Ксарелто - все дозировки

Ксарелто: доверие, основанное на практике

Ксарелто®: доверие, основанное на рандомизированных исследованиях и реальной клинической практике 1,2

Опыт практического применения Ксарелто® по 7 показаниям более чем у 18 миллионов пациентов 2,3

Ксарелто® – наиболее часто назначаемый новый пероральный антикоагулянт в мире 2



Инструкции:

Ксарелто: Монография клинические доказательства необходимости профилактики венозной тромбоэмболии после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава

Комментарии

РАЗДЕЛ 3
КСАРЕЛТО®: КЛИНИЧЕСКИЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА НЕОБХОДИМОСТИ ПРОФИЛАКТИКИ ВЕНОЗНОЙ ТРОМБОЭМБОЛИИ ПОСЛЕ ПЛАНОВОГО ЭНДОПРОТЕЗИРОВАНИЯ ТАЗОБЕДРЕННОГО ИЛИ КОЛЕННОГО СУСТАВА

Краткий обзор

  • Плановое вмешательство по протезированию тазобедренного или коленного сустава ассоциируется с высокой частотой возникновения ВТЭ после операции. В связи с этим действующие руководства рекомендуют проводить таким пациентам фармакологическую профилактику ВТЭ.
  • В рамках исследований фазы II и III Ксарелто® назначался почти 8000 пациентов как средство профилактики ВТЭ после плановой операции по протезированию тазобедренного или коленного сустава.
  • Результаты клинических исследований фазы II свидетельствуют, что Ксарелто® имеет хорошее соотношение эффективности и безопасности при применении в дозе от 5 до 20 мг.
  • Ни в одной из групп пациенты не прекратили лечение из-за подозрений на недостаточную эффективность или безопасность препарата.
  • В рамках программы исследований фазы II установлена как предпочтительная схема профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного или коленного сустава, в виде применения 1 таблетки 10 мг 1 раз в сутки, сочетающая в себе эффективность с хорошим профилем безопасности.
  • По данным четырех исследований RECORD, Ксарелто® более эффективен по сравнению с эноксапарином в предотвращении ВТЭ у взрослых пациентов, которым произведено плановое протезирование тазобедренного или коленного сустава. Такие результаты получены при непосредственном сравнении с эноксапарином, оба препарата применяли в течение одинакового периода (5 недель — в рамках RECORD1, 2 недели — RECORD3, RECORD4), а также при сравнении пролонгированного (5 нед) курса тромбопрофилактики с использованием Ксарелто® и короткого (2 недели) курса эноксапарина (RECORD2). В каждом исследовании достигнута одинаково низкая частота больших и клинически значимых небольших кровотечений (см. раздел 4).
  • Пероральное применение препарата 1 раз в сутки обеспечит улучшение ведение пациентов, экономию рабочего времени среднего медперсонала по сравнению с ныне действующими протоколами, которые предписывают подкожное введение и корректировку дозы
  • В исследованиях с Ксарелто® показано, что в текущем контроле свертываемости нет необходимости, что удобно при применении препарата в рутинной практике
  • В текущих и будущих исследованиях будет изучена эффективность Ксарелто® как антикоагулянта, применяющегося по неортопедическим показаниям. Обсуждение этих вопросов не входит в задачи данной монографии

Обзор программы клинических исследований Ксарелто®

Эффективность Ксарелто® в предотвращении ВТЭ после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава изучена в рамках исследований фазы II (ODIXa44—46,59) и фазы III (группа исследований RECORD)60—63. Обобщены также результаты некоторых исследований фазы II, касающихся применения препарата по неортопедическим показаниям, в том числе для лечения и вторичной профилактики ВТЭ (ODIXa-DVT, EINSTEIN-DVT)64,65.

В настоящее время проводятся и планируются дальнейшие исследования фазы II и фазы III, в ходе которых оценивается возможность применения Ксарелто® по другим показаниям. Эти исследования посвящены лечению и вторичной профилактике ВТЭ, профилактике инсульта у пациентов с мерцательной аритмией, профилактике ВТЭ у пациентов, госпитализированных по поводу острого нехирургического заболевания, вторичной профилактике ОКС. Ожидается, что в целом в рамках всей программы клинических исследований будут оценены результаты, полученные при обследовании 50 000 пациентов. Эти показания в данный момент не являются зарегистрированными и не входят в утверждённую инструкцию по медицинскому применению Ксарелто®. Краткая характеристика программы клинических исследований Ксарелто® представлена в таблице 4.

