Оптимальная химиотерапия для женщин с раком молочной железы: интрига закручивается
СтатьиДж. Л. Пэйтер и К. И. Причард
Демонстрация преимуществ системной адъювантной терапии у женщин с ранними формами рака молочной железы является одним из крупных достижений клинических онкологических исследований. Данные, суммированные в самых последних обзорах, показывают, что корректное использование гормонотерапии и цитотоксической химиотерапии может снизить летальность на 47% [1] и 27% [2], соответственно. Однако успехи после появления ранних сообщений об эффективности тамоксифена [3] и комбинированной химиотерапии, главным образом заключались в расширении показаний к проведению лечения и не были связаны с нахождением более эффективных схем. Испытание, описанное в настоящем номере журнала Хендерсоном и соавт. [5], является одним из немногочисленных исключений из этого правила. Эта публикация представляет собой важную веху, однако она также ставит ряд вопросов, требующих обсуждения.
ЯВЛЯЮТСЯ ЛИ ТАКСАНЫ В НАСТОЯЩЕЕ ВРЕМЯ СТАНДАРТОМ ХИМИОТЕРАПИИ?
На протяжении почти пяти лет, прошедших с того момента, когда впервые были представлены результаты этого испытания [5], применение таксанов в качестве компонента адъювантной терапии стало стандартом в странах Северной Америки, но не в Европе [6]. Схема, состоящая из доксорубицина, циклофосфамида (АС), а также паклитаксела (Таксол Бристол-Майерс Сквибб Канада, Инк. Са-Лоран, Квебек, Канада), стала контролем в нескольких крупномасштабных клинических испытаниях. Десятки тысяч больных, получавших препарат из группы таксанов в качестве составной части адъювантной терапии, а также группы и организации, которые разрабатывали и финансировали эти клинические испытания, должны быть довольны результатами представленными в настоящей публикации. Хотя, как мы будем обсуждать позже, тот факт, что испытание подвергалось анализу столь часто, делает трудной задачей представить точные количественные характеристики преимуществ добавления паклитаксела к так называемой стандартной химиотерапии на основе антрациклина, остается мало сомнений, что преимущества существуют и что они перевешивают риск и неудобства, связанные с использованием четырех курсов лечения паклитакселом. При прямом рассмотрении и при допущении, что различия в выживаемости сохранятся при длительных сроках наблюдения, эти результаты означают, что для каждых 30-40 женщин, получающих таксан в качестве составной части адъювантная терапии, одна, которая в противном случае скончалась бы от своего заболевания, останется в живых. Для заболевания, которое является настолько частым и, по крайней мере, до настоящего времени настолько устойчивым к попыткам справиться с ним, такой результат является отнюдь не малым достижением.
ЯВЛЯЕТСЯ ЛИ ВОПРОС ИНТЕНСИВНОСТИ ДОЗЫ АНТРАЦИКЛИНА УЖЕ НЕАКТУАЛЬНЫМ?
Хотя результаты испытания INT 0148 [5] в отношении добавления таксана к стандартной схеме адъювантной терапии является основным предметом внимания и интереса, в этом исследовании также анализировался вопрос, находившийся в центре внимания ряда предыдущих испытаний. Он заключается в том, дает ли преимущество увеличение дозы одного из компонентов обычных схем адъювантной химиотерапии? Как указывают авторы, ранее проводившиеся исследования показывали, что снижение доз препаратов, входящих в состав комбинированной схемы (циклофосфамид, метотрексат, фтороурацил и доксорубицин) при адъювантной химиотерапии до значений меньших, чем стандартные уровни, ухудшает результаты, однако все усилия по наращиванию доз не смогли продемонстрировать лучших результатов. Испытание INT 0148 четко относится к этой же категории. Хотя введение доксорубицина на протяжении двух дней в максимальной дозе может представлять собой субоптимальную схему, в данных отсутствуют даже малейшие намеки на то, что повышение дозы антрациклина в схеме АС оказывает положительное влияние. По нашему мнению, однако, эти результаты нельзя интерпретировать как указание на то, что оптимальная антрациклиновая схема это схема АС с дозой доксорубицина равной 60 мг/м2 на протяжении четырех курсов. Как указывают авторы, два крупномасштабных клинических испытания продемонстрировали, что в плане эффективности схема АС не отличается от классической схемы циклофосфамид/метотрексат/фтороурацил (пероральная схема CMF). Однако недавние обзоры показывают, что схема на основе антрациклина дает лучшие результаты, чем схемы, не содержащие антрациклин (последние по