Влияние леводопы в комбинации с лечебной физкультурой на восстановление моторных функций после инсульта: проспективное, рандомизированное, двойное слепое исследование

K. Scheidtmann, W. Fries, F. Müller, E. Koenig

Резюме

Обоснование. Нарушение двигательных функций обычно обусловлено гемиплегией, развивающейся после инсульта. Единственным методом восстановления двигательных функций у таких больных всегда была лечебная физкультура. Однако, подключение препаратов амфетаминового ряда к физическим упражнениям улучшает степень восстановления моторных функций у животных, вероятно, благодаря повышению концентраций норадреналина в центральной нервной системе. Нашей целью была оценка возможностей леводопы в плане усиления эффективности лечебной физкультуры при гемиплегии.

Методы. Мы провели проспективное, рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование, в которое включили 53 больных, перенесших первый инсульт. В первые 3 недели больные получали леводопу в дозе 100 мг или плацебо один раз в сутки, в сочетании с лечебной физкультурой. В течение последующих 3 недель больные получали только лечебную физкультуру. Количественную оценку моторных функций проводили еженедельно по шкале RMA (Rivermead motor assessment).

Результаты. Шесть больных исключили из анализа, поскольку у них развились осложнения не-неврологического характера. При использовании леводопы восстановление моторных функций через 3 недели шло достоверно лучше (улучшение показателей RMA на 6.4 балла), чем в группе плацебо (4.1 балла), причем этот результат не зависел от исходной степени нарушений (р < 0.004). Клинические преимущества в группе леводопы сохранялись и через 3 недели после прекращения приема препарата. К концу исследования увеличение суммарного балла по RMA в группе леводопы составило 8.2 балла, а в группе плацебо – 5.7 баллов (р = 0.020).

Интерпретация. Разовый прием леводопы хорошо переносится и, в сочетании с лечебной физкультурой, ускоряет восстановление двигательных функций у больных с гемиплегией. Учитывая минимальную выраженность ее побочных действий, леводопа может стать компонентом схем реабилитации пациентов после инсульта.

Введение

На состояние головного мозга взрослого человека влияет сенсорная стимуляция, уровень двигательной активности, повреждение конечностей или мозговых структур¹. Поведенческие последствия способности головного мозга к нейрональной реорганизации играют важную роль в функциональном восстановлении после повреждения. По мере углубления наших знаний о принципах, биохимических механизмах и вовлеченных нейрональных путях, разрабатываются и новые возможности лечения – например, применение лечебной физкультуры² для лечения гемиплегии, вызванной поражением центральных мотонейронов вследствие острого нарушения мозгового кровообращения. Лечебная физкультура подразумевает повторные упражнения, основывающиеся на выполнении определенных заданий и направленные на улучшение двигательных функций³. Индуцированные этими упражнениями изменения в кортикальных отделах, отвечающих за моторные функции, можно в настоящее время документировать с помощью функциональных методов визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография или магнитно-резонансная томография⁴.

В поддержании пластичности головного мозга особенно важную роль играют конкретные нейротрансмиттеры. Например, известно, что катехоламины участвуют в постнатальном развитии головного мозга в ходе критических периодов развития⁵. Аналогичным образом, специальные эксперименты показали, что у взрослых животных на пластичность головного мозга, индуцированную двигательной активностью, можно повлиять системным⁶ или интравентрикулярным⁷ введением амфетаминов и норадреналина⁸. Однако амфетамины не оказывают реального эффекта без одновременного проведения лечебной физкультуры^6,9. Ускорение восстановления двигательных функций, по-видимому, зависит от повышения концентрации норадреналина в синапсе, что приводит к стимуляции рецепторов к норадреналину¹⁰.

Несмотря на хорошие результаты экспериментов на животных, клинических исследований этих веществ, в которых изучалась бы их способность уменьшать последствия приобретенного поражения головного мозга, проведено совсем немного^11-13. Системное введение норадреналина может оказывать потенциально опасные побочные эффекты на сердечно-сосудистую систему, хотя клинически значимых нежелательных явлений при этом пока не зарегистрировано^11-13. Тем не менее, нельзя исключить развитие физической и психологической зависимости¹⁴, что ограничивает применение подобных препаратов. Чтобы повысить концентрации норадреналина и одновременно избежать этих побочных действий, прибегают к пероральному назначению леводопы, которая в головном мозге метаболизируется в допамин, а затем до 5% его превращается в норадреналин¹⁵. На периферии метаболизм леводопы блокируется ингибитором декарбоксилазы, который не переходит через гематоэнцефалический барьер¹⁵.

Наша цель заключалась в исследовании вопроса, может ли назначение разовых доз леводопы перед каждым сеансом лечебной физкультуры ускорить восстановление моторных функций после инсульта.