Профилактика венозной тромбоэмболии после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава: итоги программы исследований II фазы

Исследование ODIXa-HIP1

На основании фармакокинетических и фармакодинамических данных исследований фазы I, первое исследование фазы II по применению Ксарелто® для предотвращения ВТЭ после планового вмешательства по протезированию тазобедренного сустава (ODIXa-HIP1) было спланировано как открытое исследование проверки обоснованности концепции повышения дозировки59. Взрослые, подвергавшиеся плановому протезированию тазобедренного сустава (n = 625), получали Ксарелто® в течение 8 дней (2, 5, 5, 10, 20 или 30 мг два раза в день или 30 мг один раз в день). Препарат сравнения эноксапарин (40 мг) вводили подкожно один раз в день.

Таблица 4. Программа клинических исследований Ксарелто®


Профилактика ВТЭ после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава

Фаза II

ODIXa-HIPl

Открытое исследование для проверки обоснованности концепции увеличения доз и оценки эффективности препарата с использованием схемы назначения Ксарелто® 1 или 2 раза в сутки взрослым пациентам, подвергшимся протезированию тазобедренного сустава (n = 641)

ODIXa-HIP2

Двойное слепое исследование по подбору дозы с применением Ксарелто® 2 раза в сутки у взрослых пациентов, которым произведено протезирование тазобедренного сустава (n = 722)

ODIXa-KNEE

Двойное слепое исследование фазы IIb по подбору дозы, в ходе которого изучались схемы применения Ксарелто® 2 раза в сутки у взрослых пациентов, подвергшихся протезированию коленного сустава (n = 621)

ODIXa-OD.HIP

Двойное слепое исследование фазы IIb по подбору дозы, в ходе которого изучались схемы применения Ксарелто® 1 раз в сутки у взрослых пациентов, подвергшихся протезированию тазобедренного сустава (n = 873)

Фаза III

REC0RD1

Рандомизированное двойное слепое исследование безопасности/эффективности с активным контролем 5 нед. терапии Ксарелто® 1 раз в сутки внутрь по сравнению с 5 нед. терапии эноксапарином подкожно 1 раз в сутки у взрослых пациентов, подвергшихся протезированию тазобедренного сустава (n = 4541)

RECORD2

Рандомизированное двойное слепое исследование безопасности/эффективности с активным контролем: пролонгированный (5 нед) курс терапии Ксарелто® 1 раз в сутки внутрь в сравнении с коротким (10—14 дней) курсом терапии эноксапарином подкожно 1 раз в сутки у взрослых пациентов, которым произведено протезирование тазобедренного сустава (n = 2509)

RECORD3

Рандомизированное двойное слепое исследование безопасности/эффективности с активным контролем: курс терапии Ксарелто® 10—14 дней 1 раз в сутки внутрь в сравнении с курсом 10—14 дней терапии эноксапарином подкожно 1 раз в сутки у взрослых пациентов, которым произведено протезирование коленного сустава (n = 2531)

REC0RD4

Рандомизированное двойное слепое исследование безопасности/эффективности с активным контролем: курс терапии Ксарелто® 10—14 дней 1 раз в сутки внутрь в сравнении с курсом 10—14 дней терапии эноксапарином подкожно 2 раза в сутки у взрослых пациентов, которым произведено протезирование коленного сустава (n = 3148)

Лечение ТГВ и вторичная профилактика ВТЭ*

Фаза II

ODIXa-DVT

Исследование по изучению схем лечения Ксарелто® 1 раз в сутки и 2 раза в сутки по сравнению с эноксапарином 2 раза в сутки с последующим переходом на антагонисты витамина К в лечении пациентов с проксимальным ТГВ

EINSTEIN-DVT

Исследование по подбору дозы Ксарелто® для лечения пациентов с острым симптомным ТГВ

Фаза III

EINSTEIN-DVT

Многоцентровое рандомизированное открытое исследование со слепой оценкой, управляемое по событиям, предпринимаемое с целью доказательства, что Ксарелто® не уступает препарату сравнения. Оценка эффективности Ксарелто® при продолжительности лечения 3, 6 и 12 мес. у пациентов с подтвержденным диагнозом острого симптомного ТГВ бессимптомной ТЭЛА