большей части представляют собой варианты схемы CMF). Эти разноречивые результаты интерпретировались авторами как указание на то, что сравнение схемы АС со схемами CMF в клинических испытаниях давало ложноотрицательные результаты. По нашему мнению, гораздо более вероятная интерпретация заключается в том, что хотя схемы, содержащие антрациклин, вообще дают лучшие результаты, чем схемы без антрациклина, CMF представляет собой одну из лучших комбинированных схем, не содержащих антрациклин [7], и схема АС, вводимая на протяжении четырех курсов, вероятно, дает худший результат по сравнению с такими схемами, как фтороурацил, доксорубицин, циклофосфамид и циклофосфамид, эпирубицин, фтороурацил, которые, как было показано в прямых сравнениях, демонстрируют лучшие результаты по сравнению со схемой CMF перорально. Логическим следствием этого соображения является то, что хотя увеличение дозы доксорубицина в схеме АС, безусловно, представляет собой тупиковый путь, другие подходы к оптимизации антрациклинового компонента адъювантной химиотерапии, такие как введение значительно большей общей дозы, может оказаться эффективным. Этот вопрос непосредственно исследовался в недавнем испытании МА.21 (Cancer Trial Support Unit menu) под руководством Национального онкологического института Канады (Clinical Trial Group). В этом испытании схема АС-паклитаксел сравнивалась с комбинацией эпирубицина и циклофосфамида, в которой эпирубицин вводится в дозе 720 мг/м2 на протяжении того же самого промежутка времени, в течение которого вводится АС, с последующими четырьмя курсами паклитаксела. Исходные результаты испытания INT C9741, недавно представленные на симпозиуме по раку молочной железы а Сан-Антонио (декабрь 2002 г., Сан-Антонио, Техас) [8], показывают, что альтернативный подход, а именно переход к плотнодозовой схеме введения, может повысить эффективность комбинации. В этом случае, однако, не представляется возможным определить, в какой степени за этот результат отвечает изменение АС компонента схемы АС-паклитаксел.
НАСКОЛЬКО ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЙ СТАТУС ПО ЭСТРОГЕНОВЫМ РЕЦЕПТОРАМ ВЛИЯЕТ НА ПРЕИМУЩЕСТВО ДОБАВЛЕНИЯ ТАКСАНОВ?
С момента публикации первых сообщений, данные о том, что больные, участвовавшие в этом испытании [5], с опухолями, положительными по эстрогеновым рецепторам (ER-позитивные), давали худшие результаты при добавлении к схеме лечения паклитаксела, носили противоречивый характер. В публикации, о которой идет речь [5], авторы представляют результаты незапланированного повторно проводившегося анализа подгрупп на довольно консервативной основе, указывая на то, что различия между двумя группами больных не являются более статистически достоверными после введения поправок на множественные сравнения. Однако в обсуждении своих результатов они предполагают, что вполне может оказаться, что этот эффект не ограничивается больными, получающими таксаны, и что больные с ER-позитивными опухолями могут вообще давать худшие результаты при адъювантной химиотерапии. Эта гипотеза, безусловно, заслуживает дополнительного анализа. В середине 1979-х годов Лимпан [9] впервые предположил, что при наличии метастазов химиотерапия может давать худшие результаты у ER-позитивных женщин по сравнению с ER-негативными, однако последовавшие дальнейшие исследования, казалось, не поддерживали это наблюдение. Однако, исследования с определением индекса мечения клеток показывают, что больные с быстро растущими опухолями с большей вероятностью реагировали на химиотерапию, что может объяснять относительное отсутствие чувствительности в случае медленно делящихся ER-позитивных опухолей. То обстоятельство, что почти все больные с ER-позитивными опухолями получали тамоксифен, также могло иметь отношение (интерферировать) к эффекту добавления паклитаксела. Эффект не мог носить прямого характера, поскольку тамоксифен назначался в последовательном режиме. Однако могло оказаться так, что проявление относительного преимущества добавления паклитаксела оказывалось отложенным за счет влияния тамоксифена на развитие рецидива заболевания. Гипотеза, что статус в отношении эстрогеновых рецепторов влияет на результаты адъювантной химиотерапии, безусловно, заслуживает дальнейшего исследования, особенно в контексте испытаний, продемонстрировавших превосходство одной схемы химиотерапии по сравнению с другой.
О ЧЕМ ГОВОРЯТ НЕОДНОКРАТНО ПРОВОДИВШИЕСЯ АНАЛИЗЫ РЕЗУЛЬТАТОВ ПРОВЕДЕННОГО ИСПЫТАНИЯ?
