Левитра: фармакология и фармакокинетика новейшего ингибитора ФДЭ5
Статьи
Опубликовано в журнале:
Consilium Medicum
Erwin Bishoff
1.Механизм развития эрекции полового члена запускается посредством сексуального стимула, который воздействует на кору головного мозга. Следствием данного воздействия является передача нейроэндокринного сигнала к клеткам гладкой мускулатуры полового члена. Расслабление гладкомышечных элементов пещеристых тел и кавернозных артерий является ведущим периферическим механизмом эрекции.
2.Основным проэректильным медиатором является оксид азота (NO), который вызывает внутриклеточную активацию гуанилатциклазы, являющуюся катализатором превращения 5-ГТФ в 3'5'-цГМФ. Циклический мононуклеотид 3'5'-цГМФ опосредует активацию процессов, приводящих к снижению внутриклеточной концентрации кальция и расслаблению гладких мышц полового члена, расширению сосудов и развитию эрекции. Фермент фосфодиэстераза 5 (ФДЭ5) катализирует реакцию перехода циклического мононуклеотида цГМФ в неактивный пептид 5ТМФ.
При заболеваниях, сопровождающихся снижением синтеза NO (например, при диабете), вырабатывается недостаточное количество цГМФ. Ингибиторы ФДЭ5 препятствуют разрушению цГМФ, устанавливают нормальный уровень данного вещества, усиливают расслабляющее действие NO на гладкие мышцы и восстанавливают эрекцию.
Следует подчернуть, что препараты данной группы требуют сексуальной стимуляции, потому что только в этом случае будет происходить высвобождение NO.
| 3 ФДЭ: экспрессия в тканях
|
3.В настоящее время выделяют 11 групп изоферментов ФДЭ, которые различаются по локализации в тканях, свойствам и функциям организма, в осуществлении которых они принимают участие.
Необходимым качеством эффективного препарата для лечения ЭД, ингибирующего ФДЭ5, является его высокая селективность по отношению именно к этому изоферменту.
4.Виагра (силденафил), Левитра (варденафил) и Сиалис (тадалафил) — селективные конкурентные ингибиторы ФДЭ 5. Молекулы данных препаратов близки по структуре к молекуле цГМФ, однако их действие заключается в том, что они блокируют действие фермента ФДЭ5. С точки зрения фармакохимии даже незначительные различия в структуре молекул могут приводить к выраженному различию в их действии. Ярким примером сходства в структуре и различий в свойствах являются молекулы тестостерона и эстрадиола.
При сравнительном анализе ингибиторов ФДЭ 5 важно оценить их активность, избирательность, фармакокинетические и фармакодинамические свойства, в том числе взаимодействие с пищей, алкоголем и другими лекарствами.
5.Оценка активности лекарства проводится на основе показателя IC50. Показатель IC50 отражает концентрацию лекарственного средства, которая ингибирует активность фермента на 50%. Указанный метод позволяет сравнивать активность различных лекарств в способности ингибировать ферменты. Более активные препараты имеют меньшее значение IC50. Чем более высокая активность у препарата, тем лучше, поскольку это позволяет использовать меньшую действующую концентрацию и снизить риск развития побочных эффектов
Анализ результатов сравнения Левитры (варденафила), силденафила и тадалафила показал, что Левитра (варденафил) — препарат с самой высокой активностью среди ингибиторов ФДЭ5.
6.Высокая селективность препарата снижает вероятность развития побочных эффектов. Селективность ингибиторов ФДЭ5 определяется их преимущественной активностью в ингибировании ФДЭ5 — основной мишени в лечении ЭД. Чем выше концентрация препарата, необходимая для ингибирования других ФДЭ, по сравнению с ФДЭ5, тем выше его селективность к ФДЭ5.
Результаты исследования показывают, что из всех ингибиторов ФДЭ 5 Левитра (варденафил) имеет низкую перекрестную активность в отношении других ФДЭ.
Самый низкий коэффициент селективности у Левитры (варденафила) в отношении ФДЭб - фермента, который локализуется в сетчатке. На настоящий момент отсутствуют данные о негативном влиянии Левитры (варденафила) на зрение и можно утверждать, что 16-кратная разница в коэффициенте селективности является достаточной для безопасного применения препарата.
7.Сравнительный анализ коэффициентов селективности силденафила, тадалафила и Левитры (варденафила) показал, что по сравнению с силденафилом Левитра (варденафил) имеет более высокую селективность в отношении всех групп ФДЭ и самую низкую перекрестную реактивность с ФДЭ 11. Данное свойство обусловливает низкую частоту побочных эффектов при терапии Левитрой (варденафилом).