EINSTEIN-PE

Многоцентровое рандомизированное открытое исследование со слепой оценкой, управляемое по событиям, предпринимаемое с целью доказательства, что эффективность Ксарелто® не уступает препарату сравнения при продолжительности лечения 3, 6 и 12 мес. у пациентов с подтвержденным диагнозом острой симптомной ТЭЛА с или безсимптомного ТГВ

EINSTEIN-Extension

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, управляемое по событиям, предпринятое с целью доказать, что эффективность Ксарелто® превосходит препарат сравнения у пациентов с подтвержденным симптомным ТГВ или ТЭЛА, которым произведен курс лечения 6—12 мес. Ксарелто® или антагонистами витамина К

Профилактика инсульта у пациентов с мерцательной аритмией*

Фаза III

ROCKET-AF

Рандомизированное двойное слепое исследование с параллельными группами, предпринятое с целью доказать, что эффективность и безопасность Ксарелто® 1 раз в сутки не уступает препарату сравнения варфарину внутрь в индивидуально подобранной дозе, назначаемой с целью предотвращения тромбоэмболических осложнений у пациентов с мерцательной аритмией, не связанной со стенозом митрального клапана

Профилактика тромбоэмболических явлений у пациентов терапевтического профиля с острым заболеванием*

Фаза III

MAGELLAN

Сравнение эффективности Ксарелто® и эноксапарина у пациентов, госпитализированных в связи с острой терапевтической патологией

Вторичная профилактика ОКС*

Фаза II

ATLAS

Исследование по подбору и подтверждению пероральной дозы Ксарелто® у пациентов с ОКС

*Ксарелто® в настоящее время не зарегистрирован для использования по таким показаниям.
ATLAS — Anti-Factor Xa Therapy to Lower cardiovascular events in addition to aspirin with/without thienopyridine therapy in subjects with Acute Goronary Syndrome MAGELLAN — Multicentere rAndomized, parallel Group, Efficacy superiority study in hospitalized medically iLL patients comparing rivaroxabAN with enoxaparin ODIXa — Oral, Direct Inhibitor of Factor Xa
RECORD — REgulation of Coagulation in major Orthopaedic surgery reducing the Risk of DVT and PE
ROCKET-AF — Rivaroxaban Once-daily oral direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonist for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation ТГВ — тромбоз глубоких вен; ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии; ВТЭ — венозная тромбоэмболия.

На основании результатов исследования ODIXa-HIP1, ODIXa-HIP2 и ODIXa-KNEE фазы IIb по подбору дозы решено остановиться на схемах применения препарата 2 раза в сутки. Оба исследования были двойными слепыми с двойным контролем с активным использованием препарата сравнения в качестве контроля и оба — с подбором дозы. Пациенты рандомизированы в группы: 8 суток применения Ксарелто® (2,5, 5, 10, 20 и 30 мг 2 раза в сутки) или эноксапарин 40 мг 1 раз в сутки (ODIXa-HIP2) или 30 мг 2 раза в сутки (ODIXa-KNEE). Изучены 12 разных дозировок в диапазоне от 2,5 до 30 мг 2 раза в день более чем у 1300 взрослых пациентов, которым произведено протезирование тазобедренного или коленного сустава44,45. Результаты этих исследований показали, что Ксарелто® обеспечивает:

  • широкий терапевтический корридор дозировок, обеспечивающих антитромботический эффект без развития кровотечения
  • сходную с эноксапарином эффективность и безопасность при применении в дозах от 5 до 20 мг в сутки (таблица 5)

Таблица 5. Частота достижения первичной конечной точки эффективности (комбинация объективно подтвержденного ТГВ, нелетальной ТЭЛА и смерти от всех причин) в рамках программы клинических исследований Ксарелто® фазы IIb (ODIXa-HIP2, ODIXa-KNEE, кумулятивный анализ и ODIXa-OD.HIP)44—46,67.

