ХОБЛ: комплексное заболевание: Роль хронического бронхита в патогенезе хронической обструктивной болезни легких
СтатьиПредыдущая статья | Оглавление | Следующая статья
Роль хронического бронхита в патогенезе хронической обструктивной болезни легких
Maria Montes de Оса
Реферат
Хронический бронхит (ХБ) - заболевание, часто сопровождающее табакокурение. При наличии дыхательной обструкции оно обозначается как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Точное распространение бронхитической формы ХОБЛ неизвестно. Считается, что она составляет 30-40% больных, причем доля пациентов с ХБ тем больше, чем выше тяжесть ХОБЛ. В ранних исследованиях связь между ХБ и частотой ХОБЛ обнаружить не удавалось. Тем не менее, в дальнейшем было показано, что ХБ может являться ранним маркером чувствительности к влиянию табакокурения, позволяя выделить среди курильщиков группу высокого риска развития ХОБЛ. Кроме того, постепенно становится ясно, что ХБ - это не просто болезнь. Развитие ХОБЛ по бронхитическому типу позволяет с вероятностью предсказывать ухудшение функционального состояния и возрастание риска заболеваемости и смерти.
Характерной чертой хронического бронхита (ХБ) является хроническая продукция мокроты. Заболевание определяется по наличию хронического влажного кашля, длящегося 3 месяца в каждом из 2 смежных лет. Диагноз ставится после исключения других возможных причин хронического кашля: туберкулеза, рака легких и сердечной недостаточности [1,2]. ХБ часто сопровождает табакокурение [3], при наличии дыхательной обструкции обозначается как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).
ХОБЛ представляет собой заболевание со сложной картиной, для которого характерен начальный бессимптомный период с последующим развитием основной симптоматики хронического кашля, гиперсекреции слизи и одышки при физической нагрузке. Симптомы ХОБЛ прогрессируют со временем, приводя к ограничению физической активности, ухудшению качества жизни и, по-видимому, высокой смертности.
Постепенно становится ясно, что развитие ХОБЛ по бронхитическому типу позволяет с вероятностью предсказыватьухудшение функционального состояния больного и возрастание риска заболеваемости и смерти. Хотя основное внимание в симптоматике ХБ до сих пор уделялось одышке, характер кашля и хронической гиперсекреции слизи также важны для определения влияния ХОБЛ на качество жизни. В настоящем обзоре проанализированы эпидемиологическая картина данного фенотипа (характеризующегося хронической гиперсекрецией слизи) и связь между присутствием симптоматики ХБ, с одной стороны, и прогрессированием, заболеваемостью и прогнозом ХОБЛ, с другой.
Хронический влажный кашель
Распространенность
По данным «Исследования ишемической болезни сердца в Копенгагене» («Copenhagen City Heart Study»), хроническая гиперсекреция слизи - респираторный симптом, широко распространенный в общей популяции с преобладанием у лиц старшего возраста и курильщиков [3]. Общая распространенность с поправкой на возраст составила 10,1 % (12,5% у мужчин и 8,2% у женщин). Среди лиц старше 65 лет симптом встречался несколько чаще: у 13% женщин и 18,6% мужчин [3]. Fuhrman с соавт. провели опрос «Здоровье и здравоохранение: Франция» («French Health Interview Survey»), в котором оценивали частоту ХБ и ее связь с медицинским качеством жизни (МКЖ). Полученные данные свидетельствуют о распространенности ХБ 3,5% среди взрослых в возрасте 45 лет и старше [4].
Хотя хронический продуктивный кашель считается основным проявлением ХОБЛ и, как полагают, встречается у 40% больных, данных эпидемиологических исследований, которые позволяли бы судить о реальных цифрах, мало.
По данным исследования «Proyecto Latinoamericano de Investigacion en Obstruccion Pulmonar (PLATINO)» на популяционной выборке больных ХОБЛ в Латинской Америке, о наличии хронического кашля сообщила треть опрошенных пациентов и 28% - о наличии кашля с мокротой (Рис. 1). На более поздних третьей и четвертой стадиях жалобы на хронический кашель с мокротой предъявили около половины больных (Рис.2) [5].
Рис. 1. Процент случаев хронического кашля и мокротоотделения в выборке хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) исследования «Proyecto Latinoamericano de Investigacion en Obstruccion Pulmonar (PLATINO)».