Методы

Больные

В рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование мы включили 53 больных, перенесших первый инсульт, с рентгенологически верифицированным тромбоэмболическим инфарктом мозга, которые последовательно направлялись в нашу реабилитационную клинику из отделения неотложных состояний (рисунок 1). Инсульты могли иметь место в пределах от 3 недель до 6 месяцев до начала исследования. Из исследования исключали больных с большими или малыми депрессиями (в соответствии с критериями DSM IV), имевшими место до или во время исследования, а также тех, кто получал терапию селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или трициклическими антидепрессантами (рисунок 1). Все пациенты давали информированное согласие на участие; исследование было утверждено местным этическим комитетом.

Рандомизация 53 больных

Протокол

Количественную оценку моторных функций проводили по шкале RMA (Rivermead motor assessment)¹⁶, которая была разработана для использования в клинической реабилитологии для оценки функциональных двигательных навыков. Ежедневно пациенты получали стандартный курс лечебной физкультуры, в основе которой лежал принцип выполнения определенных заданий, ориентированный на тренировку передачи предметов, контроль положения тела, ходьбу без посторонней помощи, снижение мышечного тонуса и увеличение объема движений и функции верхних конечностей¹⁷. Двигательные функции оценивали еженедельно на протяжении 6 недель.

В первые 3 недели после рандомизации больные получали либо леводопу по 100 мг в сутки, утром, не менее, чем за 30 минут до занятия лечебной физкультурой, в комбинации с ингибитором декарбоксилазы (карбидопой), или плацебо, которое внешне выглядело так же, как леводопа. На протяжении последующих 3 недель пациенты обеих групп ежедневно занимались лечебной физкультурой в течение часа (с понедельника по пятницу), без медикаментозной терапии; в этот период оценивали стабильность полученного ранее эффекта. Ни исследователи, ни инструкторы по лечебной физкультуре, ни сами пациенты не знали, в какую группу входили пациенты (активного препарата или плацебо). В ходе исследования и в течение 1 недели до него всем больным отменяли все лекарственные средства, которые прямо или косвенно могли повлиять на концентрации норадреналина. Во время ежедневных палатных обходов регистрировали все побочные действия леводопы (сердечно-сосудистые симптомы, тошнота, рвота, психоз) (все пациенты находились в стационаре). В зависимости от конкретной неврологической симптоматики, пациенты получали дополнительную функциональную терапию, например, логотерапию. Ни один пациент не выбыл из исследования из-за побочных действий, хотя у одного больного, получавшего леводопу, в начале исследования отмечалась тошнота.

Анализ данных

Мы сравнивали в двух терапевтических группах суммарный балл моторной активности, а также баллы функциональной активности туловища и нижних конечностей и функциональной активности верхних конечностей. Поскольку шкала RMA носит количественный характер, для анализа данных мы пользовались непараметрическим U-тестом Манна-Уитни. В зависимости от исходного суммарного балла моторной активности мы подразделили пациентов на три группы: тяжелые нарушения (<4, группа леводопы – 7 больных, группа плацебо – 10 больных), умеренные нарушения (4-7, число больных – 8 и 11, соответственно) и легкие нарушения (> 8, число больных – 7 и 4, соответственно). Однако, ввиду небольшого размера этих подгрупп какие-либо выводы о различиях между ними сделать не удалось.

Результаты

В таблице представлены исходные характеристики 47 больных, оставшихся в исследовании. У 38 больных (81%) острое нарушения мозгового кровообращения происходило в бассейне средней мозговой артерии, у одного – в бассейнах средней и передней мозговой артерии, а у 8 (17%) имели место стриктокапсулярные или лакунарные инсульты внутренней капсулы, с поражением пирамидных путей, приведшие к нарушению двигательной активности. Средний суммарный балл по RMA равнялся 6.3. Ни один из больных не мог ходить без посторонней помощи, а 35 из 47 передвигались только в кресле-каталке. Сорок пять из 47 пациентов (96%) не могли пользоваться руками (средний балл функции верхних конечностей по RMA  < 0.5). На рисунке 2 показана положительная динамика двигательных функций (отраженная как разница в баллах RMA) у больных, получавших леводопу и плацебо. В ходе наблюдения у всех больных отмечалось восстановление моторных функций. У тех пациентов, кто перед занятиями лечебной физкультурой принимал леводопу, восстановление двигательной активности шло достоверно лучше, чем у получавших плацебо (рисунок 2). В клиническом плане это означает, например, что пациенты из группы леводопы начинали ходьбу без посторонней помощи раньше и двигались лучше, чем пациенты из группы плацебо; число больных с баллом соответствующей субшкалы RMA, равным 10, составило 11 (50%) в группе леводопы и 7 (27%) в группе плацебо. Подобный же эффект отмечался и в отношении функции верхних конечностей (рисунок 2) (р < 0.015).