Исследование

Ксарелто®, 2 раза в сутки

Эноксапарин*

2,5 мг

5 мг

l0 мг

20 мг

30 мг

ODIXa-HIP2

1 5,4%

(16/104)

13,8% (15/109)

11,9% (12/101)

18,2% (18/99)

6,9% (2/29)

1 7,0%

(18/106)

ODIXa-KNEE

31,7% (20/63)

40,4%

(23/57)

23,3% (14/60)

35,1% (20/57)

25,4% (15/59)

44,3%

(31/70)

Объединенный анализ

21,6% (36/167)

22,9% (38/166)

16,1%

(26/161)

24,4% (38/156)

19,3% (17/88)

27,8% (49/176)

Исследование

Ксарелто®, l раз в сутки

Эноксапарин, l раз в сутки

5 мг

10 мг

20 мг

30 мг

40 мг

40 мг

ODIXa-OD.HIP

14,9% (14/94)

10,6% (12/113)

8,5% (9/106)

13,5% (14/104)

6,4%

(6/94)

25,2% (27/107)

*Эноксапарин вводили подкожно в дозе 40 мг

раз в сутки в рамках исследования ODIXa-HIP2 и 30 мг 2 раза в сутки —

- ODIXa-KNEE.

Частота ВТЭ при использовании одних и тех же дозировок была выше в исследовании ODIXa-KNEE, чем в ODIXa-HIP2. Установлено, что частота возникновения ВТЭ больше у пациентов, которым произведено плановое протезирование коленного сустава, чем у тех, кому осуществляли плановое протезирование тазобедренного сустава29,66. Общая суточная доза Ксарелто® 5—20 мг обеспечивала наиболее благоприятную комбинацию эффективности и безопасности67.

Кумулятивный анализ данных исследований фазы II, касавшихся пациентов, оперированных на тазобедренном и коленном суставе67

В рамках исследований фазы IIb ODIXa-HIP2, ODIXa-KNE изучены те же схемы применения Ксарелто® 2 раза в сутки и первичные конечные точки эффективности (большие ВТЭ, рассматривавшиеся как комбинация ТГВ, ТЭЛА и смерть вследствие всех причин) и вторичные конечные точки оценки эффективности (тяжелая ВТЭ: комбинация проксимального ТГВ, ТЭЛА и смерть вследствие ВТЭ), что позволило оценивать данные эффективности и безопасности целиком в предварительно спланированном интегрированном анализе. Анализ кумулятивных данных двух исследований проведён для подкрепления доказательств, полученных в ходе отдельных исследований.

Частота развития общей ВТЭ у пациентов, получавших Ксарелто® (2,5-30 мг 2 раза в сутки) состовляла 16,1-24,4%, у получавших эноксапарин 27,8% (табл. 4). Анализ показал плоский дозозависимый ответ антикоагулянтной эффективности, подтверждавшей полностью результаты отдельно проведенных исследований (р=0,39; рис. 6). Тяжелая ВТЭ отмечена у 1,1-3,2% пациентов, получавших Ксарелто®, и у 4,5% — эноксапарин. Как и в случае общей ВТЭ, дозозависимый ответ был плоским. Эти данные свидетельствуют, что применение Ксарелто® 2 раза в сутки эффективно предотвращает развитие ВТЭ у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного или коленного сустава. Общая суточная доза Ксарелто® в пределах 5-20 мг обеспечивала наиболее выгодное соотношение эффективность/безопасность. Данные о безопасности и переносимости Ксарелто® приведены в разделе 4.

Исследование ODIXa-OD.HIP46

Доказательства, полученные при анализе результатов фармакокинетических и фармакодинамических исследований, свидетельствуют о том, что применение Ксарелто® 1 раз в сутки будет эффективным и обладать хорошим профилем безопасности у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного или коленного сустава. Например, симуляция концентрации Ксарелто® в плазме крови пациентов с особыми демографическими параметрами (низкая масса тела, преклонный возраст, низкий клиренс креатинина), получавших Ксарелто® по 1 таблетке 10 мг 1 раз в сутки, показала, что избранная фиксированная доза подойдет всем пациентам с такими демографическими характеристиками, а, следовательно, подойдет среднестатистическому пациенту.

