Особенности депрессии при неврологических заболеваниях

Статьи

Опубликовано в:
Журнал неврологии и психиатрии 10, 2005, с.55-56

И.В. Дамулин
Кафедра нервных болезней ММА им. И.М. Сеченова, Москва

Депрессия: эпидемиология, факторы риска, патогенез

Депрессия считается одним из наиболее распространенных заболеваний [53, 69], уступающим только артериальной гипертензии [10, 73]. На долю депрессии приходится около 10 % всех обращений к врачу общей практики [11]. Основные проявления депрессии – сниженное настроение и потеря интереса к жизни или отсутствие удовольствия от жизни [29]. При этом больные с депрессией, не имеющей органической причины, нередко обращаются к специалистам различного профиля с жалобами, характерными для разных соматических заболеваний [8, 39].

Только в США годовые затраты, связанные с депрессией, превышают 40 млрд долл. [8, 43, 53, 74]; из них 17 млрд обусловлены потерей трудоспособности [53]. Распространенность большой депрессии среди населения составляет 2–4 %, а среди госпитализированных больных – до 15 %. Если сюда включить и случаи субдепрессии, то эта цифра увеличится в 2–3 раза [50]. Женщины страдают депрессией примерно в 2 раза чаще мужчин (частота эпизодов на протяжении жизни составляет соответственно 10–25 % и 5–12 %) [4, 9, 60, 64]. Риск депрессии увеличивается с возрастом; у пожилых она нередко протекает атипично и не распознается вовремя [36, 68]. Распространенность депрессии у пожилых составляет 10–20 % [30, 67]; среди больных с соматическими и неврологическими заболеваниями она встречается почти в 2 раза чаще [37]. Для депрессии характерно рецидивирующее течение – повторные эпизоды возникают примерно у 60 % больных [8]. При этом на фоне лечения частичная ремиссия отмечается в 20–30 % случаев, а повторное обострение в течение года – в 40 % [56].

Помимо возраста, факторами риска депрессии являются низкий уровень образования и низкий социальный уровень пациента, отсутствие работы, указание на депрессию в анамнезе, семейный статус (депрессия чаще встречается у одиноких) и стрессовые ситуации [30, 40, 67, 69]. Играет роль и наследственность: депрессия чаще отмечается у лиц, в семейном анамнезе которых есть указания на аффективные или панические расстройства, а также алкоголизм. Однако у пожилых больных и стариков генетический фактор имеет меньшее значение, чем у молодых [67].

Депрессия, сопутствующая соматическим или неврологическим заболеваниям, еще больше ухудшает качество жизни и труднее поддается лечению [73]. У больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями при депрессии возрастают риск инвалидизации и смертность [67]. Артериальная гипертензия сопровождается депрессией примерно в 30 % случаев [7]. Депрессия отмечается у 15–20 % больных инфарктом миокарда; смертность в этой подгруппе в 3,5–6 раз выше, чем у больных без депрессии [4, 7].

Больные хроническими неврологическими заболеваниями более подвержены депрессии, чем больные с соматической патологией. Неврологические заболевания, при которых может возникать депрессия, весьма многочисленны [2, 3, 40, 67, 73]:

  • болезнь Альцгеймера и другие деменции;
  • цереброваскулярные заболевания;
  • экстрапирамидные заболевания – болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, прогрессирующий надъядерный паралич, мультисистемные атрофии;
  • хронические болевые синдромы различного генеза;
  • рассеянный склероз;
  • афазии различного генеза;
  • объемные образования головного мозга – опухоли, хроническая субдуральная гематома;
  • эпилепсия;
  • последствия черепно-мозговой травмы;
  • энцефалопатии эндокринного генеза (при гипотиреозе, тиреотоксикозе).

Чем длительнее и тяжелее неврологическое заболевание, чем больше степень инвалидизации больного, тем выше риск депрессии и ее тяжесть. Кроме того, вызывать депрессию (или усиливать ее проявления) может целый ряд лекарственных средств [2, 3, 73]:

  • гипотензивные препараты (резерпин, клонидин, β-адреноблокаторы * и антагонисты кальция);
  • бензодиазепины;
  • нейролептики;
  • барбитураты;
  • снотворные и седативные препараты;
  • химиотерапевтические средства (винкристин, винбластин и др.), интерферон;
  • H2-блокаторы (ранитидин, циметидин);
  • индометацин;
  • миорелаксанты;
  • сульфаниламиды;
  • кортикостероиды;
  • препараты, изменяющие уровни половых гормонов.

Проблема депрессии тесно связана с проблемой самоубийств. У каждого третьего человека хотя бы раз в жизни возникают суицидальные мысли [33]. На каждое совершившееся самоубийство приходится почти 18 попыток, причем женщины пытаются совершить самоубийство чаще, но совершают его реже, чем мужчины [33]. Частота суицидальных попыток при депрессии в 10 раз выше, чем среди населения в целом, и увеличивается по мере старения больных [36]. Только в США за год совершается почти 200 тыс. суицидальных попыток, 30 тыс. из которых заканчиваются смертью [33].

Механизмы, лежащие в основе депрессии, активно изучаются. Показано, что в эмоциональных реакциях участвует не только лимбическая система, но и корковые структуры. Особое значение придают лобным долям головного мозга [32, 48, 49]. По данным методов функциональной нейровизуализации, при отрицательных эмоциях активируется медиальная орбито-фронтальная кора, при положительных – латеральная орбито-фронтальная и латеральная префронтальная кора [49]. При депрессии отмечается повышенная активация структур правого полушария [60]. Существует несколько теорий, пытающихся объяснить депрессию с нейропсихологических позиций [60]. Предполагается, что в регуляции положительных эмоций бо'льшую роль играет левое, а в регуляции негативных эмоций – правое полушарие [60]. При этом возникновение депрессии связано с дисфункцией как левого (преимущественно передних отделов), так и правого (преимущественно задних отделов) полушарий [60]. Особое значение в патогенезе депрессии у пожилых придается сосудистому поражению субкортикально-фронтальных связей с возникновением, помимо депрессии, нарушений исполнительных функций, психомоторной заторможенности, апатии [19].