8.Изучение эффективности Левитры (варденафила) у кроликов выявило, что при введении донатора NO (имитирующего сексуальную имитацию) у животных возникает эрекция, которая усиливается при использовании препарата.
Сравнительный анализ эффективности Левитры (варденафила) и силденафила выявил, что in vitro Левитра (варденафил) более активен и позволяет достичь необходимого эффекта в значительно более низких концентрациях, чем силденафил.
9.Для построения фармакокинетического профиля Левитры (варденафила) проводилось измерение концентрации Левитры (варденафила) в плазме в течение 24 ч. Анализ динамики концентрации позволяет определить начало действия лекарства (Тmах -время достижения максимальной концентрации) и его продолжительность (Т1/2 - период полувыведения).
Следует учитывать, что активность может проявиться до достижения максимальной концентрации и сохраняться дольше периода полувыведения. Максимальная концентрация Левитры (варденафила) в плазме достигается менее чем через 1 ч после приема препарата, а период полувыведения составляет 4-5 ч. Данные клинических исследований показывают, что препарат может начать действовать уже через 15 мин (в среднем через 30 мин), а срок действия препарата достигает 8-12 ч.
| 10 Параметры фармакокинетики Силденафил, Тадалафил и Левитра (варденафил)
1. Ormrod D, Easthope SE, FIGGIT DP, Vardenafil Drugs Aging 19 (3) 217-222 (2002) |
10.Сравнительный анализ параметров фармако-кинетики ингибиторов ФДЭ5 выявил, что уровень Левитры (варденафила) в крови очень быстро увеличивается и начало действия составляет около 30 мин. По данному показателю Левитра (варденафил) превосходит силденафил и тадалафил.
Высокий уровень концентрации Левитры (варденафила) в крови отмечается в течение достаточного времени, поэтому Левитра (варденафил) эффективен по крайней мере в течение 5 ч.
11.Изучение влияния приема пищи на фармакокинетику Левитры (варденафила) проводилось на основе сравнительного анализа профиля средней концентрации препарата в крови в условиях голода и высококалорийного завтрака или среднекалорийного обеда. Даже в условиях высококалорийного завтрака концентрация препарата в плазме снизилась незначительно, а максимальная концентрация была достигнута чуть позже, Среднекалорийный обед влияния на концентрацию Левитры (варденафила) в плазме не оказал. Таким образом, можно сделать вывод об отсутствии влияния пищи на фармакокинетику Левитры (варденафила).
12.Прием алкоголя не оказывает достоверного влияния на параметры фармакокинетики Левитры (варденафила).
13.Данные исследования фармакокинетики Левитры (варденафила) у пациентов старше 65 лет показывают, что у больных этой возрастной категории отмечается повышение максимальной концентрации препарата. Однако поскольку с возрастом метаболизм в печени замедляется, повышение максимальной концентрации характерно практически для всех препаратов. Данный факт необходимо учитывать у пациентов старшего возраста, лечение которых следует начинать с меньших доз.
|
14
Левитра (варденафил) Исследование взаимодействий Не существует клинически связанных взаимодействий с : |
14.Первичный метаболизм Левитры (варденафила) осуществляется в печени посредством фермента CYP3A4 при участии ферментов CY33A5 и CYP2C9 системы цитохрома Р-450. Выведение осуществляется с калом (91%) и мочой (5%).
Анализ данных клинических исследований не выявил значимых взаимодействий Левитры (варденафила) со многими лекарственными препаратами.
Противопоказанием к приему ингибиторов ФДЭ5 является прием пациентами нитропрепаратов (донаторов NO), поскольку это может привести к выраженной гипотонии. Органические нитраты нельзя принимать в течение 24 ч (5 периодов полувыведения) после приема силденафила или Левитры (варденафила). Для тадалафила, который имеет более длительный период полувыведения, прием нитратов должен быть отложен на еще больший срок.
Одновременное использование Левитры (варденафила) с а-блокаторами может приводить к симптоматической гипотензии у некоторых пациентов. Поэтому Левитра (варденафил) в дозе не более 5 мг должна приниматься спустя 6 ч после применения а-блокатора. Сопутствующее лечение должно начаться только в случае, если пациент стабилен на терапии а-блокаторами.
|
15
Левитра (варденафил)
|
15.Левитра (варденафил) — самый активный и высокоселективный ингибитор ФДЭ5 - является эффективным и хорошо переносимым препаратом для лечения пациентов с эректильной дисфункцией.