Исследование ODIXa-OD.HIP было рандомизированным двойным слепым c двойным плацебо исследованием по подбору дозы, предусматривавшим оценку эффективности и безопасности применения Ксарелто® 1 раз в сутки на фоне восьмикратно повышаемой дозы в целях предотвращения ВТЭ у взрослых пациентов, подвергшихся первичному протезированию тазобедренного сустава (n = 873). Пациентам давали 1 таблетку Ксарелто® (5, 10, 20, 30 или 40 мг) или вводили эноксапарин подкожно (40 мг) 1 раз в сутки в течение 6—10 суток после вмешательства.

Это исследование продемонстрировало, что Ксарелто® 1 раз в сутки был эффективным при любой разовой дозе в диапазоне восьмикратно повышаемых дозировок (5-40 мг), его эффективность была сходна с таковой эноксапарина (40 мг) (рис. 7)46. Собственно говоря, частота достижения первичной конечной точки эффективности (комбинация ТГВ, ТЭЛА и смерти от всех причин) была несколько меньше, чем в исследовании ODIXa-HIP2 (исследование по подбору дозы, изучена эффективность применения Ксарелто® 2 раза в сутки)45 — соответственно, 14,9, 10,6 и 8,5% при общей суточной дозе Ксарелто® 5, 10 и 20 мг (при назначении 1 раз в сутки) и 15,4, 13,8 и 11,9%, соответственно (при применении 2 раза в сутки).

Рис. 6 . Дозозависимый ответ демонстрирует расчетный показатель частоты достижения первичной конечной точки эффективности (комбинация объективно подтвержденного ТГВ, нелетальной ТЭЛА и смерти от всех причин) и первичной конечной точки безопасности (серьезное послеоперационное кровотечение) в рамках кумулятивного анализа исследований ODIXa. Сплошные линии — кривые соотношения доза-ответ при применении Ксарелто®, рассчитанные методом логистической регрессии, включая общую суточную дозу как ковариату; пунктирные линии — нижний и верхний 95% доверительные интервалы. Точками обозначена частота. Адаптировано из Fisher et al. (2007) с разрешения67.

На основании такой оценки эффективности и результатов анализа безопасности установлено, что при применении Ксарелто® в дозе 10 мг 1 раз в сутки внутрь достигнуто хорошее соотношение пользы и риска (рис. 7), эта доза выбрана для дальнейшего изучения в рамках программы клинических исследований фазы III RECORD68.

Профилактика венозной тромбоэмболии после плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава: краткий обзор программы фазы III

RECORD — это международная программа четырех клинических исследований Ксарелто® фазы III с участием более 12 500 взрослых пациентов, у которых осуществлено плановое протезирование тазобедренного или коленного сустава. В рамках исследований RECORD1, RECORD2 и RECORD3 сравнивали эффективность схемы применения Ксарелто® внутрь (1 таблетка 10 мг 1 раз в сутки) и введения эноксапарина 40 мг подкожно 1 раз в сутки для профилактики ВТЭ.

Рис. 7. Частота достижения A — первичной конечной точки эффективности (общая ВТЭ: комбинация объективно подтвержденного ТГВ, нелетальной ТЭЛА и смерти вследствие всех причин); B — вторичной конечной точки эффективности (тяжелая ВТЭ: комбинация проксимального ТГВ, ТЭЛА и смерти вследствие ВТЭ) в зависимости от дозы Ксарелто® после протезирования тазобедренного сустава в исследовании ODIXa-OD.HIP. Сплошные линии — кривые соотношения доза-ответ для Ксарелто®, рассчитанные методом логистической регрессии, включая общую суточную дозу как ковариату; пунктирные линии — нижний и верхний 95% доверительные интервалы46.




В исследовании RECORD1 сравнивали эффективность применения Ксарелто® и эноксапарина в течение курса лечения продолжительностью 5 недель у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного сустава60.

В исследовании RECORD2 сравнивали эффективность пролонгированного курса Ксарелто® (5 недель) и короткого курса эноксапарина (2 недели) у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного сустава61.

В исследовании RECORD3 изучена эффективность применения Ксарелто® в течение курса лечения продолжительностью 10-14 суток у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию коленного сустава, по сравнению с таковой при использовании эноксапарина курсом 10—14 дней подкожно 1 раз в сутки62.