Клиническая картина депрессии

Основой диагностики депрессии является оценка анамнеза и клинических данных [29, 73]. Результаты параклинических методов обследования (включая нейровизуализацию) большого значения не имеют, они лишь помогают исключить неврологические или соматические причины заболевания. Выявляемость депрессии врачами общей практики не превышает 50 % [10, 69]. В определенной степени это обусловлено малой специфичностью клинических проявлений данного заболевания. Так, например, потеря веса и повышенная утомляемость могут отмечаться не только при депрессии, но и при онкологических заболеваниях, сахарном диабете и заболеваниях щитовидной железы [73].

Имеется взаимосвязь между депрессией и жалобами на повышенную утомляемость при болезни Паркинсона, рассеянном склерозе, нейроинфекциях и церебральных васкулитах. Синдром хронической усталости встречается у 0,07–2,8 % людей [15]. Более чем у половины пациентов с этим синдром и разными соматическими заболеваниями имеется и депрессия [70]. Однако следует подчеркнуть, что с нейробиологических позиций синдром хронической усталости не идентичен депрессии [70].

Нередко больные с депрессией жалуются на снижение аппетита, отсутствие у пищи вкуса, а также на потерю веса. Могут отмечаться нарушения сна в виде бессонницы, частых ночных пробуждений, которые сопровождаются беспокойством и бесцельной ходьбой, ранних утренних пробуждений с невозможностью последующего засыпания. Атипичные проявления депрессии – это отсутствие в ряде случаев жалоб на сниженное настроение или фиксация пациента на возбудимости или тревожности, а не на сниженном настроении. Соматизация депрессии во многом зависит от этнических традиций. Так, в Китае больные с депрессией редко жалуются на плохое настроение, гораздо чаще они предъявляют жалобы на боли, головокружение и повышенную утомляемость [39]. Нейропсихологическое исследование выявляет у пациентов с депрессией нарушения памяти и исполнительных функций [40, 60].

В неврологической практике диагностика депрессии вызывает еще бо'льшую проблемы не только из-за частого возникновения неврологической симптоматики и депрессии при поражении ЦНС, но и из-за того влияния, которое оказывают различные неврологические заболевания на эмоциональное поведение больного [2, 3, 34]. В частности, характерная для паркинсонизма замедленность и обедненность движений в сочетании с нарушением ритма и интонаций речи затрудняет правильную оценку эмоционального статуса. Поэтому неудивительно, что при болезни Паркинсона неврологам удается выявить депрессию лишь в трети случаев [62]. Еще более усложняется эта задача у больных с выраженными когнитивными нарушениями различного генеза, афазией или спутанностью [2, 40].

Трудности диагностики депрессии могут быть обусловлены особенностями поведения больного [3, 29]. Для пожилых пациентов характерна бо'льшая фиксация на проявлениях соматических заболеваний, чем на особенностях своего настроения. На приеме у терапевта или невролога (не у психиатра!) они фиксируют внимание главным образом на проблемах, связанных с имеющимся заболеванием (например, болезнью Паркинсона), и не касаются эмоциональных нарушений. В ряде случаев это связано с убеждением больного, что подобная информация не представляет интереса для специалиста. Надо учитывать и то, что многие больные гораздо лучше воспринимают диагноз соматического (даже тяжелого) заболевания, чем заболевания душевного. Нередко они категорически отвергают подобный диагноз [3, 73]. Фиксация больного на соматических симптомах нередко приводит к тому, что ему назначают множество обследований, как правило, не выявляющих никакой патологии. С другой стороны, у терапевта или невролога обычно нет времени выслушивать порой весьма детальный рассказ пациента о его переживаниях, поэтому врачи стараются избегать подробного расспроса об этих проблемах [10].

Мешает своевременной и правильной диагностике депрессии и убежденность врача в том, что при подавляющем числе хронических соматических и неврологических заболеваний должны встречаться и симптомы депрессии. Кроме того, необходима определенная настроенность врача на выявление проблем психиатрического круга, что бывает непросто осуществить практически, учитывая нередкое преувеличение больным своих соматических жалоб или симптомов повышенной утомляемости [3, 42].

Даже заподозрив депрессию, врач может уклониться от рассмотрения этой проблемы, чтобы больной не подумал, что его уличают в симуляции. Бывает и так, что врач не желает ставить столь ответственный диагноз, переводящий пациента из категории соматических больных в категорию больных психосоматическим заболеванием [10]. Поэтому в ряде случаев вместо диагноза депрессия выставляют другой диагноз, например бессонница [43]. Разумеется, очень много зависит от опыта общения врача с больными, его умения правильно построить беседу, способности учитывать невербальное выражение пациентом своих эмоций, а также от подготовки врача в области психиатрии [3, 63].

Депрессия и боль

Особого внимания заслуживают жалобы на хроническую боль – одну из наиболее частых “масок” депрессии [2, 3, 10, 11, 29, 75]. Сочетание депрессии и хронических болевых синдромов отмечается у 50–60 % больных [3], а по некоторым данным – даже в большем числе случаев (65–100 %) [54]. Боль приводит к депрессии, а депрессия – к развитию боли, в т. ч. Обусловленной снижением болевого порога. Этот замкнутый круг нередко лежит в основе хронизации боли. Причем локализация боли может быть самой разной. У больных мигренью в анамнезе в 3 раза чаще встречается указание на депрессию [22]. При этом депрессия увеличивает риск возникновения мигрени, а наличие мигрени увеличивает риск депрессии [23]. Депрессия может быть связана не только с мигренью, но и с иными вариантами головной боли [75].

Следует подчеркнуть, что сама по себе депрессия не вызывает боли при отсутствии предпосылок – изменений суставов, межпозвоночных дисков, органического субстрата головной боли [29]. Депрессия лишь способствует поддержанию и усилению этой боли, ее хронизации. Однако в некоторых случаях хронические болевые синдромы являются проявлениями психиатрических заболеваний [54].