Таблица.
Исходные характеристики больных

Улучшение двигательных функций за счет дополнительной медикаментозной терапии было практически одинаковым, независимо от исходной степени моторной дисфункции (рисунок 3). Разница в положительной динамике моторных функций между подгруппами была недостоверной. Однако, из-за небольшого размера групп исследование имело низкую статистическую мощность. В течение последних 3 недель исследования и к его завершению степень улучшения двигательных функций сохранялась. Степень улучшения моторных функций у больных с левополушарным и правополушарным инсультом достоверно не различалась, независимо от того, в какую терапевтическую группу входил пациент (данные не представлены).

Обсуждение

Полученные нами данные об улучшении восстановления двигательных функций при применении леводопы один раз в сутки в сочетании с лечебной физкультурой соответствуют результатам других работ, выполненных на животных, и клинических исследований амфетаминов^11-13. Ни в одной из этих работ исследователи не использовали количественные шкалы для оценки моторных функций. Поскольку во всех ранее проводившихся исследованиях амфетаминов⁶ самой активной субстанцией был норадреналин, нашей целью было повышение его концентраций на уровне синапса – например, путем назначения леводопы в комбинации с ингибитором декарбоксилазы¹⁵. Полученные нами результаты соответствуют экспериментальным и клиническим данным о разрешении гемиплегии при использовании синтетического предшественника норадреналина^19,30.

Для объяснения механизмов повышения пластичности мозга было предложено несколько гипотез. Stroemer и соавт.¹⁰ измеряли усиление образование нейрональных отростков и синаптогенеза в ходе терапии D-амфетамином. Вызванное норадреналином и амфетамином длительное потенцирование может нарушать механизмы обучения и памяти²¹. D-амфетамин ослабляет снижение утилизации глюкозы клетками мозга после односторонней контузии сенсомоторных участков коры и ускоряет восстановление поведенческих реакций^22,23. Можно полагать, что этот эффект является разновидностью сниженного диашизиса, т.е. отдаленного подавления функций. Норадреналин индуцирует пластичность в программирующих структурах головного мозга, т.е., в контролирующей системе лобной коры²⁴. Более того, повышение концентрации норадреналина может привести к неспецифическому повышению мотивации и улучшению настроения. Другая гипотеза²⁵ предполагает модуляцию допаминергических нейронов системы предсказания ошибок, поскольку ускорение восстановления, по-видимому, не ограничивается центральными мотонейронами, но имеет место также и при афазии²⁶.

Мы не можем установить, какие из этих механизмов приводят к ускоренному восстановлению двигательных функций, наблюдавшемуся в нашем исследовании. Мы не проводили систематической оценки групповых различий в степени когнитивного дефицита, которые могли повлиять на процесс восстановления. Более того, мы не можем исключить возможность того, что на восстановление могла повлиять локализация инсульта (левополушарный или правополушарный), поскольку число тех и других пациентов в каждой группе было не вполне сопоставимым; из исследования пришлось исключить большее число пациентов с правополушарными нарушениями, поскольку имевшаяся у них тяжелая тотальная афазия не позволяла им дать информированное согласие на участие в исследовании. Научных работ, посвященных вопросу о степени влияния когнитивных функций на восстановление моторики после инсульта, очень мало²⁷. По результатам пилотного исследования у 34 больных²⁸, которое мы проводили паралелльно данному исследованию, в группе леводопы обнаружилась тенденция к улучшению заучивания списка слов без каких-либо количественно измеряемых изменений показателей внимания.

Тем не менее, применение леводопы в сочетании с лечебной физкультурой является эффективным и безопасным методом, улучшающим восстановление двигательных функций после инсульта. В нашем исследовании перед занятием лечебной физкультуры больные принимали леводопу лишь один раз в сутки, во избежание поддержания равновесных концентраций препарата (период его полувыведения из плазмы – максимум 4 часа), поскольку при длительной стимуляции норадренергических рецепторов чувствительность их к норадреналину снижается по механизму обратной связи²⁹. Длительное применение трициклических антидепрессантов у наших больных не улучшало функциональное восстановление.

Исходная степень гемипареза не влияла на восстановление моторных функций. Однако, некоторые подгруппы инсультных больных, по-видимому, лучше отвечают на комбинированное применение медикаментозной терапии и лечебной физкультуры, чем другие. Эту тенденцию следует подтвердить; необходимо установить потенциальный предел улучшения («эффект потолка»), о котором не представлялось возможным судить в нашем непродолжительном исследовании. Кроме того, мы должны определить, в какой степени размер очага поражения и доза леводопы влияют на эффект усиления функционального восстановления.

Комментарии