Preprint): 14-5
42. Sallow C, LettieriJ,Agarwal V, et al. Absolute bioavailability ofmoxifloxacin. Clin Therapeutics 1999; 21 (3): 513-22.
43. Wise R, Andrews JM, Marshall G, Hartman G. Pharmacokinetics and inflammatory-fluid penetration of moxifloxacin following oral or intravenous administration. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43 (6): 1508-10.
44. Miller M, Stass H, BrunnerM, et al. Penetration of Moxifloxacin into peripheral compartments in humans. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43 (10): 2345-9-
45. Nord CE. Pharmacology ofmoxifloxacin - absorption, distribution, metabolism and excretion.. In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium /Ed. by LMandell. - Berlin: Springer-Verlag, 1999- 122-6.
46. Stass H. Metabolism and excretion ofmoxifloxacin. Drugs 1999; 58 (Suppl. Preprint): 16- 7.
47. Wise R.A review of the clinical pharmacology ofmoxifloxacin, a new 8-methoxy quinolone, and its relation to therapeutic efficacy. Clin Drug Invest 1999; 17 (5): 365-87
48. Stein GE. Antimicrobial drug-drug interactions -focus onfluoroquinolones..In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium/Ed. by L Mandell - Berlin: Springer-Verlag, 1999: 127-32.
49. Fogarty C, Grossman C, Williams J, et al. Efficacy and safety ofmoxifloxacin i >s clarithromycin for community-acquired pneumonia. Infect Med 1999; 16(11): 748-63.
50. Мохов ОЛ., Яковлев СВ., Трофимов ВЛ. и др.Моксифлоксацин при внебольничной пневмонии: предварительные результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования в сравнении с амоксициллином. Инфекции и антимикробная терапия 1999; 1 (2): 41-2.
51.Hqffken G, Meyer HP, SprengerK, VerhoefL Efficacy and safety ofmoxifloxacin vs clarithromycin for the treatment of community-acquired pneumonia [abstract P390J. 21st Intern Congress Chemotherapy. Birmingham, 4-7 July, 1999-J Antimicrob Cbemother 1999; 44 (SupplA): 127.
52. Patel T, Pearl J, Williams J, et al. Efficacy and safety often day moxifloxacin 400 mg once daily in the treatment of patients with community-acquired pneumonia. Respir Med 2000; 94:97-105.
53. Chodosh S, DeAbate CA, Haverstock D, et al. Short-course moxifloxacin therapy for treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. Respir Med 2000; 94:18-27.
54. Wilson R, Kubin R, Ballin I, et al. Fine day moxifloxacin compared with 7 day clarithromycin therapy for the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis.} Antimicrob Chemother 1999; 44:501 -13.
55. Burke T, Vittanueva C, Mariano Д
et al. Comparison ofmoxifloxacin and cefuroxime axettt in the treatment of acute maxillary sinusitis. Clin Therapeutics 1999; 21 (10): 1664-77-
56. Baz MN,Jannetti W, Vittanueva C, etal. The efficacy and tolerability ofmoxifloxacin compared to trovafloxacin in the treatment of acute sinusitis. Today's Therapeutic Trends 1999; 17 (4): 303-19.
57. Parish LC, Hey d A, Haverstock D, Church D. Efficacy and safety of moxifloxacin versus cephalexin in the treatment of mild to moderate uncomplicated skin and skin structure infections, [abstract P441J- 21st Intern Congress Chemotherapy. Birmingham, 4-7 July, 1999-JAntimicrob Chemother 1999; 44 (SupplA): 137.
58. Del Rosal PL, Martinez R, Fabian G, et al. Efficacy and safety ofmoxifloxacin vs cephalexin in the treatment of mild to moderate uncomplicated skin and soft tissue infections, [abstract P493]- 21st Intern Congress Chemotherapy. Birmingham, 4-7 July, 1999-J Antimicrob Chemother 1999; 44 (SupplA): 148.
59. Krasemann C, Meyer JM. Efficacy ofmoxifloxacin against Staphylococcus aureus respiratory tract and skin and skin structure infections, [abstract P502]. 21st Intern Congress Chemotherapy. Birmingham, 4-7 July, 1999. J Antimicrob Chemother 1999; 44 (SupplA): 150.
60. Heystek MJ, Tettarini M, Schmitz H. Efficacy and safety ofmoxifloxacin vs ciprofloxacin plus doxycycline plus metronidazole for the treatment of uncomplicated pelvic inflammatory disease, [abstract P466]. 21st Intern Congress Chemotherapy. Birmingham, 4-7 July, 1999. J Antimicrob Chemother 1999; 44 (SupplA): 143.
61.Ball P,Mandell L, Niki Y, Tillotson G. Comparative tolerability of the newer fluoroquinolone antibacterials. Drug Safety 1999; 21 (5): 407-21.
62. Schmuck G, SchurmannA, Schluter G, et al. Determination of the excitatory potency of differentfluoroquinolones in the central nervous system by an in vitro model. Antimicrob Agents Chemother 199 7; 42: 1831 -6.
63. Ferguson J, Al-Ajmi H, Kubin R, et al. A double-blind, placebo and lomefloxacin controlled human volunteer phototest study to determine the photosensitising potential of oral moxifloxacin [abstract]. 8th ICID 1998; 15 May, Boston, 197.
64. Man 1, Murphy J, Ferguson J. Fluoroquinolone phototoxicity: a comparison ofmoxifloxacin and lomefloxacin in normal volunteers.} Antimicrob Chemother 1999; 43 (SupplB): 77-82.
65. Ball P. Fluoroquinolones safety and tolerability.. In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium / Ed. by LMandell.-Berlin: Springer-Verlag, 1999:138-43-
66. Von Keutz E, Schl?ter G. Moxifloxacin and the liver: results ofpreclinical investigations. In: Moxifloxacin in practice. Volume 2. -Oxford: Maxim Medical Magdalen Centre, 1999: .5-
13.
Авелокс® (моксифлоксацин) - Досье препарата
