Эргоферон и Осельтамивир в лечении гриппа — результаты многоцентрового сравнительного рандомизированного клинического исследования
Статьи Опубликовано в журнале:
« АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ » 2012, 57. А. В. АВЕРЬЯНОВ1, А. П. БАБКИН2, Б. Я. БАРТ3, А. Л. ВОЛЧЕЦКИЙ8, Е. С. МИНИНА4, О. А. КОЗЫРЕВ5, М. П. КОСТИНОВ6, Д. В. ПЕТРОВ7, Е. П. СЕЛЬКОВА8, М. А. ПУТИЛОВСКИЙ9, В. Б. НЕЧАЕВ9, O.И. ЭПШТЕЙН9, Е. Н. АНДРИАНОВА9
1 ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий Федерального медико-биологического агентства», Москва
2 ГБОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н. Н. Бурденко» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, кафедра поликлинической терапии и общей врачебной практики, Воронеж
3 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, кафедра поликлинической терапии лечебного факультета с курсом повышения квалификации врачей первичного звена здравоохранения ФУВа, Москва
4 ФГБУ «Поликлиника № 3» Управления делами Президента Российской Федерации, Москва
5 ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, Смоленск
6 ФГБУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И. И. Мечникова» РАМН, Москва
7 ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, Ярославль
8 ФГБУН «Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г. Н. Габричевского» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Москва
9 ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг», Москва
Ограниченный выбор и резистентность вирусов к наиболее распространенным лекарственным средствам стимулируют поиск и внедрение в клиническую практику новых препаратов для лечения гриппа с доказанной эффективностью и безопасностью. Эргоферон — новый комбинированный препарат, созданный на основе релиз-активных антител к интерферону-γ (анти-IFNγ), CD4-корецептору и гистамину, обеспечивающий воздействие на различные звенья противовирусной защиты и противовоспалительный эффект. Эффективность препарата связана с технологией его производства, в процессе которого многократное уменьшение исходной концентрации каждого компонента приводит к высвобождению особой релиз-активности. В ходе ранее проведенных экспериментальных исследований была показана противовирусная эффективность анти-IFNy в отношении пандемического вируса гриппа А(H1N1)2009, сопоставимая с осельтамивиром (подавление репликации вируса в легочной ткани, увеличение продолжительности жизни и снижение летальности лабораторных животных). Целью многоцентрового рандомизированного клинического исследования была сравнительная (с осельтамивиром) оценка эффективности и безопасности эргоферона в лечении гриппа у взрослых пациентов.
В течение двух эпидемиологических сезонов (2010—11 и 2011/12) обследовано 213 больных из 8 медицинских центров РФ, обратившихся к врачу в первые 48 часов от начала заболевания с гриппоподобными симптомами (лихорадкой >37,8°C, как минимум одним общим и одним респираторным симптомом). У 52 пациентов методом экспресс-диагностики QuickVue был подтвержден грипп. В течение 5 дней 23 пациента получали эргоферон по лечебной схеме, 29 — осельтамивир (суточная доза 150 мг). Длительность наблюдения составила 7 дней. Первичным критерием эффективности был удельный вес больных с нормализацией температуры тела на 2-5 сутки лечения.
Максимальная эффективность эргоферона проявлялась на вторые сутки лечения, когда почти половина (48%) исходно лихорадящих больных имела нормальную температуру тела (против 28% пациентов, получавших осельтамивир). Сравнение долей пациентов двух групп по утренним и вечерним измерениям температуры в каждый из пяти дней лечения по критерию Cochran-Mantel-Haenszel выявило значимое различие между группами эргоферона и осельтамивира (χ2=7,1; p=0,008).
Средняя длительность лихорадки в группе эргоферона составила 2,3±1,2 суток, в группе осельтамивира — 2,6±1,3 суток (эффективность лечения осельтамивиром, полученная в ходе исследования, была не ниже опубликованных ранее результатов).
