Герцептин в комбинации с химиотерапией для лечения HER 2 –положительного метастатического рака желудка или пищеводно-желудочногоперехода
СтатьиОпубликовано:Lancet »» 2010;
Bang Y-J, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al
ToGA [Trastuzumab for Gastric Canser] - это первое рандомизированное исследование III фазы по изучению Герцептина в комбинации с химиотерапией в лечении метастатического HER2-положительного рака желудка или пищеводно-желудочного перехода
Герцептин в комбинации с химиотерапией значимо увеличивает общую выживаемость больных HER2 + раком желудка или пищеводно-желудочного перехода
Дополнительный анализ в подгруппах показал, что наилучшие результаты были получены у больных с гиперэкспрессией HER2 (медиана общей выживаемости составила 16 месяцев)
Герцептин в комбинации с химиотерапией значительно увеличивает общую выживаемость по сравнению с применением только химиотерапии у больных HER 2 – положительным метастатическим раком желудка или пищеводно-желудочного перехода
- Пятилетняя выживаемость при распространенном или метастатическом раке желудка составляет 15-20% 1-3
- Необходимы новые методы Плечения с более высокой эффективностью и благоприятным профилем безопасности 4-7
- Доказано, что HER2 играет важную роль в развитии рака желудка 4-7
Исследование ToGA
- В исследовании приняли участие пациенты, страдающие HER2-положительным местнораспространенным и/или метастатическим раком желудка или пищеводно-желудочного перехода (Рисунок 1)
- В рамках исследования HER2 позитивность опухоли определялась как:
- гиперэкспрессия HER2, определенная методом иммуногистохимии (ИГХ 3+);
- амплификация HER2, определенная методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH)
 |
| Рисунок 1. Дизайн исследования ToGA |
Корреляция между уровнем экспрессии HER2 и общей выживаемостью
- В процессе скрининга в исследовании ToGA HER2 статус был определен у большого числа больных раком желудка
- Запланированный анализ предполагал корреляцию между гиперэкспрессией HER2 и общей выживаемостью (Рисунок 2)
- Корреляция между гиперэкспрессией HER2 и общей выживаемостью была подтверждена анализом в подгруппах
- IHC 2+/FISH+ или IHC 3+ /независимо от статуса FISH (n = 446)
- Герцептин в комбинации с химиотерапией увеличивает общую выживаемость до 16 месяцев по сравнению с 11.8 месяцев в группе пациентов, получавших только химиотерапию
 |
||
| ОВ - общая выживаемость | ОР - относительный риск | ДИ - доверительный интервал |
| Рисунок 2. Общая выживаемость больных с гиперэкспрессией HER2 Герцептин в комбинации с режимом XP обеспечивает хорошую переносимость лечения |
||
Безопасность
- Частота возникновения нежелательных явлений не различалась в группах пациентов, получавших только химиотерапию и Герцептин в комбинации с химиотерапией
- Наиболее часто отмечаемыми нежелательными явлениями были тошнота, нейтропения, рвота и анорексия (таблица 1)
- Частота развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы не различалась в группах пациентов, получавших только химиотерапию и Герцептин в комбинации с химиотерапией
| Нежелательные явления , % | Герцептин + XP/FP n=294 |
XP/FP n=290 |
||
| Все* | Степень+ | Все* | Степень+ | |
| Тошнота | 67 | 7 | 63 | 7 |
| Анорексия | 46 | 6 | 46 | 6 |
| Рвота | 50 | 6 | 46 | 8 |
| Запоры | 26 | <1 | 32 | 2 |
| Утомляемость | 35 | 4 | 28 | 2 |
| Диарея | 37 | 9 | 28 | 4 |
| Ладонно-подошвенный синдром | 26 | 1 | 22 | 2 |
| Астения | 19 | 5 | 18 | 3 |
| Стоматиты | 24 | <1 | 15 | 2 |
| Потеря веса | 23 | 2 | 14 | 2 |
| Боль в животе | 22 | 2 | 19 | 2 |
| Нарушения со стороны почек | 16 | <1 | 13 | 1 |
| Лихорадка | 18 | 1 | 12 | — |
| Грибковые воспаления | 13 | 2 | 6 | <1 |
| Ринофарингит | 13 | — | 6 | — |
| Гематологические НЯ | ||||
| Нейтропения | 53 | 27 | 57 | 30 |
| Анемия | 28 | 12 | 21 | 10 |
| Тромбоцитопения | 16 | 5 | 11 | 3 |
| *Возникали у >10% больных + Возникали у >5% больных | ||||
| Таблица 1. Частота нежелательных явлений (НЯ) | ||||
Герцептин в комбинации с режимами химиотерапии XP/FP 9,10
- Рекомендуемый режим введения Герцептина –в комбинации с Кселодой или внутривенным введением 5-фторурацила и препаратом платины
- XP режим – Кселода 2000 мг/м²/сутки в дни 1-14 каждые 3 недели × 6 циклов, Цисплатин 80 мг/м² в день 1 каждые 3 недели × 6 циклов
- FP режим – 5-фторурацил 800 мг/м²/день в виде непрерывной в/в инфузии в дни 1-5 каждые 3 недели × 6 циклов, Цисплатин 80 мг/м² в день 1 каждые 3 недели × 6 циклов
| Дозы Герцептина | Длительность лечения | |
| Нагрузочная доза | 8 мг/кг | |
| Поддерживающая доза | 6 мг/кг каждые 3 недели (через 3 недели после нагрузочной дозы) |
До прогрессирования заболевания |
Выводы
- Герцептин в комбинации с химиотерапией устанавливает новый стандарт терапии HER 2 –положительного метастатического рака желудка или пищеводно-желудочного перехода
- Дополнительный анализ продемонстрировал, что наилучшие результаты получены у больных с гиперэкспрессией HER2 (ИГХ2+/FISH+ или ИГХ3+). Медиана обшей выживаемости составила 16 месяцев
- Частота развития нежелательных явлений не различалась в группах пациентов, получавших только химиотерапию и Герцептин в комбинации с химиотерапией
Литература
1. Kamangar F, Dores GM, Anderson WF. Patterns of cancer incidence, mortality, and prevalence across five continents: defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world. J Clin Oncol 2006; 24: 2137–2150.
2. Horner MJ, Ries LAG, Krapcho M, et al. National Cancer Institute.Bethesda, MD, based on November 2008 SEER data submission, posted to the SEER web site. http://seer.cancer.gov/csr/1975_2006/.2009 (accessed Aug 2010).
3. Cunningham SC, Kamangar F, Kim MP, et al. Survival after gastric adenocarcinoma resection: eighteen-year experience at a single institution. J Gastrointest Surg 2005; 9: 718–725.
4. Gravalos C, Jimeno A. HER2 in gastric cancer: a new prognostic factor and a novel therapeutic target. Ann Oncol 2008; 19: 1523–1529.
5. Hofmann M, Stoss O, Shi D, et al. Assessment of a HER2 scoring system for gastric cancer: results from a validation study. Histopathology 2008; 52: 797–805. 6. Park DI, Yun JW, Park JH, et al. HER-2/neu amplification is an independent prognostic factor in gastric cancer. Dig Dis Sci 2006; 51: 1371–1379.
7. Tanner M, Hollmen M, Junttila TT, et al. Amplification of HER-2 in gastric carcinoma: association with Topoisomerase IIalpha gene amplification, intestinal type, poor prognosis and sensitivity to trastuzumab. Ann Oncol 2005; 16: 273–278.
8. Fujimoto-Ouchi K, Sekiguchi F, Yasuno H, et al. Antitumor activity of trastuzumab in combination with chemotherapy in human gastric cancer xenograft models. Cancer Chemother Pharmacol 2007; 59: 795–805.
9. Bang Y-J et al. The Lancet 2010; 376: 687-697
10. Инструкция по медицинскому применению препарата Герцептин.