Депрессия и деменция

Важной проблемой является разграничение депрессии и так называемые псевдодеменции. Под псевдодеменцией понимают нарушения, обусловленные функциональными психиатрическими расстройствами (депрессия, шизофрения, истерия), которые по своим проявлениям напоминают деменцию. На практике в этих случаях нередко возникают значительные трудности [5, 6, 11, 30]. Депрессия имеет наибольшее значение среди причин псевдодеменции (“депрессивная псевдодеменция”, “когнитивные нарушения при депрессии”) – она выявляется у 2–15 % больных, направленных на обследование по поводу деменции [30, 52, 55, 71]. Сложности дифференциальной диагностики деменции и депрессии в немалой степени обусловлены сходством клинических проявлений этих двух состояний, ведь и деменция и депрессия могут проявляться такими симптомами, как бессонница, апатия или двигательная заторможенность [5, 71]. Среди типичных проявлений депрессии, имитирующих деменцию, следует отметить снижение памяти, особенно о недавних событиях, и замедленность мышления [30, 52, 55, 71]. Однако, несмотря на жалобы пациентов на “значительное снижение памяти”, они, как правило, довольно подробно излагают детали своего заболевания [30], а имеющиеся у них нарушения не соответствуют полностью критериям деменции [72]. Когнитивные нарушения часто возникают в течение нескольких дней или нескольких недель и обычно связаны со значительными жизненными проблемами. У этой категории больных крайне редко выявляются нарушения речи и зрительно-пространственных функций, диспраксия [55, 71], а при нейропсихологическом тестировании могут отмечаться значительные флюктуации выраженности симптомов [28]. При ЭЭГ и нейровизуализации изменения обычно не выявляются [5, 55].

В литературе отмечается, что назначение антидепрессантов улучшает когнитивные функции при псевдодеменции [28, 52, 55]. Поэтому наличие или отсутствие эффекта антидепрессантов в ряде случаев помогает в дифференциальной диагностике депрессии (псевдодеменции) и деменции [27]. Дексаметазоновый тест для разграничения депрессии и деменции бесполезен [26, 61].

Длительное наблюдение за больными с псевдодеменцией показало, что лишь у немногих из них в последующем развивается собственно деменция [57]. Однако есть данные о 50 %-ном риске деменции в течение нескольких лет у пожилых больных с депрессией [18]. При этом если при МРТ выявляются диффузные изменения белого вещества полушарий головного мозга (лейкоареоз), то более вероятна сосудистая деменция, а если выявляется диффузная церебральная атрофия и атрофия гиппокампа – болезнь Альцгеймера [58].

Депрессия при болезни Альцгеймера и сосудистой деменции

Депрессия часто выявляется у больных с деменцией [2, 5, 11, 17, 27, 51]. Так, например, при первично-дегенеративных деменциях сосуществующая депрессия отмечается в 20–30 %, а при сосудистой (мультиинфарктной) деменции – в 25–30 % случаев [30]. Подобное сочетание характерно для начальных стадий деменции. По мере прогрессирования когнитивного дефекта депрессия у больных с деменцией встречается реже [52].

Наличие депрессии при болезни Альцгеймера является прогностически неблагоприятным признаком ограничения активности в повседневной жизни, инвалидизации и скорой смерти. У этой категории больных существенно выше риск эпизодов возбуждения, психозов. При патоморфологических исследованиях у пациентов с болезнью Альцгеймера и депрессией находят значительное снижение содержания биогенных аминов в области голубого пятна (норадреналин), дорсального ядра шва (серотонин) и в черном веществе (дофамин) [27, 51].

Клинически депрессия при болезни Альцгеймера характеризуется тревожностью, беспокойством, апатией; нередко возникает чувство отчаяния [51]. Также отмечаются нарушения сна, снижение аппетита, потеря веса. Несмотря на суицидальные намерения (примерно у 45 % больных), попытки самоубийства редки. Однако при патоморфологическом исследовании у самоубийц часто находят характерные для болезни Альцгеймера изменения, хотя при жизни это заболевание диагностировано не было [51]. Поэтому предполагается, что на самом деле частота самоубийств при болезни Альцгеймера выше, чем предполагалось ранее [51].

Считается, что при сосудистой деменции депрессия встречается чаще и носит более тяжелый характер, чем при болезни Альцгеймера [20]. Особенно это относится к субкортикальному варианту сосудистой деменции, связанному с поражением мелких церебральных сосудов, снабжающих глубинные отделы полушарий [67]. Возможно, это обусловлено значимостью поражения субкортикально-лобных путей в генезе когнитивных и эмоциональных нарушений.

Депрессия при инсультах

Депрессия выявляется у 30–50 % больных инсультом [20, 67]. При этом следует учитывать сложности диагностики депрессии у данной категории пациентов. В ряде случаев имеет место гипердиагностика, поскольку симптомы, имитирующие депрессию (снижение аппетита, нарушения сна, сексуальная дисфункция), могут быть обусловлены основным заболеванием. С другой стороны, оценка эмоциональной сферы у данной категории больных затруднена наличием нарушений высших мозговых функций (в частности, афазией). Из-за этого депрессия может остаться незамеченной.

Как правило, депрессия отмечается у больных с более грубыми двигательными и когнитивными дефектами. По своей феноменологии она не отличается от идиопатической депрессии, за исключением более выраженной замедленности психомоторных реакций. Патогенез депрессии при острых нарушениях мозгового кровообращения носит мультифакториальный характер, причем предполагается, что механизмы развития депрессии после инсульта разнятся в зависимости от срока заболевания [20].

Большое значение имеет локализация инсульта. Поражение левой лобной доли чаще приводит к депрессии, чем поражение других отделов левого и правого полушария (включая лобные отделы). Кроме того, возникновением депрессии чаще сопровождается поражение субкортикальных отделов левого, а не правого полушария, что связывают с нарушением восходящих моноаминергических путей [65]. Однако эти данные подтверждаются не всеми авторами, и в настоящее время указанная проблема активно изучается [20]. Часто приводит к депрессии инсульт, локализованный в области хвостатого ядра [17]. Среди других факторов риска следует упомянуть размер ишемического очага, указание в анамнезе на перенесенный в прошлом инсульт, наличие церебральной атрофии, возраст и женский пол [20].

Депрессия при болезни Паркинсона

Несмотря на утверждение Джеймса Паркинсона, высказанное в 1817 г. При первом описании “дрожательного паралича”, что интеллект при этом заболевании не страдает, в настоящее время наличие когнитивных расстройств и депрессии при болезни Паркинсона не вызывает сомнений [2, 3, 13, 14]. Депрессия в среднем выявляется у 45 % пациентов с болезнью Паркинсона, однако этот показатель варьирует в зависимости от критериев и схем исследований между 4 и 70 % [44, 46]. Чаще депрессия отмечается у более молодых больных.