Удельный вес больных, которым назначали жаропонижающие средства вследствие гипертермии, на второй день лечения эргофероном уменьшился в 3 раза и составил 17% (против 41% в группе осельтамивира). Тяжесть общесоматических и респираторных симптомов (со стороны носа/горла/грудной клетки) существенно снизилась на третьи сутки лечения в обеих группах, подавляющее число участников исследования либо имели минимальную степень выраженности симптомов гриппа, либо их не имели, что сочеталось с положительной динамикой качества жизни пациентов. В ходе исследования не было зарегистрировано ни одного случая ухудшения течения заболевания, не отмечено развития осложнений, требующих назначения антибиотиков или госпитализации; не было выявлено ни одного нежелательного явления, имеющего достоверную связь с приемом исследуемого препарата, не зафиксировано отклонений лабораторных показателей. Эргоферон — новый безопасный препарат для лечения гриппа, по клинической эффективности сопоставимый с осельтамивиром. Эффект лечения заключается в снижении продолжительности лихорадочного периода, который у большинства пациентов ограничивается двумя сутками, а также степени тяжести и длительности течения общих и респираторных симптомов гриппа.
Ключевые слова: Грипп, противовирусный препарат, лихорадка, эргоферон, релиз-активные антитела.
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) ежегодные эпидемии гриппа приводят примерно к 3—5 миллионам случаев тяжелой болезни и к 250 000—500 000 случаев смерти во всем мире [1]. Оказывая серьезное воздействие на все возрастные группы населения, грипп негативно влияет на экономику и представляет чрезмерную нагрузку на службы здравоохранения.
После сезонных эпидемий гриппа, как правило, отмечается подъем заболеваемости инсультами, инфарктами, сахарным диабетом и др. Большинство летальных исходов от гриппа и его «последствий» в промышленно развитых странах происходит среди людей 65 лет и старше.
В настоящее время внедряются в практику Глобальная и региональные программы по гриппу, в рамках которых осуществляется мониторинг и диагностирование гриппа, принимаются ответные меры на вспышки болезни, проводятся профилактические мероприятия, в том числе, вакцинация, мониторинг чувствительности циркулирующих вирусов гриппа к противовирусным препаратам. В отличие от ВИЧ-инфекции, для лечения которой созданы более двух десятков лекарственных средств различных классов, в терапии гриппа используются всего несколько препаратов двух классов — это адамантаны (амантадин и ремантадин, которые по опубликованным в 2012 г. данным ВОЗ неэффективны против всех циркулирующих в настоящее время вирусов) и ингибиторы нейраминидазы (осельтамивир и занамивир) [2, 3]. Проблема заключается, прежде всего, в необходимом уровне безопасности, которым должны соответствовать противогриппозные средства. По словам вирусолога, академика Н. В. Каверина, «чем тяжелее инфекция, тем большую токсичность можно допустить для препарата» [4]. При гриппе, напротив, должны применяться не токсичные и безопасные лекарственные средства. Другая сторона этой проблемы — лекарственная резистентность вирусов, которая ограничивает эффективность лечения гриппа. Данные факты стимулируют поиск, разработку и внедрение в клиническую практику новых эффективных и безопасных противовирусных лекарственных средств.
Безусловный интерес для многих специалистов представляют первые результаты многоцентрового исследования клинической эффективности и безопасности нового противовирусного препарата «Эргоферон», созданного компанией «НПФ «Материа Медика Холдинг» на основе релиз-активных антител к интерферону гамма (анти-IFNγ), CD4 (анти-CD4) и гистамину (анти-Н).
Эффективность препарата связана с технологией его производства, в процессе которого происходит многократное уменьшение исходной концентрации каждого из компонентов, что приводит к высвобождению особой релиз-активности [5].
