Биоаналоги в современном здравоохранении: что нужно знать клиницисту?
Статьи Опубликовано в:«КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ» »» 2011, 20 (1)
С.К.Зырянов, Ю.Б.Белоусов
Российский государственный медицинский университет, Москва
Ключевые слова. Биологические лекарственные средства, биоаналоги, низкомолекулярные гепарины.
S.Zyryanov, Yu.Belousov
The market of biological medicines (hormones, interferon, low molecular weight heparins) is rapidly growing. The authors discuss the problems associated with the clinical development and use of biosimilar drugs.
Key words. Biological agents, biosimilar drugs, low molecular weight heparins.
Биологические лекарственные средства давно и достаточно широко используются при лечении различных заболеваний. В начале XX в. появились первые вакцины, бычий инсулин, стрептокиназа и другие препараты. Первый человеческий белок - гормон роста (соматостатин), произведенный методом генной инженерии с использованием микроорганизмов (E. coli), - был получен в 1977 г. и предназначался для детей с его дефицитом. В 1986 г. впервые в клинике для коррекции анемии у больных с хронической почечной недостаточностью был применен эритропоэтин. В 1985-1986 гг. на рынок был выведен рекомбинантный интерферон - эффективное средство против вирусных инфекций, в частности хронического гепатита (его также применяют в онкологии в качестве дополнительной терапии) [1]. По данным IMS Health, объем рынка биотехнологических препаратов в 2007 г. составил 64 млрд долларов США (10% от общего объема мирового фармрынка). Причем рынок биотехнологических препаратов растет гораздо быстрее традиционного фармрынка: 12,5% против 6,4% в год [2].
На сегодняшний день, по определению EMEA, к биологическим лекарственным средствам относят лекарственные средства, активной субстанцией которых является биологическое вещество, полученное или выделенное из биологического источника, в том числе при помощи одного или нескольких перечисленных биотехнологических методов: технология рекомбинантной ДНК; контролируемая экспрессия генов, кодирующих выработку биологически активных белков; методы гибридом и моноклональных антител.
Отнесение лекарственного средства к классу биологических лекарственных средств сразу позволяет врачу понять особенности данного препарата. Итак, биологические лекарственные препараты (например, эритропоэтин, инсулин, колониестимулирующий фактор) - это вещества чаще всего белковой природы с высокой молекулярной массой (в 100 раз и более превышающей массу традиционных химиопрепаратов), вырабатываемые живыми клетками. Хотя известны и последовательность аминокислот, и продуцирующие их клеточные линии, точный процесс производства известен лишь компании, создавшей данный препарат. Именно структурные свойства молекулы определяют ее биологическую активность и терапевтический эффект, способность вызывать иммунные реакции и сохранять стабильность. Вследствие особенностей структуры молекулы и сложности процесса производства, практически невозможно создать точную копию оригинального препарата.
Сейчас на некоторые инновационные биологические препараты заканчивается срок действия патентов, в связи с чем многие компании проявляют интерес к этому рынку. Однако важно понимать, что производство биологических лекарственных средств уникально, поэтому практически невозможно создать два абсолютно одинаковых банка клеток и в точности воспроизвести технологию получения и очистки активного вещества при создании биоаналога. В связи с этим оригинальные и воспроизведенные биологические препараты могут различаться по биологической активности, эффективности и, что самое важное, иммуногенности. Разные белковые препараты с аналогичным молекулярным составом могут по-разному "повести себя" в организме человека, а замена одного препарата другим может привести к серьезным последствиям для здоровья, например к генерированию патологического иммунного ответа. Возможны следующие варианты проявления иммуногенности [1]:
- генерализованная иммунная реакция (аллергия);
- нейтрализация экзогенного протеина (отсутствие или снижение терапевтической эффективности препарата);
- нейтрализация эндогенного (собственного) протеина.
Иммуногенность биофармацевтических препаратов может возрастать за счет многих факторов, включая вариации последовательности технологических процессов, гликозилирования, наличия загрязняющих веществ и попадания примесей. Имеют значение и приготовление лекарственных форм, хранение и транспортировка. Поэтому даже если физические, химические и биологические свойства тщательно изучены и описаны, это не гарантирует терапевтическую эквивалентность и фармакологическую взаимозаменяемость двух биологических препаратов, изготовленных в различных условиях.
Вот почему ЕМЕА, учитывая особенности производства биологических лекарственных средств, дало следующее определение воспроизведенного биологического лекарственного средства: "Биоаналог - это биологическое лекарственное средство, сходное с оригинальным биологическим лекарственным препаратом, но не являющееся его дженериком в связи с различиями в исходном сырье и производстве оригинального биологического лекарственного средства и биоаналога" [3].
Ряд исследований, проведенных с целью сравнения биологической активности оригинального биологического лекарственного средства и его биоаналогов, подтвердил существование различий в терапевтическом эффекте. В частности, в одном исследовании сравнивали 11 препаратов эритропоэтина (полученных от 8 производителей и представленных на рынках вне ЕС и США) по содержанию активного вещества, активности и изоформному составу. Биоактивность in vitro колебалась в пределах 71-226%, при этом показатели 5 образцов не соответствовали спецификациям. Среди отклонений в изоформном составе были отмечены присутствие одной или более дополнительных кислых и/или основных изоформ, а также измененное количественное соотношение различных изоформ. Были выявлены также межсерийные отличия. Некоторые продукты не соответствовали собственным спецификациям, т.е. производители не обеспечивали адекватный контроль производственных процессов. Количество действующего вещества также не всегда соответствовало заявленному. Как заключили авторы, такие отклонения от заявленных параметров могут иметь важное клиническое значение, поскольку могут привести к передозировке или, наоборот, введению более низкой дозы [4].
Во втором исследовании авторы показали, что продукты эритропоэтина производителей вне Европы и США сильно отличаются по составу. Хотя это не обязательно означает, что данные продукты с клинической точки зрения уступают оригинальным препаратам, некоторые из них не соответствуют прилагаемым к ним спецификациям; такая ситуация указывает как минимум на то, что некоторые производители недостаточно качественно контролируют производственный процесс. Кроме того, содержимое ампул зачастую превышало допустимые показатели по указанной на этикетке активности. Неправильная маркировка может привести к превышению дозировки и вызвать нежелательные клинические последствия [1].
Не меньшую проблему представляет собой оценка структурных и функциональных характеристик оригинальных и воспроизведенных низкомолекулярных гепаринов (НМГ). На сегодняшний день убедительно доказана эффективность НМГ в профилактике и лечении венозных тромбозов и эмболий, острого коронарного синдрома и тромбоэмболии легочной артерии. Необходимость разрешения экономических, научных и этических вопросов, связанных с созданием генерических НМГ, сделала их предметом активного обсуждения крупнейшими организациями, в том числе Международным союзом ангиологов, Североамериканским обществом по тромбозам. Непрекращающиеся дискуссии отражают тот факт, что НМГ представляют собой сложные биологические продукты, состоящие из небольших гомогенных молекул. Генерические эквиваленты НМГ должны, соответственно, содержать те же активные ингредиенты, а также демонстрировать сходные биологическую активность и фармакокинетический/фармакодинамический профиль.
Проблемы в установлении подобия воспроизведенного НМГ начинаются уже на этапе анализа химической структуры. Как нефракционированный гепарин, так и НМГ содержат олигосахаридные цепочки различной длины. Хотя в последнее время достигнуты большие успехи в изучении структуры НМГ благодаря магнитно-резонансной томографии, масс-спектрометрии, реакциям энзиматического расщепления, применение этих методов для изучения сложных смесей олигосахаридных цепей остается затруднительным. В связи с вышеизложенным в статье Европейской Фармакопеи, характеризующей, например, свойства эноксапарина, прямо указывается, что его состав на сегодняшний день еще окончательно не установлен.
Так, в частности, до конца не известен состав фракции олигосахаридов, состоящих более чем из 13 сахаров, однако установлено, что в общей структуре данная фракция составляет около 30% [5].
В связи с этим разные препараты НМГ, будучи гетерогенными по своей природе, могут значительно отличаться по эффектам. Так, установлено, что оригинальный эноксапарин и его биоаналоги проявляют разную активность in vitro в отношении ингибирования II и X факторов, а, соответственно, и степени выраженности антитромботических эффектов. Более того, необходимо подчеркнуть, что далеко не все биологические функции НМГ объясняются их способностью связываться с антитромбином III и ингибировать II и X факторы. Гепарины, в частности, НМГ, могут взаимодействовать с различными белками и факторами роста (в том числе кофактором II гепарина, фактором тромбоцитов-4 и т.д.). Известно, что микрохимические изменения (в частности, количество сульфатных групп) являются критическими для аффинности к указанным биологическим веществам.
В клинических исследованиях, в которых сравнивали свойства оригинального эноксапарина и его биоаналогов, было показано, что дженерики по-разному расщепляются гепариназой, что свидетельствует о возможных различиях в структуре некоторых олигосахаридов, из которых состоит продукт. Было установлено, что биоаналоги эноксапарина обладали неодинаковой анти-Ха активностью. Различия проявлялись и при изучении других параметров, в частности, высвобождении ингибитора тканевого фактора, активации тромбининдуцируемого ингибитора фибринолиза [6].
Итак, существующие в настоящее время на рынке целого ряда стран непатентованные версии НМГ плохо поддаются оценке с позиции эквивалентности оригиналу. Выявление структурного сходства затрудняется гетерогенностью компонентов олигосахаридов, из которых состоят НМГ. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что биоаналоги НМГ имеют разный состав фракций, что обусловливает различную чувствительность к действию гепариназы, а также оказывает влияние на взаимодействие с другими биологически активными веществами.
В 2006 г. в ЕС были утверждены новые требования к регистрации биоаналогов. Чтобы зарегистрировать биоаналог в ЕС, производитель должен провести доклинические, токсикологические, клинические исследования, а также подготовить план по фармаконадзору за лекарственным средством после получения разрешения на маркетинг. При этом доклинические исследования включают в себя исследования in vitro (связывание с рецептором, пролиферация клеток) и in vivo (исследование активности на биологических моделях). Токсичность препарата должна быть протестирована с применением многократных доз на животных. На этапе клинических исследований изучаются сравнительная фармакокинетика и фармакодинамика, в течение полугода-года проводится сравнительное двойное слепое исследование эффективности и сравнительное исследование иммуногенности биоаналога с оригинальным препаратом [2].
В отношении изучения эффективности и безопасности биоаналогов НМГ утверждено специальное руководство ЕМЕА, регулирующее указанные вопросы [7]. Так, программа изучения свойств биоаналога должна включать одно или два (зависит от пути введения) перекрестных исследования на здоровых добровольцах, в которых будут сравниваться фармакодинамические свойства изучаемых лекарственных препаратов (анти-Ха активность, анти-Па активность и т.д.). Кроме того, должно быть проведено как минимум одно клиническое рандомизированное, двойное слепое исследование в параллельных группах, целью которого будет изучение антитромботической активности изучаемых препаратов при больших ортопедических вмешательствах (например, эндопротезировании тазобедренного сустава). Особое внимание должно быть уделено регистрации случаев гепарин-индуцированной тромбоцитопении.
В России сегодня биоаналоги регистрируют на основании той же процедуры, которая применяется при регистрации обычных дженериков, а клинические исследования эффективности, безопасности и иммуногенности в дорегистрационном периоде не требуются. Более того, в Законе "Об обращении лекарственных средств" отсутствуют сами понятия "оригинальное биологическое лекарственное средство" и "воспроизведенное биологическое лекарственное средство".
Соответственно, вопрос применения воспроизведенных биологических лекарственных средств в российском здравоохранении требует немедленного реагирования со стороны регуляторных органов, поскольку сложившаяся на сегодняшний день практика использования биоаналогов в России не позволяет клиницистам быть полностью уверенными в их эффективности и безопасности.
Список использованной литературы