Обычно при болезни Паркинсона депрессия выражена не ярко и нередко сопровождается тревожностью (почти в четверти случаев). Диагностика депрессии при болезни Паркинсона может быть затруднена, поскольку многие симптомы, характерные для нее, отмечаются и при болезни Паркинсона как таковой – замедленность движений, грустный внешний вид, апатия, нарушения внимания, бессонница, потеря веса. Поэтому необходима настороженность врача в плане диагностики депрессии у пациентов с этим заболеванием. В ряде случаев депрессия и тревожность могут возникать еще до развития двигательных экстрапирамидных нарушений, характерных для болезни Паркинсона [14, 46]. У пациентов с более тяжелыми когнитивными расстройствами выявляется и более тяжелая депрессия. Несмотря на нередко высказываемые пациентами суицидальные намерения, самоубийства редки [46].

Патогенез депрессии при болезни Паркинсона связывают с поражением моноаминергических нейромедиаторных систем и фронто-кортикальной дисфункцией [46]. Подтверждением этому служат и данные патоморфологических исследований: при сочетании болезни Паркинсона и депрессии обнаруживаются выраженные изменения в области голубого пятна (норадренергическая система) и ядра шва (серотонинергическая система) [46]. У больных с преимущественно правосторонней симптоматикой и с правосторонним дебютом заболевания (т. е. с патологическим процессом, преимущественно локализованным в левом полушарии) депрессия встречается чаще, чем у больных с преимущественно левосторонней симптоматикой и левосторонним дебютом [14, 44].

Депрессия при рассеянном склерозе

Депрессия – самое частое поведенческое нарушение при рассеянном склерозе; она выявляется почти у половины больных [12, 24, 38], а у 20–25 % пациентов настолько выражена, что требует лечения у специалиста [38]. Депрессия может предшествовать клиническому проявлению рассеянного склероза, а ее тяжесть коррелирует с тяжестью заболевания и нарастает в периоды обострений. При этом более значительные расстройства отмечаются у больных с преимущественным поражением височных долей по данным МРТ. До настоящего времени нет ясности, связано ли возникновение депрессии при рассеянном склерозе с инвалидизацией больных либо депрессия является одним из проявлений поражения ЦНС при этом заболевании [24, 38]. Последнее предположение представляется более вероятным. В частности, данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о большей распространенности депрессии при рассеянном склерозе, чем при таких инвалидизирующих заболеваниях, как боковой амиотрофический склероз и ревматоидный артрит.

Депрессия при эпилепсии

Распространенность депрессии среди больных эпилепсией в 4–5 раз выше, чем среди населения в целом [35], причем у мужчин она встречается чаще, чем у женщин [31]. Депрессия отмечается у 55–60 % больных эпилепсией, но почти в двух третях случаев она остается нераспознанной, и больные не получают необходимого лечения [31, 35]. Кроме того, многие врачи даже при имеющихся показаниях не назначают антидепрессанты, опасаясь, что они могут снижать порог судорожной готовности.

О важности депрессии при эпилепсии свидетельствует и то, что среди пациентов с этим заболеванием частота самоубийств в 5 раз выше, чем в популяции [35]. При этом депрессия не только часто выявляется у больных эпилепсией, но может предшествовать ее возникновению. Предполагается наличие общих патогенетических механизмов этих двух состояний, основанных на медиаторных нарушениях [31, 35]. В частности, возникновение депрессии при эпилепсии связывают с патологией серотонинергической, норадренергической, дофаминергической и ГАМКергической систем [35]. Возможно, что у 11–15 % больных депрессия связана с ятрогенным дефицитом фолатов, который может развиться на фоне приема противоэпилептических средств [31].

Предполагается, что судорожные припадки представляют собой некий аналог электрошоковой терапии и потому у части больных возникновение эпилептического припадка снижает вероятность развития депрессии [31]. И наоборот, урежение припадков сопровождается увеличением риска депрессии (по механизму “форсированной нормализации”) [31].

Сочетание эпилепсии и депрессии может быть обусловлено и генетическими факторами, поскольку более чем у 50 % больных в семейном анамнезе есть указания на заболевания, сопровождающиеся нарушениями настроения [35].

Для больных с депрессией и эпилепсией характерны перииктальные эпизоды возбуждения. У 15 % пациентов проявления депрессии могут быть составной частью продромального периода эпилептического припадка. Нередко за несколько часов (а иногда и дней) до припадка отмечаются дисфория, раздражительность, тревожность [35]. Эти симптомы становятся более выраженными на протяжении 24 часов перед припадком. Постиктальные эпизоды депрессии, как правило, сопровождаются и более выраженным постиктальным когнитивным дефектом [35]. В межприступном периоде нарушения настроения выявляются у 9–22 % больных [31]; по своим проявлениям они весьма разнообразны (большая депрессия, дистимия, биполярные расстройства) [35]. Часто депрессия в этом периоде протекает атипично с эпизодами, свободными от проявлений депрессии продолжительностью от нескольких часов до нескольких дней.

Более высокая частота депрессии отмечается при височной и лобной эпилепсии (от 19 до 65 % случаев), а также у пациентов, у которых эпилепсия плохо поддается лечению [31, 35]. В последнем случае качество жизни больных нередко страдает в большей степени от наличия депрессии, чем от частоты и тяжести эпилептических припадков [35]. Данные о том, что депрессия чаще отмечается при левосторонней локализации эпилептического очага, противоречивы [31].

Депрессию может вызвать фенобарбитал; во время лечения этим препаратом могут отмечаться суицидальные попытки [31, 35]. Депрессия может быть связана с приемом примидона, тиагабина, вигабатрина, фелбамата и топирамата [31, 35]. Даже такие препараты, как карбамазепин и вальпроаты, которые обладают антидепрессивными свойствами, иногда могут вызывать депрессию, однако это происходит реже, чем при приеме других противоэпилептических средств [30, 31, 35, 56]. Кроме того, антидепрессивным действием обладают ламотриджин [31, 56] и габапентин [31], а также стимуляция блуждающего нерва [31, 35]. Любопытно заметить, что появление депрессии при эпилепсии может быть спровоцировано отменой карбамазепина, вальпроатов или ламотриджина [35].

