Открытое, сравнительное, рандомизированное исследование эффективности и безопасности препарата Витапрост, таблетки, в комплексном лечении пациентов с хроническим абактериальным простатитом
СтатьиМОСКВА
СПИСОК ИСПОЛНИТЕЛЕЙ
Лопаткин Н.А.
Камалов А.А.
Дорофеев С.Д.
Ефремов Е.А.
Введение
Хроническим простатитом, по разным данным, страдают от 40 до 70% мужчин репродуктивного возраста. Это самое частое урологическое заболевание у мужчин до 50 лет и третье по частоте (после доброкачественной гиперплазии предстательной железы и рака простаты) у лиц старше 50 лет. У многих пожилых пациентов он отягощает течение доброкачественной гиперплазии предстательной железы, приводя к ошибкам при выборе тактики лечения. В общей популяции частота ХП составляет 5-8% (Nickel J.C., 1999). По мнению T.A.Stamey, каждый второй мужчина в определённый период жизни страдает этим заболеванием. У 7-36% пациентов ХП осложняется воспалительными заболеваниями других органов мужской половой системы, расстройствами мочеиспускания, репродуктивной и половой функций. Кроме того, ХП негативно влияет на качество жизни пациентов, которое сопоставимо с таковым при стенокардии, болезни Крона и сахарном диабете (Wenninger K. et al. 1996). Заболевание может вызывать психосоматические расстройства, часто сопровождаясь тревогой, беспокойством, неврозом и депрессией (de la Rosette J.J., 1993). Распространенность, значительные затраты на лечение ХП, а также выраженное его влияние на качество жизни пациентов свидетельствует не только о медицинской, но и социально-экономической значимости заболевания.
По определению Национального Института Здоровья США понятие «хронический простатит» включает в себя присутствие боли в области малого таза/промежности, органах мочеполовой системы в течение, по крайней мере, 3 месяцев; наличие (или отсутствие) обструктивных или ирритативных симптомов нарушения мочеиспускания; положительный (или отрицательный) результат бактериологического исследования. Согласно современным представлениям, хронический абактериальный простатит встречается в 8 - 10 раз чаще, чем инфекционный, составляющий около 10% всех случаев заболевания простатитом (Roberts R.O. et al., 1997).
Проблема диагностики и лечения ХП остаётся нерешённой до сих пор. А выбор лекарственного препарата для лечения пациентов хроническим абактериальным простатитом (воспалительным синдромом хронической тазовой боли), относящегося по классификации NIH к IIIA категории, тем более представляет значительную сложность. Это связано с неопределенностью самого понятия "хронический абактериальный простатит", проистекающей из неясности этиологии и патогенеза этого заболевания.
Для лечения хронического абактериального простатита и ВСХТБ предложено большое число препаратов разных групп. Наилучший результат при лечении ХП достигается при соблюдении принципа комплексного подхода. Он подразумевает одновременное использование несколько лекарственных препаратов и методов, действующих на разные звенья патогенеза и позволяющих добиться устранения спастических реакций мышечных элементов железы, нормализации кровообращения в органах малого таза (в т.ч. улучшения микроциркуляции в простате), адекватного дренажа простатических ацинусов, особенно в периферических зонах и нормализации иммунных реакций.
При лечении ХП применяются разнообразные лекарственные препараты растительного и животного происхождения. Один из них – «Витапрост®», производства ОАО «Нижфарм», Россия, активным веществом которого является эндогенная субстанция Сампрост - комплекс водорастворимых биологически активных пептидов, выделенных из предстательной железы ткани простаты крупного рогатого скота (Аль-Шукри, Горбачев и др., 1996).
Экстракт простаты обладает органотропным действием в отношении предстательной железы. Один из механизмов его действия основан на способности ингибировать преобразование тестостерона в дегидротестостерон в простате. Благодаря этому, происходит снижение пролиферативной активности клеток, приводящее к развитию доброкачественной гиперплазии простаты. Простаты экстракт способен также повышать содержание тестостерона в крови и чувствительность тканей к этому гормону. Как все пептидные биорегуляторы, простаты экстракт обладает антиагрегантными и антикоагулянтными свойствами, усиливает синтез антигистаминовых и антисеротониновых антител, улучшает микроциркуляцию в пораженном органе. На этом основана его способность уменьшать отек и активность воспалительных процессов при заболеваниях предстательной железы. Существенным является также наличие у простаты экстракта иммуномодулирующих свойств (Аль-Шукри, Горбачев и др., 1996).