Комбинация активных компонентов эргоферона обеспечивает воздействие на различные звенья противовирусной защиты за счет индукции эндогенного интерферона и влияния на его рецепторы, регуляции активности CD4+ клеток, в том числе антигенпрезентирующих (макрофагов и дендритных клеток) и Т-хелперов (Th1 и Th2), играющих ключевую роль в противовирусном иммунном ответе [6—10]. Неспецифическая противовирусная активность первых двух компонентов эргоферона дополнена эффектами анти-Н, влияющими на выраженность воспаления в респираторном тракте. Ниже представлены промежуточные результаты исследования, целью которого была сравнительная (с осельтамивиром) оценка эффективности и безопасности эргоферона в лечении гриппа.
Материал и методы
В течение двух эпидемиологических сезонов (2010/11 и 2011/12 гг.) в клиническое исследование (КИ), которое проводили в 8 медицинских центрах РФ, включались пациенты в возрасте от 18 до 60 лет с гриппом и гриппоподобными симптомами: температурой тела >37,8°C, как минимум одним общим симптомом (озноб, слабость, головная боль, мышечная боль, др.) и одним респираторным симптомом (назальная обструкция, боль в горле, кашель), обратившиеся к врачу в течение 48 часов от начала заболевания. После подписания информированного согласия на этапе скрининга пациентам проводилось начальное обследование (сбор анамнеза, оценка витальных функций, объективный осмотр, лабораторные исследования, экспресс-диагностика гриппа методом QuickVue), регистрировалась сопутствующая терапия). После известной пандемии 2009/10 заболеваемость гриппом в эти эпидсезоны была относительно невысокой. Из 213 больных с гриппоподобными симптомами только у 52 пациентов (средний возраст 32,0±14,5 лет; 72% женщины) был подтвержден грипп.
Известно, что маркером виремии в остром периоде гриппа, сопровождающемся общеинтоксикационным синдромом и симптомами поражения дыхательных путей, является повышенная температура тела, а критерием противовирусной эффективности лекарственного средства — ее снижение/нормализация. В связи с этим в качестве первичного критерия клинической эффективности оценивалась доля пациентов с нормализацией температуры тела (Пациент не включался в КИ при подозрении/наличии инвазивной бактериальной инфекции или тяжелого заболевания, требующего назначения антибактериальных препаратов, обострении или декомпенсации хронических заболеваний, поливалентной аллергии в анамнезе, беременности, кормлении грудью. Разрешался прием симптоматических препаратов, исходя из принятых стандартов лечения гриппа, включая жаропонижающие (по показаниям, при повышении температуры тела выше 38,5°С), отхаркивающие средства, муколити-ки, витамины, сосудосуживающие капли в нос, при необходимости проводилась дезинтоксикационная терапия.
После включения в КИ пациент рандомизировался в группу эргоферона (n=23) либо осельтамивира (n=29). Использовался метод блоковой рандомизации с размером блока 10. Эргоферон назначали по схеме: в первые сутки лечения — 8 таблеток (в первые 2 часа по 1 таблетке каждые 30 минут, затем, в оставшееся время, еще 3 раза через равные промежутки), со 2-х по 5-е сутки препарат принимали 3 раза в день. Суточная доза осельтамивира составила 150 мг (по 75 мг 2 раза в день), длительность терапии — 5 дней.
В процессе лечения пациенты наносили врачу (либо врач — пациенту) 3 визита (на 1, 3 и 7 дни), в ходе которых измерялась аксиллярная температура, регистрировались симптомы гриппа и сопутствующая терапия, оценивалась безопасность лечения. Для оценки эффективности терапии по первичному критерию учитывали значения утренней и вечерней температуры тела пациента, которую он регистрировал в течение всех дней наблюдения. Если пациенту назначали разрешенные к применению в ходе исследования жаропонижающие препараты вследствие сохранения у него гипертермии, принимали во внимание значения аксиллярной температуры до приема антипиретика. Название и число приемов лекарственных средств, которые пациенты принимали в качестве сопутствующей терапии, участники исследования фиксировали в дневнике. Степень выраженности симптомов интоксикации и катаральных симптомов оценивалась врачом в ходе визитов в баллах (симптом отсутствует — 0 баллов; слабо выражен — 1 балл; средне выражен — 2 балла; ярко выражен — 3 балла). В общей сложности пациент наблюдался в течение 7 суток (5 суток — лечение и 2 суток — наблюдение).
В настоящем клиническом исследовании, которое будет продолжено в следующем эпидсезоне 2012/2013, используется дизайн «Non Inferiority»(сопоставимости). В настоящей публикации, представляющей результаты предварительного анализа, использовался стандартный сравнительный статистический анализ. Статистическая обработка данных проводилась с помощью статистического пакета SAS-9.31. Для оценки различий непрерывных переменных, полученных в двух разных группах, использовался t-критерий Стъюдента для независимых выборок с поправкой Бонферони для множественных сравнений; для оценки временной динамики сравниваемых показателей — дисперсионный анализ (ANOVA) в модификации с повторными измерениями (Repeated Measures). Частотный анализ долей пациентов из разных групп проводился с помощью точного критерия Фишера и критерия χ2 (при множественных сравнениях использовалась модификация критерия χ2 — критерий Cochran-Mantel-Haenszel).
Результаты и обсуждение
Анализ температурной реакции показал, что эффективность эргоферона проявлялась, начиная с первых суток лечения, что подтверждалось превалированием пациентов с нормализацией температуры тела в группе активного препарата к вечеру первого дня наблюдения (13 против 7% в группе осельтамивира). Максимальная активность эргоферона регистрировалась, начиная со вторых суток. Уже на утро второго дня почти половина (48%) исходно лихорадящих больных имели нормальную температуру тела (против 28% пациентов, получавших осельтамивир; p=0,05). К вечеру второго дня это соотношение составило 43 и 34%, а на третьи сутки — 65 и 52% соответственно. Сравнение долей пациентов двух групп по утренним и вечерним измерениям температуры в каждый из пяти дней лечения по критерию Cochran-Mantel-Haenszel выявило значимое различие между группами эргоферона и осельтамивира на всем временном отрезке, включающем пять пар измерений (χ2=7,1; p=0,008).
Анализ средних значений утренней и вечерней термометрии и их динамики показал, что, начиная со вторых суток, температура тела от исходных 38,2±0,5° С в обеих группах существенно снижалась и, начиная с третьего дня, стабильно оставалась ниже 37,0°С . Средняя длительность лихорадки в группе эргоферона составила 2,3±1,2 суток, в группе осельтамивира — 2,6±1,3 суток.
На второй день лечения эргофероном удельный вес больных, принимавших жаропонижающие средства, снизился в 3 раза и составил 17% (против 41% в группе осельтамивира). По числу приемов антипиретиков группы эргоферона и осельтамивира значимо различались в процессе лечения. Начиная с третьих суток, процент пациентов, которым требовалось назначение антипиретиков, был низким в обеих группах. Таким образом, лечение эргофероном было наиболее полезно больным гриппом в первые двое суток, когда все симптомы заболевания максимально выражены. Эффект препарата заключался в значимом влиянии на основное проявление вирусной инфекции — лихорадку, которая вследствие эффективности лечения существенно и быстро снижалась, облегчая самочувствие больных.
Анализ вторичных критериев эффективности позволил продемонстрировать влияние эргоферона на клинические симптомы гриппа. Исходно проявления интоксикации, включая головную боль, озноб, слабость, мышечную и суставную боль, были выражены практически у 100% больных обеих групп, назальные симптомы (заложенность носа, чихание) — у 93% пациентов группы эргоферона и у 90% больных группы осельтамивира, боль в горле — у 83 и 79%, кашель — у 90 и 85% соответственно. Начальная тяжесть симптомов гриппа по данным объективного осмотра врача представлена в табл. 1. Наиболее выраженными (от умеренной степени до тяжелой у большинства больных обеих групп) были типичные для гриппа симптомы головной боли, астении, а также боль в горле и мышечная боль. Обе группы в дебюте исследования не различались по частоте (табл. 2) и тяжести симптоматики.
Таблица 1.
Динамика выраженности общесоматических и респираторных симптомов гриппа в баллах на 1, 3 и 7 дни наблюдения у пациентов обеих групп
| Симптом | 1-е сутки | 7-и сутки | 3-и сутки | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| эргоферон (n=24) | осельтамивир (n=28) | эргоферон (n=24) | осельтамивир (n=28) | эргоферон (n=24) | осельтамивир (n=28) | |
| Головная боль | 2,1+0,8 | 2,7+0,7 | 1,0+0,9 | 1,0+0,8 | 0,0+0,2 | 0,2+0,6 |
| Озноб | 1,9±1,1 | 2,2+1,0 | 0,3+0,5 | 0,3+0,7 | 0,0+0,0 | 0,0+0,0 |
| Слабость | 2,5+0,6 | 2,7+0,7 | 1,7+1,0 | 1,5 + 1,0 | 0,5+0,7 | 0,5+0,7 |
| Боль в мышцах | 1,8+1,1 | 2,1+1,0 | 0,5+0,7 | 0,3+0,6 | 0,0+0,2 | 0,0+0,0 |
| Боль в суставах | 1,5 + 1,2 | 1,7+1,2 | 0,5+0,7 | 0,3+0,5 | 0,0+0,2 | 0,0+0,2 |
| Боль в глазных яблоках | 1,4+1,1 | 1,5+1,2 | 0,3+0,8 | 0,2+0,5 | 0,0+0,2 | 0,0+0,0 |
| Сонливость | 1,6+1,0 | 1,7+1,2 | 1,0+0,8 | 0,9+1,0 | 0,4+0,6 | 0,2+0,5 |
| Назальные симптомы | 1,5 + 1,1 | 1,4+1,3 | 1,2+0,9 | 1,0+1,0 | 0,5+0,8 | 0,4+0,7 |
| Чихание | 1,2+1,0 | 1,3+1,1 | 0,6+0,8 | 0,6+0,8 | 0,2+0,5 | 0,1+0,4 |
| Боль в горле | 1,8+1,0 | 1,7+1,0 | 0,8+0,7 | 0,8+0,9 | 0,0+0,2 | 0,0+0,3 |
| Кашель | 1,7+1,1 | 1,2+1,0 | 1,4+1,0 | 1,1+1,2 | 0,5+0,7 | 0,5+0,8 |
Таблица 2.
Доли пациентов, у которых клинические проявления гриппа купировались на 3-и и 7-е сутки наблюдения
| Симптом | 7-е сутки | 3-и сутки | CMH | ||
|---|---|---|---|---|---|
| эргоферон (n=24) | осельтамивир (n=28) | эргоферон (n=24) | осельтамивир (n=28) | ||
| Головная боль | 58% | 71% | 100% | 93% | χ2=3,8; p=0,052 |
| Озноб | 96% | 93% | 100% | 100% | χ2=0,9; p=0,352 |
| Слабость | 42% | 46% | 96% | 89% | χ2=0,0; p=0,839 |
| Боль в мышцах | 88% | 96% | 100% | 100% | χ2=0,0', p=0,839 |
| Боль в суставах | 88% | 96% | 100% | 100% | χ2=0,1; p=0,809 |
| Боль в глазных яблоках | 92% | 96% | 100% | 100% | χ2=0,0; p=0,939 |
| Сонливость | 63% | 75% | 96% | 96% | χ2=0,2; p=0,698 |
| Назальные симптомы | 71% | 71% | 100% | 96% | χ2=0,1; p=0,77 |
| Чихание | 88% | 79% | 96% | 100% | χ2=0,1; p=0,741 |
| Боль в горле | 83% | 82% | 100% | 100% | χ2=0,2; p=0,657 |
| Кашель | 46% | 38% | 96% | 86% | χ2=0,1; p=0,787 |
Уже на третьи сутки лечения тяжесть общеинтоксикационного синдрома и респираторных симптомов существенно снизилась в обеих группах, подавляющее число пациентов имели либо минимальную степень выраженности, либо вообще не имели основных проявлений гриппа. Таким образом, в течение трехдневного лечения у большинства больных с помощью эргоферона, так же как и осельтамивира, удалось справиться с гриппозной инфекцией, что проявлялось в значительном улучшении (практическом отсутствии) клинической симптоматики. Следует отметить, что эффективность лечения осельтамивиром, полученная в нашем исследовании, была не хуже результатов, достигнутых в ходе ранее проведенных клинических исследований его эффективности и опубликованных в различных источниках [11—13]. На 7 сутки наблюдения почти все 100% участников исследования были здоровы.
Улучшение клинической симптоматики сочеталось с положительной динамикой качества жизни пациентов, которую оценивали по данным опросника EQ5D (EUROQUAL; колебания от 15 до 5). Средний суммарный балл качества жизни у пациентов исследуемых групп был сопоставим исходно и в процессе наблюдения, отражая улучшение самочувствия пациентов по мере выздоровления от гриппа (табл. 3).
Таблица 3.
Изменение суммарного балла опросника качества жизни в процессе лечения
| Группа | День 1 | День 7 | Δ День 7 — День 1 |
|---|---|---|---|
| Эргоферон (n=24) | 9,3+2,2 | 5,4+1,2 | —3,9+1,9 |
| Осельтамивир (n=28) | 9,1+2,8 | 5,4+0,9 | —3,8+2,6 |
| Примечание. Сравнение дельт по критерию Стьюдента не выявило достоверных различий между группами. | |||
Наконец, анализ результатов лечения и наблюдения показал, что и в группе эргоферона, и в группе осельтамивира не было зарегистрировано ни одного случая ухудшения течения заболевания, в том числе, ни у одного пациента не отмечено развития осложнений, требующих назначения антибиотиков или госпитализации.
В течение всего периода наблюдения не было выявлено ни одного нежелательного явления, имеющего достоверную связь с приемом исследуемых препаратов. Эргоферон не оказывал отрицательного влияния на витальные функции и физикальные данные. Лабораторный мониторинг биохимических маркеров, анализов крови и мочи показал, что применение эргоферона по лечебной схеме в течение 5 дней не приводило к каким-либо отклонениям от нормальных значений. В ходе исследования не было получено данных о взаимодействии эргоферона с другими препаратами, принимавшимися пациентами в качестве сопутствующей терапии.
Обсуждение результатов
Результаты исследования свидетельствуют об эффективности и безопасности эргоферона в лечении гриппа. Прием препарата у большинства пациентов с давностью заболевания не более 48 часов приводил к нормализации повышенной температуры тела в первые двое суток от начала терапии. Клиническая эффективность эргоферона по результатам оценки температурной реакции была сопоставима с результатами применения осельтамивира. Более того, частотный анализ удельного веса пациентов с нормализацией температуры тела в процессе лечения в зависимости от вида терапии показал значимое превосходство эргоферона.
Эффект лечения проявлялся с первого дня, а к исходу трех суток подавляющее большинство больных гриппом имели нормальную температуру тела. Прием эргоферона оказался максимально полезным для пациентов именно в первые два дня лечения, что проявлялось в сокращении продолжительности лихорадки и отсутствии необходимости назначения жаропонижающих препаратов. Длительность лихорадочного периода у пациентов, принимавших эргоферон, была сопоставимой с продолжительностью лихорадки у пациентов, получавших специфическую противогриппозную терапию осельтамивиром, а частота приема жаропонижающих препаратов была даже ниже, чем в сравниваемой группе. Кроме того, эргоферон, также как и осельтамивир, приводил к быстрому купированию всех основных общеинтоксикационных симптомов, а также респираторных проявлений со стороны носа/горла/грудной клетки, что в итоге улучшало качество жизни пациентов. Результаты клинического исследования позволяют сделать заключение об эффективности эргоферона в лечении гриппа за счет противовирусного действия препарата и оптимального влияния на разные звенья противовирусной защиты, включая систему интерферонов, антигенпрезентирующие и Th клетки.
Данные, полученные в ходе настоящего клинического исследования, согласуются с результатами ранее проведенных и опубликованных экспериментальных исследований [7, 14], доказывающих противовирусную эффективность анти-IFNγ; (первого компонента эргоферона), связанную, очевидно, с супрессией ядерного фактора κB (NF-kB) — ключевого фактора в реализации гриппозной инфекции [14]. Показано, что применение анти-IFNγ; у зараженных LD50 вируса гриппа А(Н1N1)2009 лабораторных животных приводило к подавлению репликации вируса в легочной ткани (снижению титра вируса гриппа), увеличению продолжительности жизни и снижению летальности. Противовирусная активность анти-IFNy в отношении пандемического вируса гриппа А(H1N1)2009 была сопоставима с осельтамивиром, а при совместном применении двух препаратов значимо повышалась эффективность терапии [7].
Экспериментальные исследования на модели гриппа А (А/H3N8 и 2 штамма A/H1N1), проведенные в компании APcis S. A. (Франция) в сотрудничестве с Институтом Пастера (Франция), также показали противовирусную эффективность анти-IFNγ, сопоставимую с эффективностью осельтамивира (данные готовятся к публикации).
Кроме того, в ходе клинических и экспериментальных исследований доказано, что анти-IFNγ повышает экспрессию IFN-γ,IFN-α/β и сопряженных с ними интерлейкинов (IL-2, IL-4, IL-10 и др.), улучшает лиганд-рецепторное взаимодействие IFN, нормализует концентрацию и функциональную активность естественных антител к IFN-γ, что обусловливает эффективную противовирусную защиту, а также оказывает протективное влияние на эпителий респираторного тракта и снижает выраженность воспаления [16].
Молекулярной мишенью анти-CD4 (второго компонента эргоферона) является CD4-корецептор Т-клеточного рецептора, представленный на Т-хелперах, моноцитах, макрофагах, дендритных клетках. Известно, что различные факторы могут оказывать негативное воздействие на презентацию вирусного антигена CD4+ клетками, что в итоге, снижает эффективность противовирусного ответа. Модулирующее влияние анти-CD4 на функциональную активность CD4+ клеток, обеспечивая «полноценную» презентацию антигена, эффективно противодействует вирулентной гриппозной инфекции, начиная с самых ранних этапов ее развития. Кроме того, повышая функциональную активность CD4+ Т-лимфоцитов, анти-CD4 препятствует репликации вируса и способствует высокой скорости его клиренса [9, 10, 17]. Таким образом, совместное применение двух компонентов эргоферона (анти-IFNγ+анти-CD4) приводит к подавлению репликации вируса и формированию адекватного противовирусного ответа, что реализуется в быстром купировании лихорадки — основного клинического маркера виремии при гриппе, а также других клинических симптомов. Противовирусная и противовоспалительная эффективность анти-IFNγ+анти-CD4 дополняется влиянием анти-Н на гистамин-опосредованные механизмы инфекционного воспаления, что проявляется в активном разрешении респираторных симптомов вирусной инфекции.
Лечение эргофероном предупреждало развитие бактериальных осложнений, требующих применения антибиотиков. В ходе исследования был подтвержден высокий уровень безопасности препарата; не было получено данных о взаимодействии эргоферона с лекарственными средствами, которые пациенты получали в качестве сопутствующей терапии.
Заключение
Таким образом, результаты исследования показали эффективность эргоферона в лечении гриппа у взрослых пациентов при назначении его по лечебной схеме в течение пяти дней. Действие препарата проявляется быстрой нормализацией повышенной температуры тела у большинства пациентов уже на вторые сутки. Эргоферон значимо снижает необходимость назначения жаропонижающих средств, начиная с первого дня лечения. Прием эргоферона эффективно влияет на степень тяжести и длительность течения общеинтоксикационных и респираторных симптомов гриппа. Наши данные свидетельствуют, что по клинической эффективности эргоферон сопоставим с осельтамивиром. Авторы отдают себе отчет в том, что исследование имеет определенные ограничения, прежде всего по объему выборки, чтобы делать окончательные выводы. Тем не менее, будучи выполненной по принципам медицины, основанной на доказательствах, данная работа может претендовать на начало нового направления в такой важной области как лечение гриппозной инфекции.
ЛИТЕРАТУРА
2. Antiviral Agents for the Treatment and Chemoprophylaxis of Influenza. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) // Centers for Disease Control and Prevention (CDC), U. S. Department of Health and Human Services, Atlanta. Recommendations and Reports. 2011; 60: 1.
3. Influenza Antiviral Medications: A Summary for Clinicians, 2011—2012 // Centers for Disease Control and Prevention (CDC), U.S. Department of Health and Human Services, Atlanta / August 30, 2011.
4. Каверин Н. В. Пандемии гриппа в истории человечества:
5. Эпштейн О. И. Релиз-активность — от феномена до создания новых лекарственных средств. Бюлл экспер биол мед 2012; 157: 7: 62—67.
6. Tarasov S., Dugina Y., Sergeeva S., Epstein O. Oral antibody to interfer-on gamma in ultra low doses: clinical efficacy and interferon stimulation in patients with upper respiratory viral infections. Fundament Clin Pharmacol 2008; 22: 2: 37—37.
7. Tarasov S. A., Zarubaev V. V., Gorbunov E. A. Activity of ultra-low doses of antibodies to gamma-interferon against lethal influenza A(H1N1)2009 virus infection in mice. Antiviral Res 2012; 93 (2): 219—224.
8. Vasil'ev A. N., Sergeeva S. A., Kachanova M. V. Use of ultralow doses of antibodies to gamma-interferon in the treatment and prophylaxis of viral infections. Antibiot himioter 2008; 53: 32—35.
9. Baccam P., Beauchemin C., Macken C. A., Hayden F. G., Perelson A. S. Kinetics of influenza A virus infection in humans. J Virol 2006; 80: 7590—7599.
10. Ha Youn Lee, David J. Topham, Sung Yong Park et al. Simulation and prediction of the adaptive immune response to influenza a virus infection. J Virology 2009; 7151—7165.
11. Dutkowski R. Oseltamivir in seasonal influenza: cumulative experience in low- and high-risk patients. J Antimicrob Chemother 2010; 65: 2: ii11—24.
12. Jefferson T., Demicheli V., Deeks J., Rivetti D. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults. Cochrane Database Syst Rev 2000; 2: CD001265.
13. Jefferson T., Jones M., Doshi P. et al. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults: a Cochrane review. Cochrane Database Syst Rev 2010 Feb 17; 2: CD001265.
14. Shishkina L. N., Skarnovich M. O., Kabanov A. S. et al. Antiviral activity of anaferon (pediatric formulation) in mice infected with pandemic influenza virus A(H1N1/09). Bull Exp Biol Med 2010; 149, 612—614.
15. Ludwig S. Targeting cell signalling pathways to fight the flu: towards a paradigm change in anti-influenza therapy. J Antimicrob Chemother 2009; 64: 1: 1—4.
16. Sanders C. J., Doherty P. C., Thomas P. G. Respiratory epithelial cells in innate immunity to influenza virus infection. Cell Tissue Res 2011; 343: 13—21.
17. To K., Hung I. F., Li I. W. et al. Delayed clearance of viral load, marked cytokine activation in severe cases of pandemic H1N1 2009 influenza virus infection. Clin Infect Dis 2010; 50: 850—859.