В исследовании RECORD4 сравнивали лечение Ксарелто®, назначаемого внутрь (1 таблетка 10 мг 1 раз в сутки) и введение эноксапарина (30 мг) подкожно 2 раза в сутки в течение 10-14 сут у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию коленного сустава63. Краткая характеристика дизайна исследований приведена в таблице 6

.Таблица 6. Более 12 500 взрослых пациентов из 39 стран приняли участие в 4 рандомизированных двойных слепых исследованиях фазы III RECORD. В рамках этой программы проведено сравнение схем применения Ксарелто® внутрь 1 раз в сутки (1 таблетка 10 мг) и подкожного введения эноксапарина для предотвращения ВТЭ у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного или коленного сустава60—63.

Исследование

Длительность терапии после вмешательства, сутки

Число ^

Ксарелто®

Эноксапарин

рандомизированных пациентов

(ТЭТ)

31—39

31—39

4541

(ТЭТ)

31—39

10—14, затем плацебо до 39 суток

2509

(ТЭК)

10—14

10—14

2531

(ТЭК)

10—14

10—14

3148

ТЭТ — тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава; ТЭК -

тотальное эндопротезирование коленного сустава.


Первичную оценку эффективности проводили по параметру общей ВТЭ (комбинация частоты асимптомного ТГВ, обязательно подтвержденного данными венографии, нелетального симптомного ТГВ, нелетальной ТЭЛА и смерти вследствие всех причин); основным вторичным критерием эффективности была тяжелая ВТЭ (комбинация проксимального ТГВ, ТЭЛА и смерти вследствие ВТЭ). Эти критерии были сопоставимы во всех исследованиях RECORD. Остальными критериями эффективности были частота всех случаев проксимального и дистального ТГВ, симптомной ВТЭ в период лечения и наблюдения, смерть в период наблюдения.

RECORD1: Ксарелто® более эффективно предотвращает ВТЭ после эндопротезирования тазобедренного сустава по сравнению с таковой эноксапарина60

RECORD1 — это рандомизированное двойное слепое исследование, в котором сравнивали эффективность применения Ксарелто® и эноксапарина в предотвращении ВТЭ у 4541 взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного сустава. Эноксапарин вводили за 12 ч до операции, а затем через 6-8 ч после ушивания операционной раны. Ксарелто® начинали применять через 6-8 ч после ушивания операционной раны. Затем каждый препарат давали через каждые (24±2) ч в вечернее время в течение всего периода исследования (5 недель), обязательно проводили двустороннюю венографию на следующий день после последнего введения препарата. Пациенты наблюдались ещё в течение 30-35 дней после приёма последней дозы препарата исследования. В исследовании RECORD1 проводилась начальная оценка по принципу «не хуже», которая продемонстрировала, что эффективность Ксарелто® не уступает таковой эноксапарина (р < 0,001) в популяции пациентов «по протоколу», затем уже проводилась оценка по принципу «превосходит» в модифицированной, в зависимости от назначенного лечения, популяции пациентов (т.е. пациентам, которым произведено плановое вмешательство, и получавшим лечение в рамках исследования, проведено адекватное обследование на предмет выявления ВТЭ).

При анализе частоты достижения первичной конечной точки эффективности установлено, что применение Ксарелто® способствовало снижению относительного риска возникновения ВТЭ на 70% (р < 0,001) по сравнению с таковым при использовании эноксапарина) (табл. 7). Еще большее снижение относительного риска отмечено при анализе вторичной конечной точки эффективности в отношении тяжелой ВТЭ — на 88% (р < 0,001).

Ключевая вторичная конечная точка в исследованиях RECORD предусматривала оценку снижения частоты развития симптомной ВТЭ. Наблюдаемая частота симптомной ВТЭ была схожей в группе Ксарелто® и в группе эноксапарина (0,3% и 0,5% соответственно) (табл. 7).

Данные RECORD1 демонстрируют большую эффективность терапии10 мг Ксарелто® внутрь в сравнении с 40 мг эноксапарином подкожно в снижении риска общей ВТЭ и тяжелой ВТЭ у взрослых пациентов, подвергающихся плановому протезированию тазобедренного сустава.

Таблица 7. Частота и снижение относительного риска при анализе первичной и вторичной конечных

точек эффективности

в рамках исследований RECORD60—63.