В 2001 году в НИИ Урологии МЗ РФ по поручению Государственного Фармакологического комитета проведено открытое несравнительное исследование по изучению эффективности и безопасности препарата «Витапрост» в форме суппозиториев ректальных (доза по сампросту 50 мг) при ХП. Исследование продемонстрировало хорошую эффективность препарата при немногочисленных нежелательных явлениях. По окончании терапии у пациентов было зарегистрировано: уменьшение боли и дискомфорта, улучшение копулятивной функции, в лучшую сторону изменились показатели мочеиспускания, нормализовались параметры секрета простаты и эякулята, улучшилось качество жизни пациентов.
На основании полученных данных сделаны выводы о том, что «Витапрост» может быть применён в комплексной терапии хронического бактериального и абактериального простатита у пациентов всех возрастных групп, в том числе в сочетании с доброкачественной гиперплазией простаты, а также для реабилитации пациентов, перенесших острое воспаление предстательной железы.
На сегодняшний день компанией «Нижфарм» разработана таблетированная форма препарата «Витапрост®». Препарат «Витапрост®», таблетки кишечнорастворимые, позволяет врачу и пациенту варьировать режим дозирования препарата, осуществляя патогенетическую терапию заболеваний предстательной железы и функционально связанных с ней органов. Препарат «Витапрост®», таблетки, показан при различных заболеваниях и патологических состояниях мужской урогенитальной сферы.
Вид исследования
В ФГУ «НИИ Урологии Росздрава» по поручению Государственного Фармакологического комитета в 2005 году проведено открытое сравнительное рандомизированное исследование эффективности и безопасности препарата «Витапрост®», таблетки (ОАО «Нижфарм», Россия) в комплексном лечении пациентов с хроническим абактериальным простатитом.
Препарат «Витапрост®» представляет собой таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой. Одна таблетка содержит: в качестве активного вещества простаты экстракт (Сампрост субстанция) – 0,1 г и вспомогательные вещества (сахар (сахарозу), сахар молочный (лактозу), кальция стеарат, кросповидон, целлюлозу микрокристаллическую) – до получения ядра массой 0,25 г. Кишечнорастворимая оболочка - не более 10 % от средней массы ядра.
Для проведения исследования приказом директора «НИИ Урологии Росздрава» Н.А. Лопаткина назначены следующие лица:
1. Лопаткин Н.А.- директор института – научный координатор исследования;
2. Камалов А.А.- заведующий отделом андрологии – ответственный исполнитель;
3. Дорофеев С.Д.- старший научный сотрудник отдела андрологии – исполнитель;
4. Ефремов Е.А.- научный сотрудник отдела андрологии – исполнитель;
Цели исследования
Целями данного исследования являлись: оценка эффективности и безопасности лекарственного препарата «Витапрост®», таблетки, в комплексной терапии пациентов с хроническим абактериальным простатитом.
Эффективность оценивалась на основании уменьшения степени выраженности болевого синдрома (измеряемого в соответствии с унифицированной шкалой индекса симптомов ХП [NIH-CPSI]) и воспалительного процесса на фоне комбинированной терапии («Витапрост®» + Кетонал) по сравнению с монотерапией препаратом Кетонал.
Оценка безопасности препарата «Витапрост®», таблетки, проводилась на основе анализа зарегистрированных нежелательных явлений и изменений лабораторных показателей клинического и биохимического анализа крови, и клинического анализа мочи.