Лечение депрессии

Первый вопрос, который возникает у невролога или врача общей практики, – насколько необходимо больному медикаментозное лечение с использованием антидепрессантов. В значительном проценте случаев, когда эмоциональные нарушения обусловлены внешними причинами, депрессия носит транзиторный характер и регрессирует сама по себе [34]. Нередко хороший эффект можно получить при помощи психотерапии, которая при необходимости может дополняться антидепрессантами [10], однако эффективность подобного терапевтического подхода требует дальнейшего изучения [59]. Следует отметить, что даже при умеренной депрессии в трети случаев отмечается положительный эффект от плацебо [9, 56]. С другой стороны, нередко больные депрессией не получают необходимого лечения без должных на то оснований [4, 10]. По некоторым данным, правильное лечение проводится лишь в 10–30 % случаев [10, 11, 36].

Вопрос о начале медикаментозной терапии становится актуальным, если симптоматика сохраняется на протяжении 2–4 недель [34]. Существуют еще две ситуации, при которых тактика наблюдения за больным без медикаментозного вмешательства является ошибочной [34]. Первая: если врач уверен, что депрессия у больного существует на протяжении продолжительного времени. Большинство пациентов могут довольно точно обозначить тот момент, когда у них появились симптомы депрессии (обычно в связи с эмоциональным переживанием). Вторая: если выраженность нарушений весьма значительна и заболевание угрожает жизни или здоровью пациента. Это не ограничивается только случаями, когда больной высказывает суицидальные намерения – срочное вмешательство требуется и в ситуациях, когда пациент отказывается от воды и пищи или перестает передвигаться. Важность своевременной диагностики случаев депрессии, угрожающих суицидальной попыткой, подтверждается и тем, что более 40 % пожилых больных депрессией, предпринявших суицидальную попытку, в течение недели перед этим были на приеме у врача общей практики [33, 36]. Таким образом, наличие у больного депрессией суицидальных намерений является основанием для назначения антидепрессантов. При этом желательно, чтобы помимо основного эффекта антидепрессант обладал и седативным действием [9].

Для лечения депрессии применяют препараты разных групп – ингибиторы моноаминооксидазы (МАО), антидепрессанты (трициклические и тетрациклические, дофаминергические, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, селективные стимуляторы обратного захвата серотонина) [3, 7, 8]. Использование фитопрепаратов рекомендуется для лечения легкой депрессии [64, 73], однако эффективность этого направления терапии пока не подтверждена [56, 74].

Ингибиторы МАО

Среди ингибиторов МАО в неврологической практике используют селегилин. Этот препарат в дозе 20–40 мг/сут (максимум – 60 мг/сут) обладает антидепрессивными свойствами, однако при применении в таких дозах он теряет избирательность действия на МАО В [45, 66]. Существуют экспериментальные данные, свидетельствующие об антиапоптозных свойствах низких доз селегилина [16].

Общая характеристика антидепрессантов

Эти препараты эффективны у 50–60 % больных депрессией [4, 9, 73]. Существенных различий в эффективности антидепрессантов между молодыми и пожилыми больными нет, однако в последнем случае выше риск побочных реакций [36]. У пожилых пациентов побочные явления могут возникать даже при использовании “нормальных” доз трициклических антидепрессантов [21].

При сочетании деменции и депрессии также назначают антидепрессанты [51]. Считается, что эти препараты эффективны как при болезни Альцгеймера, так и при сосудистой деменции [27]. Однако следует учитывать, что течение депрессии у данных категорий больных может носить флюктуирующий характер, т. е. улучшение состояния пациента может быть и не связано с приемом антидепрессантов. Кроме того, следует учитывать удивительно высокую эффективность плацебо, в ряде случаев сопоставимую с эффективностью антидепрессантов [27]. В отличие от терапии психозов у пожилых больных с деменцией, когда применяются минимальные или даже “гомеопатические” дозы нейролептиков или бензодиазепинов, для лечения депрессии у пациентов с деменцией используются стандартные, “взрослые” дозы антидепрессантов [27]. Исключение составляют трициклические антидепрессанты, которые нежелательно применять при деменциях из-за их холинолитического действия [27]. Возможно назначение антидепрессантов и при синдроме хронической усталости [70]. Эффект этой группы препаратов проявляется в уменьшении симптомов депрессии и в увеличении активности в повседневной жизни, а не в уменьшении усталости как таковой [70]. При этом существенного положительного эффекта терапии ингибиторами обратного захвата серотонина не отмечено, что может быть обусловлено имеющейся у данной категории больных гиперчувствительностью серотониновых рецепторов [15]. Поэтому более предпочтительны ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты (последние могут быть эффективны в небольших дозах).

Для лечения депрессии при болезни Паркинсона используют препараты разных групп, однако предпочтение отдают селективным ингибиторам обратного захвата серотонина и норадреналина [46]. В последнее время показана эффективность агонистов дофамина [46].

Поскольку большая часть антидепрессантов может вызывать эпилептические припадки (во всяком случае, теоретически), у больных эпилепсией контроль лечения проводят особенно тщательно. Несмотря на то что некоторые противоэпилептические средства обладают антидепрессивной активностью, при наличии депрессии требуется дополнительное назначение антидепрессантов [31]. Лечение депрессии у больных эпилепсией рекомендуется начинать с селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [31, 35]. Поскольку почти все антидепрессанты действуют на ферменты печени, при их назначении необходим тщательный мониторинг сывороточных уровней противоэпилептических средств [31].

Лечение обычно начинают с низких доз антидепрессантов и постепенно увеличивают дозу, ориентируясь на клинический эффект. Стартовая доза препарата должна быть низкой у больных с печеночной и почечной недостаточностью, а также у пожилых лиц и стариков [9, 73]. Увеличение дозы прекращают при достижении терапевтического эффекта либо при развитии побочных явлений. Титрование дозы проводят при назначении трициклических антидепрессантов, а ингибиторы обратного захвата серотонина можно сразу назначать в терапевтической дозе [64]. Комбинированное лечение двумя антидепрессантами в практической деятельности терапевта или невролога нежелательно, к тому же оно сопряжено с риском побочных эффектов, порой весьма значительных [3, 56].

Эффект антидепрессантов обычно проявляется не сразу, а через несколько недель (обычно от 3 до 6) [3, 7, 9, 42]. После регресса симптомов депрессии терапию продолжают 4–5 месяцев. Если эффект лечения не проявляется через 6–8 недель, переходят на антидепрессант другой группы [9, 34, 64]. Важно подчеркнуть, что в большинстве случаев отсутствие эффекта обусловлено не истинной лекарственной резистентностью, а недостаточной дозой или небольшой продолжительностью терапии, а также несоблюдением врачебных назначений.

При выборе лекарственного средства необходимо узнать у больного, не принимал ли он ранее антидепрессанты и каков был их эффект [10]. Эффективность трициклических антидепрессантов и ингибиторов обратного захвата серотонина практически одинакова [36, 64, 73, 74], однако у последних менее выражены побочные эффекты при передозировке [73]. Препараты этих групп применяют для лечения хронических болевых синдромов, что основано на их способности модулировать активность нейронов на спинальном уровне за счет воздействий на нисходящие норадренергические и серотонинергические пути [47]. При постгерпетической невралгии и диабетической нейропатии у 50–90 % больных на фоне терапии антидепрессантами интенсивность боли снижается по меньшей мере в 2 раза [47]. Хорошие результаты отмечены также при атипичной лицевой боли и постинсультной боли. Предполагают, что анальгезирующий эффект антидепрессантов отличен от их основного действия на депрессию. Кроме того, этот эффект наступает намного быстрее (уже через 1–7 дней) [47].

Принимая решение о назначении того или иного препарата, необходимо сопоставить ожидаемую эффективность антидепрессанта с возможным риском побочных эффектов. Для трициклических антидепрессантов наряду с высокой эффективностью характерен целый ряд побочных эффектов (холинолитический, гипотензивный), поэтому более предпочтительны препараты с лучшей переносимостью [2, 3, 7, 9, 10, 36]. Кроме того, большинство трициклических антидепрессантов вызывает прибавку веса. На фоне терапии препаратами этой группы больные могут предъявлять жалобы на сухость во рту, запоры [27]. У них может отмечаться ортостатическая гипотензия и головокружение, что увеличивает риск падений и связанных с падениями переломов [36]. Еще одно неблагоприятное свойство этих препаратов – влияние на сердечную проводимость, что необходимо учитывать у больных с аритмиями.

Ингибиторы обратного захвата серотонина

В настоящее время часто используются флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин и циталопрам, которые имеют широкий спектр показаний, включая депрессию и тревогу, легко дозируются и даже в высоких дозах малотоксичны [2, 3, 73].

Поскольку все эти препараты, за исключением флувоксамина, требуют приема лишь один раз в день и обычно хорошо переносятся, они являются препаратами первой линии для лечения депрессии. Особенно предпочтительны эти антидепрессанты в ситуациях, когда депрессия сопровождается агрессивностью или импульсивностью. Однако в 40–80 % случаев на фоне их приема может возникать сексуальная дисфункция. Больные могут предъявлять жалобы на желудочно-кишечные расстройства [27]. Также при применении препаратов этой группы могут возникать нарушения сна, которые обычно регрессируют после одной недели терапии [41]. Кроме того, для этой группы препаратов характерно возникновение общей слабости и повышенной утомляемости.

В последнее время выясняется вопрос о связи самоубийств с приемом селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (впрочем, также как и трициклических антидепрессантов) [25]. Несмотря на существующее мнение о способности этих препаратов снижать вес, у некоторых больных масса тела увеличивается. Снижение уровня дофамина, вторично возникающее вследствие воздействия на разные подтипы 5HT2-рецепторов, может усиливать проявления паркинсонизма и нарушать концентрацию внимания, что иногда ошибочно принимают за проявления депрессии. При длительной терапии ингибиторами обратного захвата серотонина описано несколько случаев поздних гиперкинезов. Несмотря на то что эти препараты облегчают мигрень, в ряде случаев они могут провоцировать тяжелые приступы этого заболевания. Кроме того, ингибиторы обратного захвата серотонина не столь эффективны при хронической боли, как трициклические антидепрессанты.

Азафен

Использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина так популярно не столько из-за их эффективности (в большинстве случаев по эффективности они уступают трициклическим антидепрессантам), сколько из-за меньшего риска побочных явлений [7]. Таким образом, предпочтительно использовать препараты, достаточно эффективные и в то же время безопасные. Кроме того, желательно выбирать препараты, хорошо знакомые и больному и врачу. В России одним из таких препаратов является Азафен (пипофезин) – трициклический антидепрессант, по структуре и механизму действия отличающийся от других представителей этой группы лекарственных средств [1].

Азафен лишен холинолитических свойств, не влияет на МАО и не оказывает неблагоприятного действия на сердечно-сосудистую систему [1, 4, 11]. Кроме того, этот препарат улучшает сон; при этом последующей сонливости не возникает [11].

Механизм действия Азафена связан с неизбирательным ингибированием обратного захвата серотонина и влиянием на норадренергическую систему [1, 11]. Вследствие его применения уровни этих медиаторов в ЦНС повышаются. Кроме того, Азафен обладает анксиолитическими и седативными свойствами; в эксперименте было показано, что он также подавляет агрессивное поведение [1].

Особенностями терапевтического эффекта Азафена являются:

  • комбинация антидепрессивного и анксиолитического действия;
  • способность нормализовать сон;
  • отсутствие холинолитического эффекта;
  • хорошая переносимость в сочетании с высокой эффективностью.

Указанные свойства Азафена позволяют широко применять его для лечения депрессий различного генеза, в т. ч. у больных пожилого возраста, с сердечно-сосудистыми заболеваниями, при глаукоме, патологии предстательной железы [4, 11]. Азафен используют при болевых синдромах у больных депрессией, резистентной к симптоматической терапии [11]. Лечение начинают с назначения Азафена в дозе 25–50 мг/сут в 2 приема, постепенно увеличивая ее до оптимальной – 150–200 мг/сут в 3–4 приема [4, 11]. Продолжительность курса при этом составляет 1–1,5 месяца [11]. При достижении терапевтического эффекта дозу постепенно снижают и переходят на поддерживающую терапию (25–75 мг/сут) [11]. Азафен хорошо переносится; в ряде случаев на фоне его приема могут возникать головная боль, головокружение и тошнота, а также аллергические реакции. Реферат

Особенности депрессии при неврологических заболеваниях
Депрессия – чрезвычайно распространенное заболевание. Она часто сопутствует соматическим и неврологическим заболеваниям и еще больше ухудшает качество жизни и труднее поддается лечению. При этом больные неврологического профиля более подвержены депрессии, чем больные с соматической патологией. Для медикаментозного лечения депрессии у неврологических больных применяют антидепрессанты разных групп: трициклические, тетрациклические, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и т. д. Предпочтительны препараты не только эффективные и безопасные, но и хорошо знакомые больному и врачу. Этим требованиям в значительной мере удовлетворяет трициклический антидепрессант Азафен (пипофезин). В отличие от других трициклических антидепрессантов, Азафен сочетает антидепрессивный и анксиолитический эффекты, лишен холинолитического действия, нормализует сон и хорошо переносится.

Литература

  1. Андреева Н.И., Аснина В.В., Либерман С.С. Отечественные антидепрессанты. Азафен // Химико-фармацевтический журнал. 2000. Т. 34. № 5. С. 16–20.
  2. Вознесенская Т.Г. Антидепрессанты в неврологической практике // Лечение нервных болезней. 2000. № 1. С. 8–13.
  3. Вознесенская Т.Г. Депрессии в неврологической практике // Трудный пациент. 2003. Т. 1. № 2. С. 26–30.
  4. Глушков Р.Г., Андреева Н.И., Алеева Г.Н. Депрессии в общемедицинской практике //РМЖ. 2005. Т. 13. № 12. С. 858–60.
  5. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция / под ред. Н.Н. Яхно. М., 2002. 85 с.
  6. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Нарушения памяти. М., 2003. 160 с.
  7. Краснов В.Н. Современные подходы к терапии депрессий // РМЖ. 2002. Т. 10. № 12–13. С. 553–55.
  8. Мосолов С.Н. Применение современных антидепрессантов в терапии депрессий // Психиатрия и психофармакотерапия. 2000. Прил. 1. С. 4–7.
  9. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов // РМЖ. 2005. Т. 13. № 12. С. 852–57.
  10. Смулевич А.Б. Подходы к терапии депрессий в общемедицинской практике // РМЖ. 2003. Т. 11. № 21. С. 1192–96.
  11. Топчий Н.В. Депрессивные расстройства в практике поликлинического врача // Фарматека. 2005. № 10. С. 36–41.
  12. Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз. М., 2003. 157 с.
  13. Яхно Н.Н., Хатиашвили И.Т. Паркинсонизм: клиника, диагноз и дифференциальный диагноз // РМЖ. 2002. Т. 10. № 12–13. С. 527–32.
  14. Aarsland D, Cummings JL. Depression in Parkinson disease. Acta Psychiatr Scand 2002;106:161–62.
  15. Afari N, Buchwald D. Chronic fatigue syndrome: a review. Am J Psychiatry 2003;160:221–36.
  16. Ahlskog JE. Neuroprotective strategies in the treatment of Parkinson’s disease: clinical evidence. In: Parkinson’s Disease. The Treatment Opinions. Ed by P LeWitt, W Oertel London: Martin Dunitz Ltd 1999, р. 93–115.
  17. Alexopoulos GS. Vascular disease, depression and dementia. J Am Ger Soc 2003;51:1178–80.
  18. Alexopolous GS, Meyers BS, Young RC, et al. The course of geriatric depression with “reversible dementia”: a controlled study. Am J Psychiat 1993;150:1693–99.
  19. Alexopoulos GS, Kiosses DN, Klimstra S, et al. Clinical presentation of the “depression–executive dysfunction syndrome” of late life. Am J Ger Psychiatr 2002;10:98–106.
  20. Barber R. Noncognitive symptoms. In: Cerebrovascular Disease, Cognitive Impairment and Dementia. Second edition. Ed by J O’Brien et al. London, New York Martin Dunitz 2004, p. 253–69.
  21. Berrios GE, Markova IS. Psychiatric disorders mimicking dementia. In: Early-Onset Dementia. A Multidisciplinary Approach. Ed by JR Hodges. Oxford etc: Oxford University Press 2001, p. 104–23.
  22. Breslau N, Schultz LR, Stewart WF, et al. Headache and major depression: Is the association specific to migraine? Neurology 2000;54:308–12.
  23. Breslau N, Lipton RB, Stewart WF, et al. Comorbidity of migraine and depression: Investigating potential etiology and prognosis. Neurology 2003;60:1308–12.
  24. Caine ED, Schwid SR. Multiple sclerosis, depression, and the risk of suicide. Neurology 2002;59:662–63.
  25. Cipriani A, Barbui C, Geddes JR. Suicide, depression, and antidepressants. Brit Med J 2005; 330:373–74.
  26. De Leo D, Schifano F, Magni G. Results of dexamethasone suppression test in early Alzheimer dementia. Eur Arch Psychiatr Neurol Sci 1988;238:19–21.
  27. Devenand DP, Pelton GH, Roose SP. Depressive features in dementia. In: Evidence-based Dementia Practice. Ed by N Qizilbash et al. Oxford: Blackwell Sciences 2002, p. 695–98.
  28. Devinsky O, Feldmann E, Weinreb HJ, et al. The Resident Neurology Book. Philadelphia: F A Davis Company, 1997, p. 282.
  29. Fogel BS. Psychiatric issue in neurologic practice. In: Office Practice of Neurology. Ed by MA Samuels et al. New York etc. Churchill Livingstone 1996. p. 790–805.
  30. Haggerty JJ, Golden RN, Evans DL, et al. Differential diagnosis of pseudodementia in the elderly. Geriatrics 1988;43:61–74.
  31. Harden CL. The co-morbidity of depression and epilepsy: epidemiology, etiology, and treatment. Neurology 2002;59:S48–S55.
  32. Harrison PJ. The neuropathology of primary mood disorder. Brain 2002;125:1428–49.
  33. Hirschfeld RMA, Russell JM. Assessment and treatment of suicidal patients. New Engl J Med 1997;337:910–15.
  34. House A. Defining, recognizing and managing depression in neurological practice. Pract Neurol 2003;3:196–203.
  35. Kanner AM, Balabanov A. Depression and epilepsy: How closely related are they? Neurology 2002;58:S27–S39.
  36. Katona C. Managing depression and anxiety in the elderly patient. Eur Neuropsychopharm 2000;10(Suppl. 4):S427–S432.
  37. Katona C, Livingston G. Impact of screening old people with physical illness for depression? The Lancet 2000;356:91.
  38. Kesselring J, Klement U. Cognitive and affective disturbances in multiple sclerosis. J Neurol 2001;248:180–83.
  39. Kleinman A. Culture and depression. New Engl J Med 2004;351:951–53.
  40. Knopman DS, Knoefel J, Kaye JA, et al. Geriatric neurology. Depression in the elderly. Continuum 1996;2:79–86.