Рис. 2. Процент случаев хронического кашля и мокротоотделения в выборке хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) тяжелой степени (3-я и 4-я стадии): исследование «Proyecto Latinoamericano de Investigacion en Obstruccion Pulmonar (PLATINO)».
Частота хронической обструктивной болезни легких
До сих пор недостаточно изученным в плане эпидемиологии остается также вопрос о связи между наличием ХБ и частотой ХОБЛ.
По данным 15-летнего наблюдения в рамках «Исследования ишемической болезни сердца в Копенгагене», наличие продуктивного кашля приводило к некоторому увеличению риска развития легочной гиповентиляции, однако этот рост был статистически незначимым. Вместе с тем, снижение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) у таких больных происходило несколько быстрее, чем в отсутствие ХБ [6]. Однако данные более поздних проспективных исследований указывают на наличие связи между влажным кашлем и более высоким риском частоты ХОБЛ [7-9]. В когорте более молодых пациентов (взрослые от 20 до 44 лет) в рамках опроса «Здоровье органов дыхания среди населения Европейского сообщества» («European Community Respiratory Health Survey») у больных, отмечавших наличие хронического кашля и/или мокроты, за 9-летний период наблюдения выявлен более высокий риск развития легочной гиповентиляции [7]. Показано, что хронический кашель и мокрота являются независимым прогностическим фактором ХОБЛ (индекс частот 1,85; доверительный интервал (ДИ) на уровне значимости 95% 1,17-2,93). У пациентов, сообщивших об этих симптомах на старте исследования и в ходе наблюдения, риск развития ХОБЛ почти втрое выше, чем в отсутствие симптомов (индекс частот 2,88; ДИ (95%) 1,44-5,79). Сходные результаты получены в других исследованиях с 10-летним наблюдением [8].
В недавней работе Guerra с соавт. по итогам исследования «Эпидемиология обструктивной болезни дыхательных путей в Тусоне» («Tucson Epidemiological Study of Airway Obstructive Disease») на выборке численностью 1412 человек изучена связь между наличием хронического продуктивного кашля без гиповентиляции, с одной стороны, и развитием гиповентиляции, с другой. Согласно этим данным, у лиц младше 50 лет при наличии ХБ долгосрочный риск развития ХОБЛ возрастает (индекс риска, ИР, 2,2; ДИ (95%) 1,3-3,8), однако у лиц в возрасте 50 лет и старше такая связь отсутствует (ИР 0,9; ДИ (95%) 0,6-1,4).
Таким образом, хотя в ранних исследованиях связь между ХБ и частотой ХОБЛ не обнаружена, результаты последующих работ свидетельствуют о том, что ХБ может являться ранним маркером чувствительности к влиянию табакокурения, позволяя обозначить среди курильщиков группу высокого риска развития ХОБЛ.
Легочная функция
Физиологическим маркером ХОБЛ служит ограничение вентиляции в экспираторной фазе, поэтому общепринятой мерой прогрессирования ХОБЛ является снижение показателя ОФВ1 во времени.
В ранних эпидемиологических исследованиях связь между наличием ХБ и прогрессированием дыхательной обструкции у больных с легкой степенью ХОБЛ показать не удалось [10]. Тем не менее, согласно более поздним данным, имеется корреляция между хроническим выделением мокроты и низкой легочной функцией у больных с дефицитом α-антитрипсина [11], а также более существенное падение ОФВ1 в других выборках ХОБЛ [6,12-14].
Dowson с соавт. [11] изучили связь между хроническим отделением мокроты, наличием обострений, дыхательной обструкции и эмфиземы у больных с дефицитом α1-антитрипсина. Как показывают результаты этой работы, в выборках, стратифицированных по возрасту, полу и факту курения, хроническая продукция мокроты сопровождается более сильным снижением функции легких. По данным Sherman с соавт., собранным в ходе американского исследования «Шесть городов» (US Six Cities study) на выборке 3948 пациентов [12], хроническому продуктивному кашлю сопутствует более значительное падение ОФВ1. Однако эта связь установлена только для мужчин, при этом прирост снижения показателя составил всего 4,5 мл в год [12]. О снижении ОФВ1 на фоне хронической гиперсекреции слизи в дыхательных путях сообщают также Vestbo с соавт. [13] по материалам «Исследования ишемической болезни сердца в Копенгагене». Этот эффект особенно ярко проявлялся у мужчин, у которых прирост снижения ОФВ1 на фоне указанного симптома составил 22,8 мл в год (у женщин - 12,6 мл в год). Как показывают эти данные, снижение ОФВ1 у больных с ХБ выше в среднем на 23 мл в год, что подтверждает роль гиперсекреции слизи в патогенезе хронического нарушения вентиляции.
В недавней работе Kohansal с соавт. [15] изучен вопрос о чувствительности к действию курения в когорте «Framingham Offspring» (лица, рожденные от семейных пар-участников исследования «Framingham Heart Study» - прим. перев.). Проанализирована возможность выделять группу повышенной чувствительности по наличию респираторных симптомов на старте исследования и/или наличию респираторного диагноза у постоянно курящих (больных курильщиков). У лиц, обозначенных как «больные курильщики», отмечена более высокая скорость снижения ОФВ1 (мужчины на 42,3, женщины на 30,7 мл в год), чем у «здоровых постоянно курящих» (мужчины на 32,5, женщины на 17,1 мл в год).
Другим немаловажным предметом дискуссии является влияние на исход ХОБЛ наличия выраженного ответа на бронходилатацию. Информация на эту тему опубликована коллективом исследования «PLATINO» [5]. По данным этих авторов, среди больных ХОБЛ с сильным бронходилатационным ответом частота присутствия хронического кашля и мокроты была такой же, как среди пациентов со слабым ответом. Вместе с тем, если ответ затрагивал изменение только показателя ОФВ1 то вероятность присутствия респираторных симптомов (мокроты, одышки), атакже степень дыхательной обструкции были выше, чем когда он включал в себя изменение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) (Рис. 3).
Рис. 3. Частота респираторных симптомов у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) с бронходилатационным ответом, затрагивающим только показатель ОФВ1 (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду) и включающим в себя ФЖЕЛ (форсированную жизненную емкость легких): исследование «Proyecto Latinoamericano de Investigacion en Obstruccion Pulmonar (PLATINO)».
Качество жизни
В последнее время все большее внимание уделяется влиянию ХОБЛ на медицинское качество жизни. Обычной проблемой для таких пациентов является низкое МКЖ, отражающее многие аспекты заболевания: дыхательную обструкцию, снижение общей физической работоспособности, присутствие патологической симптоматики и частоту обострений.
Dowson с соавт. [11] изучили связь между хронической продукцией слизи и общим состоянием больных с дефицитом α1-антитрипсина, используя респираторную шкалу Лондонского медицинского университета Св. Георгия (Великобритания) (St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ) и краткую шкалу здоровья № 36 (SF-36). Показано, что пациенты с ХБ имеют худший показатель МКЖ по шкале SGRQ, причем медиана в каждом домене шкалы у лиц с продукцией мокроты достоверно хуже [11]. Сходные результаты сообщались для многих доменов шкалы SF-36. Используя эту последнюю, Fuhrman с соавт. [4] также установили, что ХБ дает ухудшение МКЖ.
В другом сообщении по итогам исследования «PLATINO» оценивали субъективное восприятие пациентом общего состояния здоровья [16]. Среди больных ХОБЛ ок. 7% оценили его как отличное, 10% - очень хорошее, 46% - хорошее, 34% -удовлетворительное и 4% - плохое. Авторами показано также, что частота наличия кашля с мокротой у больных ХОБЛ прогрессивно возрастала по мере ухудшения общего состояния (Рис. 4).
Рис. 4. Субъективная оценка общего состояния здоровья больными ХОБЛ (хронической обструктивной болезнью легких): данные исследования «Proyecto Latinoamericano de Investigacion en Obstruccion Pulmonar (PLATINO)».
Приведенные данные указывают на наличие связи между ХБ и ухудшением состояния при ХОБЛ, однако междисциплинарный характер этих исследований не позволяет сделать окончательные выводы. Для более точной оценки влияния этих симптомов на ухудшение общего состояния у больных ХОБЛ необходимы лонгитюдные исследования.
Обострения хронической обструктивной болезни легких
Для ХОБЛ характерны периодические обострения [17]. Частые обострения ведут к быстрому снижению величины ОФВ1 ухудшению общего состояния, нарастанию респираторных и системных воспалительных изменений, более частой, длительной госпитализации, худшей выживаемости [18-24].
Помимо снижения функции легких, с обострениями ХОБЛ связывают и другие факторы, а именно, развитие системного воспаления и хронический продуктивный кашель [21,25]. В проспективном исследовании, проведенном Burrows и Earle [25], связь между ежедневным мокротоотделением и частыми обострениями не отмечена, однако методом многомерного анализа показано, что частота обострений находится в связи с так называемыми «бронхитическими» симптомами: отношение шансов (ОШ) составило 1,56.
В ретроспективном исследовании Miravitlles с соавт. [21] изучена связь между наличием ХБ, с одной стороны, и вероятностью частых обострений ХОБЛ и частой госпитализации по поводу обострения ХОБЛ, с другой. Полученные данные свидетельствуют, что наличие ХБ - фактор, независимо связанный с возрастанием риска двух и более обострений ХОБЛ в год, но не связанный с вероятностью госпитализации. В другой работе тех же авторов [26] показано, что единственными независимыми переменными, связанными как с наличием бактериальной колонизации, так и с высоким содержанием микробной флоры в пробах мокроты, являются более высокая тяжесть одышки и более темный цвет мокроты.
В целом, как показывают эти данные, регулярное мокротоотделение сопряжено с периодическими обострениями. С каждым таким эпизодом воспалительная нагрузка в легких нарастает, и, поскольку воспаление считается главным фактором прогрессирования дыхательной недостаточности при ХОБЛ, эти эпизоды теоретически способны приводить к постепенному, но неуклонному ухудшению легочной функции. Чтобы подтвердить эти данные и выяснить реальное влияние хронического продуктивного кашля на частоту обострений и прогрессирование заболевания, необходимы дальнейшие проспективные лонгитюдные исследования.
Смертность при хронической обструктивной болезни легких
Смерть - конечное следствие прогрессирования ХОБЛ, поэтому сокращение смертности и улучшение выживаемости позволяют судить об эффективности борьбы с прогрессированием заболевания. Наличие связи между ХБ и смертностью при ХОБЛ долгое время оставалось спорным.
По данным ряда исследований, наличие ХБ не имеет прогностической ценности в борьбе с дыхательной недостаточность и последствиями курения [10,27-29]. Однако согласно результатам других работ, мокротообразование является независимой переменной, влияющей на прогноз общей смертности от ХОБЛ [30-35]. В двух крупномасштабных популяционных исследованиях показано, что наличие хронического продуктивного кашля при ХОБЛ позволяет предсказать повышенную смертность [31,32]. Speizer с соавт. [31] изучили смертность в выборке наблюдавшихся 9-12 лет 8427 больных в 6 городах США. Сделан вывод о возрастании смертности среди таких пациентов. На материале «Исследования ишемической болезни сердца в Копенгагене» Lange с соавт. [32] показали, что у больных ХОБЛ с легкой степенью обструкции наличие ХБ сопряжено с некоторым увеличением риска смерти, а при тяжелой дыхательной недостаточности риск смерти возрастает существенно. В следующей работе теми же авторами [36] изучен вопрос о том, объясняется ли связь между хронической гиперсекрецией слизи и смертностью от ХОБЛ легочной инфекцией. Установлено, что в 54% случаев смерти пациентов, предъявлявших жалобы на хроническую гиперсекрецию слизи, смерть связывается с легочной инфекцией. Среди не имевших данного симптома такая связь усматривается в 28% случаев. По сообщениям других авторов, среди курящих лиц с ХОБЛ легкой и средней степени тяжести (1-я и 2-я стадии) симптоматика, соответствующая определению ХБ, сопровождалась повышенным риском смерти [35]. По данным Guerra с соавт. [9], при наличии ХБ риск смерти по любым причинам возрастал на 31%, причем особенно ярко эта тенденция проявлялась в возрасте до 50 лет.
Таким образом, данные последних лет указывают на низкую выживаемость среди больных ХОБЛ с хроническим продуктивным кашлем. Есть также явственная связь между наличием хронической гиперсекреции слизи и повышенным риском смерти от легочной инфекции, однако точный механизм влияния ХБ на смертность у больных ХОБЛ остается неизвестен. Отметим, что гиперсекрецию мокроты долгое время связывали с воспалительными процессами в дыхательных путях [37]. В настоящее время есть убедительные данные в пользу того, что сопутствующее ХОБЛ воспаление может не ограничиваться рамками дыхательной системы, а быть системным, что, в свою очередь, объясняет наличие системной клинической картины воспаления и увеличение риска смерти [38].
ЛИТЕРАТУРА
1. Medical Research Council Committee on the aetiology of chronic bronchitis. Standardized questionnaires on respiratory symptoms. Br Med J 1960:1:1665.
2. Holman WJ, Dawlish, Devon, eds. Medical Research Council’s Committee on Research into Chronic Bronchitis. Instructions for the use of the questionnaires on respiratory symptoms. London: Medical Research Council; 1966.
3. Lange P, Groth S, Nyboe J, et al. Chronic obstructive lung disease in Copenhagen: cross-sectional epidemiological aspects. J Intern Med 1989;226:25-32.
4. Fuhrman C, Roche N, Vergnenegre A, Chouaid C, Zureik M, Delmas MC. Chronic bronchitis: prevalence and quality of life. Analysis of data from the French Health Interview Survey 2002-2003. Rev Mal Respir 2009;26:759-768.
5. Montes de Oca M, Perez-Padilla R, Talamo C, et al. Acute bronchodilator responsiveness in subjects with and without airflow obstruction in five Latin American cities: the PLATINO study. Pulm Pharmacol Ther 2010;23:29-35.
6. Vestbo J, Lange P. Can GOLD Stage 0 provide information of prognostic value in chronic obstructive pulmonary disease? Am J Respir Crit Care Med 2002;166:329-332.
7. de Marco R, Accordini S, Cerveri I, et al. Incidence of chronic obstructive pulmonary disease in a cohort of young adults according to the presence of chronic cough and phlegm. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:32-39.
8. Lindberg A, Jonsson AC, Ronmark E, Lundgren R, Larsson LG, Lundback B. Ten-year cumulative incidence of COPD and risk factors for incident disease in a symptomatic cohort. Chest 2005:127:1544-1552.
9. Guerra S, Sherrill DL, Venker C, Ceccato CM, Halonen M, Martinez FD. Chronic bronchitis before age 50 years predicts incident airflow limitation and mortality risk. Thorax 2009;64:894-900.
10. Fletcher C, Peto R. The natural history of chronic airflow obstruction. BMJ 1977;1:1645-1648.
11. Dowson LJ, Guest PJ, Stockley RA. The relationship of chronic sputum expectoration to physiologic, radiologic, and health status characteristics in a1-antitrypsin deficiency (PiZ). Chest 2002;122: 1247-1255.
12. Sherman CB, Xu X, Speizer FE, Ferris BG Jr, Weiss ST, Dockery DW. Longitudinal lung function decline in subjects with respiratory symptoms. Am Rev Respir D/s 1992;146:855-859.
13. Vestbo J, Prescott E, Lange P. Association of chronic mucus hypersecretion with FEV1 decline and chronic obstructive pulmonary disease morbidity. Copenhagen City Heart Study Group. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1530-1535.
14. Stanescu D, Sanna A, Veriter C, et al. Airways obstruction, chronic expectoration, and rapid decline of FEV1 in smokers are associated with increased levels of sputum neutrophils. Thorax 1996;51:267-271.
15. Kohansal R, Martinez-Camblor P, Agusti A, Buist AS, Mannino DM, Soriano JB. The natural history of chronic airflow obstruction revisited: an analysis of the Framingham offspring cohort. Am J Respir Crit Care Med 2009;180:3-10.
16. Montes de Oca M, Talamo C, Halbert RJ, et al. Health status perception and airflow obstruction in five Latin American cities: the PLATINO study. Respir Med 2009;103:1376-1382.
17. Montes de Oca M, Talamo C, Halbert RJ, et al. Frequency of self-reported COPD exacerbation and airflow obstruction in five Latin American cities: the Proyecto Latinoamericano de Investigacion en Obstruccion Pulmonar (PLATINO) study. Chest 2009;136:71 -78.
18. Donaldson GC, Seemungal ТА, Bhowmik A, Wedzicha JA. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2002;57: 847-852.
19. Garcia-Aymerich J, Farrero E, Felez MA, Izquierdo J, Marrades RM, Anto JM. Risk factors of readmission to hospital for a COPD exacerbation: a prospective study. Thorax 2003;58:100-105.
20. Seemungal ТА, Donaldson GC, Paul EA, Bestall JC, Jeffries DJ, Wedzicha JA. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1418-1422.
21. Miravitlles M, Guerrero T, Mayordomo C, Sanchez-Agudo L, Nicolau F, Segu JL. Factors associated with increased risk of exacerbation and hospital admission in a cohort of ambulatory COPD patients: a multiple logistic regression analysis. The EOLO Study Group. Respiration 2000;67:495-501.
22. Bhowmik A, Seemungal ТА, Sapsford RJ, Wedzicha JA. Relation of sputum inflammatory markers to symptoms and lung function changes in COPD exacerbations. Thorax 2000;55:114-120.
23. Groenewegen KH, Postma DS, Hop WC, Wielders PL, Schlosser NJ, Wouters EF; COSMIC Study Group. Increased systemic inflammation is a risk factor for COPD exacerbations. Chest 2008;133:350-357.
24. Soler-Cataluna JJ, Martinez-Garcia MA, Roman Sanchez P, Salcedo E, Navarro M, Ochando R. Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005;60:925-931.
25. Burrows B, Earle RH. Course and prognosis of chronic obstructive lung disease. A prospective study of 200 patients. N Engl J Med 1969;280:397-404.
26. Miravitlles M, Mann A, Monso E, et al. Colour of sputum is a marker for bacterial colonisation in chronic obstructive pulmonary disease. Respir Res 2010;11:58.
27. Peto R, Speizer FE, Cochrane AL, et al. The relevance in adults of airflow obstruction, but not of mucus hypersecretion, to mortality from chronic lung disease. Results from 20 years of perspective observation. Am Rev Respir D/s 1983;128:491 -500.
28. Ebi-Kryston KL. Respiratory symptoms and pulmonary function as predictors of 10 year mortality from respiratory disease, cardiovascular disease, and all causes in the Whitehall study. J Clin Epidemiol 1988;41:251-260.
29. Ebi-Kryston KL. Predicting 15 year chronic bronchitis mortality in the Whitehall Study. J Epidemiol Commun Health 1989;43:168-172.
30. Wiles FJ, Hnizdo E. Relevance of airflow obstruction and mucus hypersecretion to mortality. Respir Med 1991 ;85:27-35.
31. Speizer FE, Fay ME, Dockery DW, Ferris BG Jr. Chronic obstructive pulmonary disease mortality in six US cities. Am Rev Respir D/s 1989;140(Suppl):S49-S55.
32. Lange P, Nyboe J, Appleyard M, Jensen G, Schnohr P. Relation of ventilatory impairment and of chronic mucus hypersecretion to mortality from obstructive lung disease and from all causes. Thorax 1990;45:579-585.
33. Annesi I, Kauffmann F. Is respiratory mucus hypersecretion really an innocent disorder? A 22-year mortality survey of 1,061 working men. Am Rev Respir D/s 1986;134:688-693.
34. Vollmer WM, McCamant LE, Johnson LR, Buist AS. Respiratory symptoms, lung function, and mortality in a screening center cohort. Am J Epidemiol 1989;129:1157-1169.
35. Ekberg-Aronsson M, Pehrsson K, Nilsson JA, Nilsson PM, Lofdahl CG. Mortality in GOLD stages of COPD and its dependence on symptoms of chronic bronchitis. Respir Res 2005;6:98.
36. Prescott E, Lange P, Vestbo J. Chronic mucus hypersecretion in COPD and death from pulmonary infection. Eur Respir J 1995;8: 1333-1338.
37. Snoeck-Stroband JB, Lapperre TS, Gosman MM, et al. Chronic bronchitis sub-phenotype within COPD: inflammation in sputum and biopsies. Eur Respir J 2008;31.70-77.
38. Barnes PJ, Celli BR. Systemic manifestations and comorbidities of COPD. Eur Respir J 2009;33:1165-1185.
Предыдущая статья | Оглавление | Следующая статья