Материалы и методы исследования
Критерии включения:
В исследование было включено 60 пациентов в возрасте от 21 до 57 лет (средний возраст 39,85 года), соответствовавших следующим критериям включения:
Основная группа | Контрольная группа | |
Возраст | 21 - 59 лет (в среднем 40,67) | 21 - 57 лет (в среднем 39,03) |
Давность заболевания | 3 мес. - 15 лет (в среднем 3 года 4 мес.) | 3 мес. - 11 лет (в среднем 2 года 9 мес.) |
В заключение визита проводилась оценка эффективности терапии пациентом и врачом. Полученные данные заносились в ИРК (страницы визита «4»). Визит «5», проводился на 25-й день от начала исследования (допустимое отклонение составляло ±1 день) (через 7 дней после окончания терапии). Исследователь проводил физикальный осмотр пациента, регистрацию симптоматики хронического простатита с использованием шкалы симптомов NIH-CPSI, регистрацию нежелательных явлений, возникших во время проведения исследования, пальцевое ректальное и трансректальное ультразвуковое исследование предстательной железы. Проводилось лабораторное исследование:
В заключение визита проводилась оценка эффективности терапии пациентом и врачом. Полученные данные заносились в соответствующие страницы ИРК. В ходе исследования у пациента оценивались следующие показатели (параметры эффективности): I. Степень выраженности воспалительного процесса - на основании данных, полученных:
1. В результате трансректального УЗИ простаты;
2. Пальцевого ректального исследования;
3. Микроскопического исследования СПЖ II. Степень выраженности симптомов хронического простатита - на основании регистрации симптомов хронического простатита по баллам с использованием шкалы симптомов хронического простатита NIH-CPSI. Критериями оценки эффективности являлись: выраженный эффект, хороший эффект, удовлетворительный эффект и неудовлетворительный эффект. 1. Под выраженным эффектом понималось уменьшение количества баллов по шкале NIH-CPSI на 50 и более % и/или уменьшение количества лейкоцитов при микроскопическом исследовании СПЖ на 50% и более.
2. Хороший эффект подразумевал уменьшение количества баллов по шкале NIH-CPSI от 25 до 49% и/или уменьшение количества лейкоцитов при микроскопическом исследовании СПЖ от 25 до 49%.
3. Эффект оценивался как удовлетворительный при уменьшении количества баллов по шкале NIH-CPSI менее чем на 25% и/или уменьшении количества лейкоцитов при микроскопическом исследовании СПЖ.
4. Эффект оценивался как неудовлетворительный – в случае отсутствия положительной динамики состояния пациента или ухудшения состояния пациента. Для оценки безопасности препарата «Витапрост®», таблетки, пациентам проводили общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, регистрировали нежелательные явления в ходе исследования. Негативные изменения в общем состоянии пациента, возникновение новых жалоб, патологические отклонения лабораторных показателей (клинического и биохимического исследования крови и клинического исследования мочи) в ходе исследования фиксировались как нежелательные явления. Выявлялась взаимосвязь между нежелательными явлениями и терапией препаратом «Витапрост®», определялась степень тяжести нежелательных явлений (слабая, умеренная, тяжелая), их продолжительность и серьезность. Критерии прерывания исследованияПациент мог быть досрочно исключён из исследования по следующим причинам:
Количество пациентов | ||||||
Количество лейкоцитов в секрете простаты (в поле зрения) | Основная группа (количество пациентов (N*)) | Контрольная группа (количество пациентов (N*)) | ||||
До лечения | Визит 4 | Визит 5 | До лечения | Визит 4 | Визит 5 | |