Исследование/

Ксарелто®

Эноксапарин*

RRR

р

конечная точка

10 мг 1 раз в сутки

REC0RD1

Первичная конечная точка эффективности

1,1 % (1 8/1 595)

3,7% (58/1 558)

70%

< 0,001

Тяжелая ВТЭ

0,2% (4/1 686)

2,0% (33/1 678)

80%

< 0,001

Симптомная ВТЭ

0,3% (6/21 93)

0,5% (11/2206)

n.s.

Пролонгированная

Короткий курс

профилактика (5 нед.)

профилактики (2 нед.)

Первичная конечная точка эффективности

2,0% (17/864)

9,3% (81/869)

79%

< 0,0001

Тяжелая ВТЭ

0,6% (6/961)

5,1% (49/962)

88%

< 0,001

Симптомная ВТЭ

0,2% (3/1 21 2)

1,2% (15/1 207)

80%

0,009

RECORD3

Первичная конечная точка эффективности

9,6% (79/824)

18,9% (166/878)

49%

< 0,001

Тяжелая ВТЭ

1,0% (9/908)

2,6% (24/925)

61%

0,01

Симптомная ВТЭ

0,7% (8/1 201)

2,0% (24/1 21 7)

66%

0,008

RECORD4

Первичная конечная точка эффективности

6,9% (67/975)

10,1% (97/959)

31%

0,01

Тяжелая ВТЭ

1,2% (13/1 122)

2,0% (22/1 11 2)

n.s.

Симптомная ВТЭ

0,7% (11/1526)

1,2% (18/1 508)

n.s.

I * Эноксапарин вводили подкожно в дозе 40 мг 1 раз в сутки в рамках исследований RECORD1-3. В рамках RECORD4 доза составила 30 мг 2 раза в сутки. Vn.s. — недостоверно; RRR — снижение относительного риска при применении Ксарелто® по сравнению с таковым при использовании эноксапарина.

В рамках исследования RECORD2 более длительная схема тромбопрофилактики с использованием Ксарелто® 10 мг внутрь оказалась существенно эффективнее короткого курса тромбопрофилактики с применением эноксапарина 40 мг подкожно как средства предотвращения ВТЭ и обеспечила снижение относительного риска возникновения ВТЭ на 79% — при анализе первичной конечной точки эффективности (р < 0,001). Еще большее снижение относительного риска ВТЭ наблюдали при анализе вторичной конечной точки эффективности частоты тяжелой ВТЭ — 88% (р < 0,001).

Использование более длительной схемы профилактики на основе Ксарелто® оказалось существенно эффективнее короткой схемы на основе эноксапарина в предотвращении симптомных осложнений (снижение относительного риска на 80%, (р = 0,009). Результаты исследования свидетельствуют, что длительное применение антикоагулянтов может обеспечить клинически значимое снижение частоты возникновения симптомной ВТЭ у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного сустава.

RECORD2: пролонгированный курс применения Ксарелто® более эффективно профилактирует ВТЭ после эндопротезирования тазобедренного сустава по сравнению коротким курсом профилактики ВТЭ с использованием эноксапарина61

RECORD2 — рандомизированное двойное слепое исследование, предусматривающее доказательства превосходства исследуемого препарата, сравнивающее эффективность пролонгированного курса профилактики ВТЭ с помощью Ксарелто® и краткосрочной профилактики с использованием эноксапарина подкожно как средства профилактики ВТЭ у 2509 взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного сустава.

Данные исследования RECORD2 свидетельствовали о превосходящей эффективности пролонгированной схемы с использованием Ксарелто® по сравнению с короткой схемой с использованием эноксапарина. Ксарелто® применяли (35±4) суток; эноксапарин — 10-14 суток, после чего назначали плацебо внутрь вплоть до (35±4) дня после операции.

RECORD3: Ксарелто® более эффективно предотвращает ВТЭ после эндопротезирования коленного сустава по сравнению с эноксапарином62

RECORD3 — рандомизированное двойное слепое исследование, в котором сравнивали эффективность Ксарелто® и эноксапарина как средства предотвращения ВТЭ у 2531 пациента, подвергшихся плановому протезированию коленного сустава. Пациенты рандомизированы в группы, одним назначали Ксарелто® внутрь 10 мг 1 раз в сутки, другим — эноксапарин подкожно 40 мг 1 раз в сутки в течение 10—14 суток после вмешательства.