Как подробно описано авторами, данное испытание [5] было проанализировано и его результаты представлены несколько раз на протяжении почти пяти лет, прошедших до настоящей публикации. Такая последовательность событий ставит многочисленные вопросы, два из которых мы хотели бы осветить здесь. Первый из них заключается в том, должна ли быть проведена какая-либо корректировка в связи с ранее проводившимися определениями значений Р (0,0023 в отношении рецидивирования и 0,0064 в отношении летальных исходов) при настоящем анализе. Авторы высказывают соображение, что поскольку не существует общепринятых методов для корректировки анализов, «предпринимаемых для определения времени сообщения о результатах», никаких корректировок не требуется. Хотя мы не являемся статистиками, этот подход представляется нам несколько некорректным. Кажется вероятным, что затратив небольшие усилия, статистики, участвовавшие в испытании, могли бы создать приближенный метод, чтобы предоставить читателю определенные ориентиры в отношении интерпретации описанных уровней достоверности. Например, можно рассматривать окончательное значение Р таким образом, как будто оно представляет собой последнее значение в последовательности временных анализов с границей, фактически использовавшейся как тот момент времени, на который Совет по мониторингу данных безопасности решил опубликовать результаты испытания. Однако даже если бы такая граница была установлена на обычной величине, составляющей 0,05, результаты были бы достоверными в соответствии с наиболее консервативной процедурой корректировки. Поэтому вопрос заключается не в том, являются ли результаты такими, какими они являются случайно, а в том, насколько широки должны быть доверительные интервалы вокруг оцененных эффектов лечения, составляющих 17% и 18% в отношении уменьшения рецидивирования и летальных исходов, соответственно.
Более важный вопрос заключается в том, должны ли отчеты о будущих испытаниях следовать аналогичной схеме. Иными словами, вопрос заключается в том, соответствуют ли интересам онкологического сообщества повторные публикации промежуточных результатов на различных совещаниях и публикация полного текста в рецензируемом журнале примерно через пять лет после того, как данные, которые потенциально могут повлиять на практику лечения, впервые увидели свет? В ретроспективе на этот вопрос легко дать отрицательный ответ, однако гораздо более трудной задачей является нахождение альтернативного подхода, который будет одинаково удовлетворительным для всех заинтересованных сторон; такими являются настоящие и будущие больные, спонсоры испытания и регулирующие инстанции. Наша точка зрения заключается в том, что публикация в рецензируемом журнале должна оставаться главным способом сообщения об определенных результатах. До тех пор, пока ситуация продолжает оставаться такой, все (исследователи, спонсоры, группы защиты интересов больных и редактора журналов) должны поразмыслить о том, какие уроки могут быть извлечены из истории настоящего испытания, и попытаться найти решения для проблем, создаваемых для исследователей, участвовавших в испытании INT 0148 и испытании CALGB, такими противоречивыми требованиями.
Литература
1. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group: Tamoxifen for early breast cancer: An overview of the randomised trials. Lancet 351:1451-1467, 1998
2. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group: Polychemotherapy for early breast cancer: An overview of the randomised trials. Lancet 352:930-942, 1998
3. Nolvadex Adjuvant Trial Organisation: Controlled trial of tamoxifen as adjuvant agent in management of early breast cancer: Interim analysis at four years. Lancet 1:257-261, 1983
4. Bonadonna G, Brusamolino E, Valagussa P, et al: Combination chemotherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer. N Engl J Med 294:405-410, 1976
5. Henderson C, Berry D, Demetri G, et al: Improved outcomes from adding sequential paclitaxel but not from escalating doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer. J Clin Oncol 21:xxx-xxx, 2003
6. Piccart MJ, Lohrisch C, Duchateau L, et al: Taxanes in the adjuvant treatment of breast cancer: Why not yet. J Natl Cancer Inst Monogr 30:88-95, 2001
7. Goldhirsch A, Coates AS, Colleoni M, et al: Adjuvant chemoendocrine therapy in postmenopausal breast cancer: Cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil dose and schedule may make a difference. International Breast Cancer Study Group. J Clin Oncol 16:1358-1362, 1998
8. Citron M, Berry D, Cirrincione C, et al: Superiority of dose-dense over conventional scheduling and equivalence of sequential vs combination adjuvant chemotherapy for noe-positive cancer (CALGB 9741, INT C9741). Breast Cancer Res Treat 76:S32, 2002 (abstr 15)
9. Lippman ME, Allegra JC, Thompson EB, et al: The relation between estrogen receptors and response rate to cytotoxic chemotherapy in metastatic breast cancer. N Engl J Med 298:1223-1228, 1978