0 - 5 | 0 | 3 (10%) | 5 (16,67%) | 0 | 1 (3,33%) | 3 (10%) |
6 – 10 | 0 | 14 (46,67%) | 12 (40%) | 0 | 12 (40%) | 6 (20%) |
11 – 20 | 25 (83,33%) | 10 (33,33%) | 10 (33,33%) | 22 (73,33%) | 12 (40%) | 16 (53,33%) |
21 – 30 | 3 (10%) | 2 (6,67%) | 2 (6,67%) | 4 (13,33%) | 2 (6,67%) | 3 (10%) |
Больше 30 | 2 (6,67%) | 1 (3,33%) | 1 (3,33%) | 4 (13,33%) | 3 (10%) | 2 (6,67%) |
N* – количество пациентов Если до начала лечения обе группы были сравнимы по содержанию лейкоцитов в секрете простаты, то по окончании терапии (на 4 визите) в основной группе у 3 (10%) пациентов отмечалось уменьшение количества лейкоцитов в поле зрения до единичных, что расценивается как норма, в то время, как в группе сравнения по окончании лечения единичные лейкоциты в поле зрения отмечены только у 1 (3,33%) пациента. Итого, в основной группе по окончании исследования (на 5 визите) у 17 (56,67%) пациентов отмечалось снижение лейкоцитов в секрете простаты до показателя менее 10 в поле зрения, что свидетельствует о значительном уменьшении воспалительного процесса, в то время, как в контрольной группе по окончании исследования только у 9 (30%) пациентов отмечалось снижение лейкоцитов в секрете простаты до показателя менее 10 в поле зрения. Таблица 3. Динамика средних значений количества лейкоцитов в секрете простаты
Основная группа | Контрольная группа | |||||
До лечения | Визит 4 | Визит 5 | До лечения | Визит 4 | Визит 5 | |
Минимальное и максимальные значения | 11 - 45 | 3 - 40 | 5 - 60 | 11-50 | 3-55 | 3-60 |
Среднее арифметическое со стандартным отклонением | 17,1 ± 8,00 | 12,67 ± 7,54 | 12,7 ± 10,30 | 18,13 ± 9,43 | 15,73 ± 11,41 | 16,07 ± 12,1 |
p | р=0,019 | р=0,854* | р=0,378 | р=0,911* |
* - недостоверные изменения Анализируя таблицу 3, можно отметить, что сразу по окончании терапии (4 визит) в группе «Витапрост®, таблетки + Кетонал, суппозитории ректальные» произошло снижение средних значений количества лейкоцитов на 4,43, причем на 5 визите среднее значение количества лейкоцитов осталось неизменным, что может свидетельствовать о стабильности результата противовоспалительной терапии, в то время как в группе «Кетонал, суппозитории ректальные» по окончании лечения, уменьшение среднего значения количества лейкоцитов составило 2,4, причем через 10 дней после окончания терапии зарегистрировано некоторое увеличение лейкоцитов в секрете простаты, что может свидетельствовать о наличии тенденции к увеличению количества лейкоцитов в секрете предстательной железы. Несмотря на то, что, согласно протоколу, в исследование не включались пациенты, имеющие 10-и и более кратное увеличение количества патогенных микроорганизмов в постмассажной порции мочи в сравнении с предмассажной и/или у которых были выявлены патогенные бактерии в постмассажной моче при стерильной предмассажной, у большинства пациентов обеих групп при исследовании секрета простаты всё же обнаруживались микроорганизмы в клинически незначимом количестве (таблица 4). Таблица 4. Динамика выявления непатогенной микрофлоры в секрете простаты.
Основная группа | Контрольная группа | |||||
До лечения | Визит 4 | Визит 5 | До лечения | Визит 4 | Визит 5 | |
Количество пациентов с выявленной непатогенной микрофлорой | 22 (73,33%) | 14 (46,67%) | 11 (36,67%) | 25 (83,33%) | 16 (53,33%) | 16 (53,33%) |
Количество пациентов | ||||||
Количество липоидных телец в секрете простаты | Основная группа (N) | Контрольная группа (N) | ||||
До лечения | Визит 4 | Визит 5 | До лечения | Визит 4 | Визит 5 | |
Мало (в поле зрения) | 16 (53,33%) | 2 (6,67%) | 1 (3,33%) | 12 (40%) | 2 (6,67%) | 12 (40%) |
Умеренно (в поле зрения) | 12 (40%) | 19 (63,33%) | 16 (53,33%) | 17 (56,67%) | 21 (70%) | 17 (56,67%) |
Много (в поле зрения) | 2 (6,67%) | 9 (30%) | 13 (43,33%) | 1 (3,33%) | 7 (23,33%) | 1 (3,33%) |
Основная группа | Контрольная группа | ||||||
До лечения | Визит 4 | Визит 5 | До лечения | Визит 4 | Визит 5 | ||
Средний объём простаты (см3) | 18,73 | 18,41 p=0,721* | 18,08 p=0,704* | 20,94 | 20,91 p=0,98* | 20,10 p=0,607* | |
Средний поперечный размер семенных пузырьков | правого (мм) | 11,19 | 11,09 p=0,778* | 10,81 p=0,353 | 11,17 | 11,13 p=0,936* | 11,06 p=0,875* |
левого (мм) | 11,43 | 11,23 p=0,698* | 11,11 p=0,786* | 11,12 | 11,16 p=0,948* | 11,05 p=0,833* |
* - недостоверное значение. Результаты анкетирования пациентов по шкале NIH-CPSI:Одним из первичных переменных при статистическом анализе данных исследования являлась субъективная оценка степени выраженности симптомов хронического простатита. Результаты проведенного анкетирования приведены в таблицах 7,8. Таблица 7. Динамика суммарного балла по шкале NIH-CPSI
Количество пациентов | ||||||
Количество баллов | Основная группа (N) | Контрольная группа (N) | ||||
До лечения | Визит 4 | Визит 5 | До лечения | Визит 4 | Визит 5 | |
0 – 10 | 2 (6,67%) | 10 (33,33%) | 14 (46,67%) | 1 (3,33%) | 4 (13,33%) | 4 (13,33%) |
11 – 20 | 23 (76,67%) | 18 (60%) | 15 (50%) | 24 (80%) | 24 (80%) | 23 (76,67%) |
21 - 30 | 3 (10%) | 1 (3,33%) | 1 (3,33%) | 4 (13,33%) | 2 (6,67%) | 3 (10%) |
31 - 43 | 2 (6,67%) | 1 (3,33%) | 0 | 1 (3,33%) | 0 | 0 |
Основная группа | Контрольная группа | |||||
До лечения | Визит 4 | Визит 5 | До лечения | Визит 4 | Визит 5 | |
Минимальное и максимальные значения | 10-41 | 8-32 | 1-29 | 10-32 | 10-25 | 10-28 |
Среднее арифметическое со стандартным отклонением | 17,13 ± 6,25 | 13,1 ± 5,05 | 11,17 ± 4,78 | 16,5 ± 4,79 | 14,57 ± 3,96 | 13,97 ± 4,12 |
p | p=0,08 | p=0,134 | p=0,094 | p=0,567* |
* - недостоверное значение. Таким образом, одним из основных параметров эффективности проводимой терапии явилась оценка снижения суммарного балла по шкале NIH-CPSI. Приведенные данные свидетельствуют о достоверном уменьшении выраженности симптомов хронического простатита в основной и контрольной группах сразу после 10-дневного курса лечения. При этом наиболее выраженное снижение интенсивности симптомов ХП зарегистрировано в группе, получавшей комплексное лечение (Витапрост® + Кетонал), причем, по окончании терапии в группе (Витапрост® + Кетонал) зарегистрировано дальнейшее достоверное снижение суммарного балла, которое составило в итоге 13,1±5,05 на 4-ом визите и 11,17±4,78 на 5-ом визите. Подобной достоверной зависимости в контрольной группе не получено (р=0,567). Это может свидетельствовать о терапевтическом последействии препарата Витапрост®, таблетки (терапевтическое действие которого продолжается с прекращением курса лечения некоторое время), позволяющем наблюдать стойкое снижение выраженности симптомов хронического простатита в сроки последующего наблюдения, сравнимом с продолжительностью курса лечения. Выраженность болевого синдрома по шкале NIH-CPSI представлена в таблицах 9, 10. Таблица 9. Динамика выраженности болевого синдрома по шкале NIH-CPSI
Количество пациентов | ||||||
Количество баллов | Основная группа (N) | Контрольная группа (N) | ||||
До лечения | Визит 4 | Визит 5 | До лечения | Визит 4 | Визит 5 | |
0 – 5 | 4 (13,33%) | 20 (66,67%) | 26 (86,67%) | 7 (23,33%) | 11 (36,66%) | 17 (56,66%) |
6 – 10 | 23 (76,67%) | 8 (26,67%) | 2 (6,67%) | 21 (70%) | 19 (63,33%) | 13 (43,33%) |
11 – 21 | 3 (10%) | 2 (6,67%) | 2 (6,67%) | 2 (6,67%) | 0 | 0 |
Основная группа | Контрольная группа | |||||
До лечения | Визит 4 | Визит 5 | До лечения | Визит 4 | Визит 5 | |
Минимальное и максимальные значения | 5-19 | 0-15 | 0-13 | 4-11 | 3-9 | 1-8 |
Среднее арифметическое со стандартным отклонением | 7,9 ± 3,0 | 5,27 ± 2,92 | 4,43 ± 2,73 | 7,0 ± 1,97 | 5,77 ± 1,55 | 5,27 ± 1,55 |
p | р= 0,001 | р= 0,254 | р= 0,009 | р= 0,217 |
Количество пациентов | ||||||
Количество баллов | Основная группа (N) | Контрольная группа (N) | ||||
До лечения | Визит 4 | Визит 5 | До лечения | Визит 4 | Визит 5 | |
0 – 5 | 28 (93,33%) | 27 (90%) | 29 (96,66%) | 25 (83,33%) | 28 (93,33%) | 29 (96,66%) |
6 – 10 | 2 (6,67%) | 3 (10%) | 1 (3,33%) | 5 (16,66%) | 2 (6,67%) | 1 (3,33%) |
Основная группа | Контрольная группа | |||||
До лечения | Визит 4 | Визит 5 | До лечения | Визит 4 | Визит 5 | |
Минимальное и максимальные значения | 0-10 | 0-7 | 0-6 | 0-9 | 0-8 | 0-8 |
Среднее арифметическое со стандартным отклонением | 1,47± 2,43 | 1,23 ± 1,98 | 0,97± 1,54 | 2,07 ± 2,73 | 1,8± 2,22 | 1,67± 2,02 |
p | р= 0,676* | р= 0,572* | р= 0,676* | р= 0,813* |
* - недостоверное значение. При анализе данных средних значений выраженности нарушений мочеиспускания по шкале NIH-CPSI выявлено отсутствие статистически достоверных изменений в обеих группах (таблица 12). Оценка пациентом своего состояния по шкале NIH-CPSI представлена в таблицах 13,14. Таблица 13. Динамика оценки пациентом своего состояния по шкале NIH-CPSI
Количество пациентов | ||||||
Количество баллов | Основная группа (N) | Контрольная группа (N) | ||||
До лечения | Визит 4 | Визит 5 | До лечения | Визит 4 | Визит 5 | |
0 – 6 | 9 (30%) | 15 (50%) | 19 (63,33%) | 8 (26,66%) | 12 (40%) | 13 (43,33%) |
7 - 12 | 21 (70%) | 15 (50%) | 11 (36,67%) | 22 (73,33%) | 18 (60%) | 17 (56,66%) |
Основная группа | Контрольная группа | |||||
До лечения | Визит 4 | Визит 5 | До лечения | Визит 4 | Визит 5 | |
Минимальное и максимальные значения | 4-12 | 4-11 | 1-10 | 5-11 | 4-11 | 4-12 |
Среднее арифметическое со стандартным отклонением | 7,63± 1,92 | 6,77± 1,48 | 5,8± 1,81 | 7,4± 1,71 | 7,0± 1,68 | 7,03± 1,97 |
p | р= 0,057 | р= 0,027 | р= 0,365 | р= 0,950* |
* - недостоверное значение. Сумма баллов, полученная при ответе на вопросы анкеты NIH-CPSI № 7,8,9, отражает оценку пациентом своего состояния и характеризует качество жизни. Выявлена достоверная закономерность улучшения параметров качества жизни у наблюдаемых пациентов основной группы, как на фоне лечения, так и после окончания терапии (в период наблюдения до 28 дня). Так средние значения этой суммы баллов (7,63±1,92 на первом визите) уменьшались до 6,77±1,48 к 4 визиту и до 5,8±1,81 к 5 визиту. В контрольной группе зарегистрировано достоверное снижение суммы баллов только во время проведения терапии (Таблица 14). Оценка эффективности терапии со стороны пациента и врача представлена в таблице 15. Таблица 15. Оценка эффективности терапии пациентом и врачом
Количество пациентов | ||||||||
Оценка эффективности терапии | Основная группа | Контрольная группа | ||||||
Визит 4 | Визит 5 | Визит 4 | Визит 5 | |||||
Врач | Паци-ент | Врач | Пациент | Врач | Пациент | Врач | Пациент | |
Выраженный эффект | 7 (23,33%) | 1 (3,33%) | 11 (36,67%) | 3 (10%) | 3 (10%) | 0 | 4 (13,33%) | 0 |
Хороший эффект | 14 (46,66%) | 18 (60%) | 15 (50%) | 22 (73,33%) | 7 (23,33%) | 8 (26,66%) | 7 (23,33%) | 6 (20%) |
Удовлетворительный эффект | 9 (30%) | 7 (23,33%) | 4 (13,33%) | 3 (10%) | 17 (56,67%) | 17 (56,66%) | 15 (50%) | 18 (60%) |
Неудовлетворительный эффект | 0 | 4 (13,33%) | 0 | 2 (6,67%) | 3 (10%) | 5 (16,66%) | 4 (13,33%) | 6 (20%) |