Исследование RECORD3 включало начальную оценку по принципу «не хуже», установлено, что Ксарелто® не уступает эноксапарину (р < 0,001) в популяции «по протоколу», затем проводили оценку превосходства в популяции, модифицированной зависимости от намерения лечиться.

Применение Ксарелто® обеспечило снижение относительного риска возникновения ВТЭ по данным анализа первичной конечной точки по сравнению с таковым при использовании эноксапарина на 49% (р < 0,001), при анализе вторичной конечной точки эффективности в отношении частоты тяжелой ВТЭ снижение относительного риска составило 61% (р = 0,01).

Снижение относительного риска возникновения симптомной ВТЭ в исследовании RECORD3 при применении Ксарелто® по сравнению с эноксапарином составило 66% (р = 0,008). Частота выявления симптомной ВТЭ в период наблюдения была несколько больше при назначени Ксарелто®, чем эноксапарина (соответственно 0,4 и 0,2%), хотя эти различия недостоверны (р = 0,44). В исследовании RECORD3 впервые показано, что применение антикоагулянтов способствовало клинически значимому уменьшению частоты симптомной ВТЭ у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию коленного сустава.

Данные исследования RECORD3 свидетельствовали о превосходящей эффективности Ксарелто®, назначаемого в виде 1 таблетки 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с таковой при подкожном введении эноксапарина.

RECORD4: применение Ксарелто® по 1 таблетке 1 раз в сутки более эффективно предотвращает ВТЭ после эндопротезирования коленного сустава по сравнению с таковой при использовании эноксапарина 2 раза в сутки63

RECORD4 — рандомизированное двойное слепое исследование, в котором сравнивали эффективность схем применения Ксарелто® пе-рорально 1 раз в сутки и эноксапарина подкожно 2 раза в сутки в предотвращении ВТЭ у 3148 взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию коленного сустава. Пациенты рандомизиро-ваны в группы: одним назначали Ксарелто® 10 мг 1 раз в сутки, другим эноксапарин 30 мг 2 раза в сутки в течение 10—14 суток, обязательно проводили двустороннюю венографию на следующий день после окончания лечения. Ксарелто® назначали через 6—8 ч после ушивания операционной раны, затем через каждые (24±2) ч в течение 10—14 суток. Эноксапарин вводили через 12—24 ч после ушивания операционной раны, затем через каждые (12±2) ч в течение 10—14 суток. Наблюдение за пациентами осуществляли в течение 30—35 суток после введения последней дозы. На фоне приёма Ксарелто® относительный риск возникновения ВТЭ по данным анализа первичной конечной точки эффективности, был ниже, чем при использовании эноксапарина у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию коленного сустава.

Прежде чем оценивать преимущества препарата на модифицированной популяции, в исследовании RECORD4 проведена начальная оценка по принципу «не хуже», ее результаты свидетельствовали, что Ксарел-то® не уступает эноксапарину (р < 0,001) в популяции «по протоколу».

Применение Ксарелто® обеспечило снижение относительного риска частоты достижения первичной конечной точки эффективности на 31% по сравнению с таковым при использовании эноксапарина (р = 0,01). Также отмечалось значительное снижение частоты достижения вторичной конечной точки эффективности в отношении тяжелой ВТЭ и симптомной ВТЭ, однако это снижение было недостоверным.

Выводы по исследованиям RECORD

Применение Ксарелто® для профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного или коленного сустава, удобно способом применения — 1 таблетка 1 раз в сутки, не требуется коррекция дозы в зависимости от возраста, пола, расы и массы тела, а также нет необходимости в рутинном контроле свертываемости крови.

Во всех исследованиях RECORD приняли участие пациенты обоего пола, представители не только европеоидной расы, пациенты, которым проводили сопутствующую медикаментозную терапию; следовательно, результаты этих исследований можно применить в разнообразных группах пациентов, которых обследуют в реальной клинической практике.

В совокупности результаты исследований RECORD свидетельствуют, что Ксарелто® может стать широко используемым антикоагулянтом, применяемым для профилактики ВТЭ у взрослых пациентов,подвергших-ся плановому протезированию тазобедренного или коленного сустава.


Далее...

16 сентября 2015 г.
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь
Связанные темы:

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика