Применение Mексидола у больных с оптическими нейропатиями
СтатьиЕгоров А.Е., Касимов Э.М., Обруч Б.В.
Using of Meksidol in patients with optical neuropathy
A.Ye. Yegorov, B.V. Obruch, E.M. Kasimov
Резюме:We used a new medicine Meksidol for treatment of patients with optic neuropathy. This medicine is derivate of amber acid and can activate respiratory enzymes of Krebs circle. The basic clinical effect is protect in hypoxia states. We applied Мeksidol in patients with acute and chronic forms of optic nerve hypoxia about 12 days by 200 mg per day. After treatment we observed improvement of basic visual functions, so it is recommended to use in patients with different forms of optical neuropathy.
Содержание: Количество пациентов, страдающих различными общими сосудистыми заболеваниями (атеросклероз, ИБС, гипертоническая болезнь и т.п.), особенно в пожилом возрасте, всегда было достаточно велико. В настоящее время в связи с рядом факторов число таких пациентов ежегодно увеличивается. Сосудистые нарушения общего характера часто приводят к нарушениям в различных системах организма, в частности, в зрительном аппарате. Сосудистые заболевания (тромбозы и окклюзии ЦАС и ее ветвей, ишемические нейропатии и т.д.) приводят к нарушению кровоснабжения зрительного нерва, что влечет за собой частичную гибель нервных клеток, т.е. развитие нейропатии.
В основе патоморфологических нарушений у больных с оптическими нейропатиями лежат многообразные патогенетические факторы, такие как атеросклероз, гипертоническая болезнь, их сочетание, сердечная патология, изменения позвоночника с компрессией вертебральных артерий, гормональные расстройства, ведущие к изменениям свертывающей системы крови, другие виды нарушений гемостаза и физико-химических свойств крови, срывы церебральной ауторегуляции. Это приводит к формированию ишемических очагов в структурах зрительного нерва и сетчатки, тяжесть которых определяется как размерами и локализацией зон ишемии, так и вторичными постишемическими расстройствами.
Патогенез поражения зрительного нерва при сосудистых ишемических поражениях всегда однотипен, несмотря на фоновое многообразие причин, их вызывающих. В результате острого нарушения регионарного кровотока, микроциркуляции, а также снижения уровня кислорода в крови, притекающей к зрительному нерву, происходит деструкция клеточных мембран нейронов и глиальных элементов, а также изменение структур мембран эндотелиоцитов, выстилающих капиллярное русло с изменением просвета за счет нарушения внутриклеточного ионного гомеостаза и метаболизма макроэргических соединений. Результатом этих гипоксическо-ишемических расстройств является развитие первичной и прогрессирование вторичной ишемии.
Поддержание энергетического гомеостаза происходит при участии ряда саморегулирующихся систем, поддерживающих баланс энергозатратными и энергопродуцирующими процессами. Реализованный в клетках (в том числе и в нейронах) принцип сопряжения окисления и фосфорилирования с использованием мембран, на которых создается электрический потенциал, представляет собой преобразователь химической энергии в электрическую и осмотическую. Но в полном объеме и с полной энергетической отдачей этот механизм может работать только в условиях адекватного кислородного баланса организма, т.е. при отсутствии гипоксии.
Кислород для любой клетки, особенно для нейрона и популяций нейронов, является ведущим энергоакцептором в дыхательной митохондриальной цепи. Связываясь с атомом железа цитохромоксидазы, молекула кислорода подвергается четырехэлектронному восстановлению и превращается в воду. Но при нарушении энергообразующих процессов дисбаланс энергетического метаболизма может негативно отразиться на клетке и даже привести ее к гибели. Главной причиной негативных последствий этих нарушений является образование при неполном восстановлении кислорода высокореакционных, а потому токсичных, свободных радикалов или генерирующих их продуктов.
В настоящее время известно большое число веществ со свойствами свободных радикалов, каждое из которых играет свою роль в биологических тканях. Выявленные свободные радикалы представляют собой пеструю группу различных по природе веществ, обладающих одним общим признаком - наличием на одном из атомов неспаренного электрона. Как правило, такое состояние вещества является неустойчивым, и свободные радикалы стремятся превратиться в стабильные продукты путем спаривания свободного электрона. Это достигается отрывом атома (чаще всего это атом водорода) от другого соединения и присоединением его к радикалу, либо за счет реакции рекомбинации, связанной с соединением двух радикалов в одну молекулу.
Существующая в организме физиологическая антиоксидантная система представляет собой совокупную иерархию защитных механизмов клеток, тканей, органов и систем, направленную на сохранение и поддержание в пределах нормы реакций организма, в том числе в условиях стресса. Она включает систему внутриклеточных ферментных систем, противодействующих окислительному стрессу и обезвреживающих активные формы кислорода. К антиокислительным внутриклеточным ферментам относятся: супероксиддисмутаза, осуществляющая инактивацию супероксидного радикала, и каталаза, разлагающая пероксид водорода.
Однако перекисное окисление липидов в фосфолипидных структурах биологических мембран плохо устраняется системой супероксиддисмутаза - каталаза. Детоксикация в этих структурах осуществляется главным образом ферментами системы глутатиона, прежде всего глутатионредуктазой, глутатионпероксидазой и глутатионтрансферазой.
Известные на сегодня биологические и химически синтезированные антиоксиданты подразделяются на жирорастворимые и водорастворимые. Так, жирорастворимые антиоксиданты локализуются там, где расположены субстраты - мишени атаки свободных радикалов и пероксидов, наиболее уязвимые для процессов перекисного окисления биологические структуры. К числу таких структур относятся прежде всего биологические мембраны, липопротеины крови, а наиболее адекватными мишенями в них являются ненасыщенные жирные кислоты. Среди жирорастворимых антиоксидантов наиболее известен альфа-токоферол, который, взаимодействуя с гидроксильным радикалом ОН, оказывает подавляющее влияние на синглетный кислород.
Среди водорастворимых антиоксидантов ключевую роль в защите клеток от реакционно-способных интермедиатов кислорода играет глутатион. Второй по значимости среди водорастворимых антиоксидантных систем является система аскорбиновой кислоты - важнейшая в антиоксидантной защите структур мозга. Наиболее адекватным синергистом и практически повсеместным спутником аскорбиновой кислоты является система физиологически активных фенольных соединений. Количество известных фенольных соединений превышает 20000. В значительных количествах они встречаются во всех живых растительных организмах, составляя 1-2% биомассы и более и выполняя разнообразные биологические функции.
Самым большим разнообразием химических свойств и биологической активности отличаются фенольные соединения с двумя и более гидроксильными группами в бензольном ядре. Эти классы фенольных соединений в физиологических условиях образуют буферную окислительно-восстановительную систему.
Широко известные препараты со свойствами антигипоксантов в настоящее время применяются в клинической, в том числе в офтальмологической практике. К препаратам с таким действием относится аскорбиновая кислота, церулоплазмин, витамин Е, каротин, убихинон, эмоксипин.
Использование препаратов-антиоксидантов с целью уменьшения выраженности ишемических повреждений в лекарственной терапии острых сосудистых постишемических поражений зрительного нерва до настоящего времени является недостаточно изученным, особенно в связи с появлением на фармакологическом рынке большого числа антиоксидантов.
Одним из таких препаратов является отечественный препарат Мексидол (2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцинат), выпускаемый в виде ампул, содержащих по 2 мл 5% раствора (0,1 г препарата). Регистрационный номер 96-432-8. По химической структуре мексидол является солью янтарной кислоты (сукцинатом) и относится к группе синтетических антиоксидантов. Как и все производные 3-оксипиридина, он, с одной стороны, относится к классу шестичленных азотистых гетероциклов, а с другой - к простейшим гетероциклическим аналогам ароматических фенолов, об антиоксидантных свойствах которых было сказано ранее. В связи с этим препарат проявляет антиоксидантные и антирадикальные свойства, обладая широким спектром воздействия на различные механизмы регуляции метаболической активности клеток. Препарат не имеет аналогов в России и за рубежом.
Мексидол является антиоксидантом, ингибитором свободных радикалов, мембранопротектором. Препарат уменьшает активацию перекисного окисления липидов, повышает активность физиологической антиоксидантной системы в целом. Мексидол является и антигипоксантом прямого энергизирующего действия. Он активирует энергосинтезирующие функции митохондрий, улучшает энергетический объем в клетке, а также обладает гиполипидемическим действием, уменьшая уровень общего холестерина и липопротеинов низкой плотности.
Мексидол обладает выраженным мембраностабилизирующим действием, оказывает модулирующее влияние на мембраносвязанные ферменты, ионные каналы - транспортеры нейромедиаторов, рецепторные комплексы, в том числе бензодиазепиновые, ГАМК и ацетилхолиновые, улучшает синаптическую передачу и, следовательно, взаимосвязь структур мозга. Мексидол оказывает противогипоксическое, транквилизирующее, антистрессорное, ноотропное и вегетотропное действие.
Кроме этого, мексидол улучшает и стабилизирует мозговой метаболизм и кровоснабжение головного мозга и зрительного нерва, корригирует расстройства в регуляторной и микроциркуляторной системах, улучшает реологические свойства крови, подавляет агрегацию тромбоцитов, улучшает деятельность иммунной системы. Таким образом, мексидол именно в условиях ишемического поражения обладает антигипоксическим и антиоксидантным действием, оказывая положительный эффект на процессы энергообразования в клетке: уменьшая продукцию свободных радикалов и восстанавливая активность ферментов антиоксидантной защиты. Препарат активизирует внутриклеточный синтез белка и нуклеиновых кислот (ферментативные процессы цикла Кребса), способствует утилизации глюкозы, синтезу и внутриклеточному накоплению АТФ, сниженный синтез которой в условиях ишемии и гипоксии является пусковым механизмом патоморфологических изменений в нервных клетках . Мексидол обладает также антиишемическими свойствами, улучшает кровоток, ограничивает зону ишемического повреждения и стимулирует репаративный процесс.
Основной фармакологический эффект препарата обусловлен способностью усиливать компенсаторную активацию аэробного гликолиза, снижать степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии с увеличением содержания АТФ и креатинфосфата со стабилизацией клеточных мембран. Мексидол активирует антиоксидантную систему ферментов и тормозит процессы перекисного окисления липидов в ишемизированных органах, оказывая мембраностабилизирующее действие.
При оценке эффективности применения мексидола в терапии оптических нейропатий на фоне острых и хронических ишемических нарушений кровообращения зрительного нерва выявлено уменьшение выраженности расстройств зрения, стабилизация показателей гемодинамики, оцениваемые по данным компьютерной периметрии, реографии, кинетической периметрии, визометрии.
Препарат обладает высокой биодоступностью, при внутримышечном введении всасывается с периодом полуабсорбции 0,54 часа. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2-3 часа и на протяжении последующих 4 часов остается достаточно высокой. Выводится он с мочой, как в неизменном виде, так и в виде глюкуроноконъюгата в значительном количестве.
Мексидол выпускается в ампулах по 2 мл 0,5% раствора и вводится больным внутримышечно, внутривенно струйно или внутривенно капельно. Возможно также парабульбарное введение (0,3-0,5 мл), однако учитывая низкий рН препарата, необходимо сочетание препарата с лидокаином (1:1). Струйно мексидол вводится в течение 5-7 минут, капельно - со скоростью 60 капель в минуту. Начинают лечение с дозы 200 мг (4 мл) в сутки на протяжении первых 2-3 дней. Затем курсовое лечение продолжают по 100-200 мг (2-4 мл) в сутки в течение 10 дней от момента госпитализации пациента в стационар. Максимальный курс применения препарата - не более 10-12 дней. Терапия мексидолом не имеет ограничений по возрасту. Побочных явлений практически не отмечается, однако следует осторожно применять препарат у больных с диабетической ретинопатией (курс не должен превышать 7-10 дней) из-за способности мексидола потенцировать пролиферативные процессы при длительном применении. Курс лечения мексидолом проводился 26 пациентам с хроническими оптическими нейропатиями (на фоне сосудистых нарушений, глаукомы, высокой осложненной близорукости) в течение 10 дней. Всем пациентам перед началом курса лечения и по его окончании проводилось обследование, включающее проверку остроты зрения, статическую и компьютерную периметрию (аппарат "Периком"). Положительный эффект был выявлен у 22 пациентов (84,6%), у 4 пациентов не было отмечено сколь-нибудь заметного улучшения показателей функции зрения. Отрицательного результата не было выявлено ни у одного больного.
На фоне мексидола у большинства больных отмечалось повышение остроты зрения не менее чем на 0,1 (в среднем 0,2-0,3), расширение поля зрения при кинетической периметрии не менее чем на 50 (сумма всех меридианов), уменьшение относительных и абсолютных скотом не менее чем на 20% по данным компьютерной периметрии. При дальнейшем наблюдении (максимум 6 месяцев, минимум 1 месяц) не было отмечено значимого снижения этих показателей. Максимальный эффект терапии достигался к 14-20 дню и сохранялся до конца контроля.
Таким образом, применение мексидола у больных с оптическими нейропатиями на фоне острых и хронических ишемических нарушений способствует повышению резистентности к гипоксии и снижению выраженности клинических проявлений зрительных расстройств.