  41. Krahn LE. Psychiatric disorders associated with disturbed sleep. Semin Neurol 2005;25:90–96.
  42. Kroenke K. Discovering depression in medical patients: reasonable expectations. Ann. Int Med 1997;126:463–65.
  43. Kroenke K. Depression screening is not enough. Ann Int Med 2001;134:418–20.
  44. Leentjens AFG, Lousberg R, Verhey FRJ. Markers for depression in Parkinson’s disease. Acta Psychiatr Scand 2002;106:196–201.
  45. Lees AJ. Selegiline hydrochloride and cognition. Acta Neurol Scand 1991(Suppl. 136):91–94.
  46. Lemke MR, Fuchs G, Gemende I, et al. Depression and Parkinson’s disease. J Neurol 2004;251(Suppl. 6):VI/24–VI/27.
  47. McQuay HJ, Moore RA. Antidepressants and chronic pain: effective analgesia in neuropathic pain and other syndromes. Brit Med J 1997;314:763.
  48. Navarro V, Gasto C, Lomena F, et al. Prognostic value of frontal functional neuroimaging in lateonset severe major depression. Brit J Psychiatr 2004;184:306–11.
  49. Northoff G, Richter A, Gessner M, et al. Functional dissociation between medial and lateral prefrontal cortical spatiotemporal activation in negative and positive emotions: a combined fMRI/MEG study. Cerebr Cort 2000;10: 93–107.
  50. Olfson M, Broadhead WE, Weissman MM, et al. Subthreshold psychiatric symptoms in a primary care group practice. Arch Gen Psychiatry 1996;53:880–6.
  51. Olin JT, Katz IR, Meyers BS, et al. Provisional diagnostic criteria for depression of Alzheimer disease. Am J Geriatr Psychiatry 2002;10:129–41.
  52. Patterson C. The diagnosis and differential diagnosis of dementia and pseudo-dementia in the elderly. Can Fam Physician 1986;32: 2607–10.
  53. Pignone MP, Gaynes BN, Rushton JL, et al. Screening for depression in adults: A summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Int Med 2002;136:765–76.
  54. Pridmore S, Oberoi G, Harris N. Psychiatry has much to offer for chronic pain. Austral New Zeal J Psychiat 2001;35:145–49.
  55. Pryse-Phillips W, Wahlund L-O. Other dementias. In: Diagnosis and Management of Dementia. A Manual for Memory Disorders Teams. Ed by G K Wilcock et al. Oxford: Oxford University Press 1999, p. 252–76.
  56. Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists Clinical Practice Guidelines Team for Depression. Australian and New Zealand clinical practice guidelines for the treatment of depression. Austral New Zeal J Psychiat 2004; 38:389–407.
  57. Sachdev PS, Smith JS, Angus-Lepan H, et al. Pseudodementia twelve years on. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990;53:254–59.
  58. Schweitzer I. Is late-onset depression a prodrome to dementia? MRI findings. World J Biolog Psychiatr 2001;2(Suppl. 1):S043–01.
  59. Scott J. Treatment of chronic depression. New Engl J Med 2000:342:1518–20.
  60. Shenal BV, Harrison DW, Demaree HA. The neuropsychology of depression: a literature review and preliminary model. Neuropsychol Rev 2003;13:33–42.
  61. Shrimankar J, Soni SD, McMurray J. Dexamethasone suppression test in dementia and depression: clinical and biological correlates. Brit J Psychiatr 1989;154:372–77.
  62. Shulman LM, Singer C, Leifert R, et al. The diagnostic accuracy of neurologists for anxiety, depression, fatigue and sleep disorders in Parkinson's disease. Mov Dis 1997;12(Suppl. 1):127.
  63. Snadden D, Laing R, Masterton G, et al. History taking. In: Macleod's Clinical Examination, 11th edition. By G Douglas et al. (eds.). London etc.: Churchill Livingstone 2005, p. 3–37.
  64. Snow V, Lascher S, Mottur-Pilson C. Pharmacologic treatment of acute major depression and dysthymia. Ann Int Med 2000;132:738–42.
  65. Starkstein SE, Robinson RG, Berthier ML, et al. Depressive disorders following posterior circulation compared with middle cerebral artery infarcts. Brain 1988;111:375–87.
  66. Sunderland T, Cohen RM, Molchan S, et al. High-dose selegiline in treatment-resistant older depressive patients. Arch Gen Psychiatry 1994;51:607–15.
  67. Tiemeier H. Biological risk factors for late life depression. Eur J Epidemiol 2003;18:745–50.
  68. Tylee A. Depression in Europe: experience from the DEPRES II survey. Eur Neuropsychopharm 2000;10(Suppl. 4):S445–S448.
  69. U.S. Preventive Services Task Force. Screening for depression: recommendations and rationale. Ann Int Med 2002;136:760–64.
  70. Van Duyse A, Mariman A, Poppe C, et al. Chronic fatigue syndrome in the psychiatric practice. Acta Neuropsychiatr 2002;14:127–33.
  71. Wahlund L-O, Basun H, Waldemar G. Reversible or arrestable dementias. In: Evidence-based Dementia Practice. Ed by N Qizilbash et al. Oxford: Blackwell Sciences 2002, p. 330–40.
  72. Waldemar G. Reversible dementias. Pract Neurol 2002;2:138–43.
  73. Whooley MA, Simon GE. Managing depression in medical outpatients. New Engl J Med 2000;343:1942–50.
  74. Williams JW, Mulrow CD, Chiquette, et al. A systematic review of newer pharmacotherapies for depression in adults: evidence report summary. Ann Int Med 2000;132:743–56.
  75. Zwart J-A, Dyb G, Hagen K, et al. Depression and anxiety disorders associated with headache frequency. The Nord-Trondelag Health Study. Eur J Neurol 2003;10:147–52.

1 июля 2010 г.

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика