Силодозин. От исследований к клиническому применению: селективность, безопасность и длительная эффективность

Статьи Опубликовагл в журнале, Урология, 2012, № 4 Андреа Руссо¹, Петер Хедлунд², Франческо Монторси^1
1Университет Сан Рафаэль, Милан, Италия
²Отделение клинической фармакологии, университет госпиталя Линчепинг, Швеция

Введение.
Расстройства мочеиспускания распространены среди мужчин с аденомой предстательной железы (АПЖ) и оказывают значительное влияние на качество их жизни [1, 2]. Зарегистрированный уровень заболеваемости АПЖ составляет более 80% среди мужчин в возрасте 70 лет и старше, при этом частота возникновения симптомов нижних мочевыводящих путей (СНМП) растет от 56% (среди мужчин в возрасте 50-79 лет) до 70% (среди мужчин в возрасте 80 лет) [3]. Классическая клиническая картина АПЖ у мужчин возникает в результате увеличения предстательной железы, что приводит к сужению просвета простатической части мочеиспускательного канала, что приводит к нарушению пассажа мочи [4]. Развитие СНМП также сопровождается прогрессирующей денервацией и гипертрофией стенки мочевого пузыря, изменением уротелия. На основании данных, полученных при использовании экспериментальных моделей, был сделан вывод о наличии устойчивых изменений в регулировании мочеиспускательного рефлекса центральной нервной системой [4-6]. СНМП при АПЖ связаны как с увеличением массы предстательной железы, так и с динамическим компонентом, зависящим от тонуса гладкой мускулатуры стромы предстательной железы, уретры и шейки мочевого пузыря [4]. Плотная сеть адренергических нервов и постсинаптические ɑ1A-адренорецепторы представляют собой основную систему регулирования тонуса в области мочеиспускательного канала [4]. На данный момент выделены и описаны три подтипа ɑ1A-адренорецепторов: ɑ1A, ɑ1B, ɑ1D. Предстательная железа человека содержит все три подтипа, при этом считают, что ɑ1A-адренорецепторы обеспечивают сократительную функцию как у здоровых людей, так и у пациентов с гиперплазией предстательной железы [4]. Снижение тонуса, вызванного ɑ1A-адренорецепторами, приводит к расслаблению гладкомышечных тканей предстательной железы. В клинических исследованиях было показано, что антагонисты ɑ1A-адренорецепторов способны более эффективно по сравнению с плацебо увеличивать максимальную скорость потока мочи (Qmax) и облегчать симптомы АПЖ у мужчин [4, 7, 8]. При блокировании ɑ1A-адренорецепторов для лечения больных АПЖ необходимо учитывать влияние препаратов на функции других органов, в особенности на сердечно-сосудистую систему [7]. При использовании альфузозина, теразозина и доксазозина было отмечено увеличение риска развития сосудистых осложнений по сравнению с плацебо. Напротив, при приеме тамсулозина было отмечено лишь незначительное увеличение такого риска [7]. При контролировании системного артериального давления наибольшее значение имеют ɑ1B-адренорецепторы [9]. Для снижения действия антагонистов ɑ1-адренорецепторов на сердечно-сосудистую систему при терапии больных АПЖ основное внимание было сосредоточено на разработке молекул, которые бы обладали селективностью к определенным подтипам адренорецепторов. Для того чтобы применение экспериментально одобренных фармакологических препаратов при терапии в реальной практике стало возможным, отношение их селективности к различным подтипам адренорецепторов должно составлять не менее 1:100. Кроме того, необходимо учитывать такие факторы, как дозировка, фармакокинетика препарата, а также распределение и активность рецепторов в тканях [10].

Из всех клинически доступных антагонистов ɑ1-адренорецепторов силодозин является единственным препаратом, обладающим выраженной селективностью к рецепторам подтипа ɑ1A. [11] Для тамсулозина характерны более высокая селективность к подтипу ɑ1A по сравнению с ɑ1B и отсутствие селективности к подтипу ɑ1D. Прочие препараты (например, теразозин, альфузозин, доксазозин) не обладают селективностью к различным подтипам ɑ1-адренорецепторов [12].

В данном обзоре приводится анализ публикаций, посвященных препарату силодозин, причем особое внимание уделено профилю селективности препарата на этапе доклинических исследований, а также описанию эффективности и безопасности при лечении пациентов.

Сбор данных.
В базе данных Medline был проведен поиск публикаций на следующие темы: доклиническая фармакология, клиническая эффективность и безопасность силодозина. Были отобраны работы, опубликованные с 1995 по 2011 г. Наибольшее внимание было уделено публикациям, прошедшим экспертную оценку и посвященным клиническим исследованиям по силодозину. Кроме того, использовали данные из официальных документов Европейского медицинского агентства (European Medicines Agency). Чтобы подчеркнуть релевантную информацию о силодозине, в обзор включены результаты открытых исследований.

В работах с использованием синтезированных подтипов ɑ1-адренорецепторов человека силодозин проявлял достаточно высокую активность (значение Ki 0,036 нМ) и высокую селективность к подтипу ɑ1A, при этом его аффинность к ɑ1B-адренорецепторам была ниже в 582 раза, а к ɑ1D-адренорецепторам - в 56 раз [11]. Необходимо отметить, что аффинность тамсулозина к подтипу ɑ1B в 15 раз ниже, чем к подтипу ɑ1A. К подтипу ɑ1D тамсулозин вообще не проявляет селективности. В экспериментах по радиолигандному связыванию с использованием ɑ1-адренорецепторов человека, крысы и хомяка силодозин проявлял аффинность только к подтипам ɑ1A, в то время как его аффинность по отношению к подтипам ɑ1B и ɑ1B при оценке констант диссоциации была незначительной [11].

Силодозин обладает избирательным сродством к подтипам ɑ1-арадренорецепторов, исходно экспрессируемых в печени (ɑ1F, ɑ1B) и простате (ɑ1A) человека, причем его аффинность была сходной с результатами, полученными в работах, посвященных исследованию клонированных рецепторов [11]. Радиоактивно меченный силодозин в тканях крысы проявлял высокую аффинность к ɑ1-рецепторам (в простате) и практически не связывался с ɑ1B-рецепторами (в печени) [15]. В свою очередь тамсулозин связывался с обоими подтипами рецепторов, что авторы объяснили более низкой селективностью препарата [11]. В экспериментах по конкурентному связыванию было выявлено, что аффинность силодозина, тамсулозина и празозина к клеткам простаты человека ниже аффинности к клеткам аорты человека в 214, 8,4 и 0,3 раза соответственно [16].

Согласно данным фармакологических исследований влияния силодозина и тамсулозина на ткани предстательной железы человека и кролика, эффективность ингибирования функционирования ɑ1-адренорецепторов была практически одинаковой (при равных концентрациях препаратов) [17, 18], Силодозин препятствовал сокращению простаты кролика, вызванному воздействием на ɑ1-адренорецепторы, при этом концентрация препарата была ниже, чем в экспериментах с использованием клеток аорты кролика или крысы [17]. Данный факт свидетельствует о различном действии силодозина на ткани простаты и аорты [17].

При внутривенном, интрадуоденальном или пероральном введении силодозина самцам крыс наблюдали эффективное и дозозависимое снижение фенилэфрин-индуцированного внутриуретрального давления (ВУД) [19]. Снижение ВУД сохранялось спустя 12, 18 и 24 ч после перорального введения силодозина [19]. В данной модели силодозин демонстрировал наивысшую уроселективность по сравнению со всеми остальными исследуемыми препаратами (как при внутривенном, так и при интрадуоденальном введении) [19].

В работах нескольких исследователей были показаны эффекты ɑ1-адренорецепторов на зоны головного и спинного мозга, отвечающих за регуляцию мочеиспускания. Было сделано предположение, что ɑ1-адренорецепторы сильнее действуют на центральную нервную систему при гиперфункции детрузора, включая обструкцию мочевыводящих путей [4, 5]. Было показано, что при пероральном введении силодозина емкость мочевого пузыря и интервалы между мочеиспусканиями возросли как у здоровых крыс, так и у крыс с обструкцией мочевыводящих путей, причем препарат оказывал более сильное влияние именно на вторую группу крыс. Все это говорит о том, что супраспинальные ɑ1A-адренорецепторы имеют значение для регуляции мочеиспускания [23, 24]. Также были продемонстрированы изменение транскрипции am-адренорецепторов и тенденция к изменению транскрипции ɑ1A-рецепторов в слизистой оболочке мочевого пузыря у пациентов с АПЖ с выраженными симптомами накопления по сравнению с пациентами с АПЖ, у которых симптомы накопления менее выражены [29]. Введение силодозина внутрь мочевого пузыря приводило к нормализации интервалов между мочеиспусканиями у крыс, вызванными действием норадреналина [28].

У 139 здоровых мужчин ежедневный прием плацебо или силодозина в дозе 8 или 24 мг в течение 5 дней не оказывал влияния на ЧСС, интервал QT, интервал PR или комплекс QRS и не приводил к каким-либо изменениям ЭКГ [30]. При приеме силодозина головокружение было отмечено у 3,2-5,1% пациентов, а при приеме плацебо - у 1,1-4,5% пациентов. Головную боль испытывали 0,9% (силодозин) и 2,4% (плацебо) пациентов [31, 32], ортостатическую гипотензию наблюдали у 1,5 и 2,6% пациентов соответственно [31]. В работе C. Chapple и соавт. [32] было показано, что силодозин не влияет на ЧСС; кроме того, его прием не приводил к изменению результата ортостатической пробы. В работе по оценке влияния силодозина (4 или 8 мг 1 раз в день) на абактериальный простатит частота отмечаемых случаев головокружения и головной боли была аналогичной частоте нежелательных эффектов при приеме плацебо для обеих дозировок [33]. В работе K. Kawabe и соавт. [34] для групп пациентов, получавших силодозин и тамсулозин, клинически значимых изменений систолического/диастолического артериального давления отмечено не было [34]. В работе C. Chapple и соавт. не было выявлено каких-либо значимых изменений артериального давления в результате приема силодозина и плацебо. Однако в работах [32] было отмечено незначительное снижение систолического артериального давления в положении лежа на спине (-2,2 мм рт. ст.; p=0,022 против плацебо) в результате приема тамсулозина (0,4 мг).

В открытом расширенном клиническом исследовании, проведенном L. Marks и соавт. в 2009 г., в результате приема силодозина не было отмечено каких-либо нежелательных эффектов со стороны сердца, ни увеличения интервала QT. При проведении двойного слепого исследования было показано, что частота возникающих ортостатической гипотензии и головокружения вследствие приема силодозина и плацебо одинакова [35].

Согласно данным Комитета по медицинской продукции для применения у человека (Committee for Medicianl Products for Human Use) при Европейском медицинском агентстве, результаты исследования безопасности силодозина, полученные с участием пациентов, которые одновременно получали силодозин и антигипертензивную терапию, свидетельствовали об отсутствии увеличения риска возникновения ортостатической гипотензии [36]. У здоровых мужчин одновременный прием 8 мг силодозина и максимальной терапевтической дозы силденафила или тадалафила не приводил к каким-либо клинически значимым ортостатическим изменениям артериального давления, частоты сердечных сокращений или развитию ортостатических симптомов [37].

Клиническая эффективность.
В работе L. Marks и соавт. [31] в рамках многоцентрового двойного слепого исследования, проведенного в США, на две группы были рандомизированы 923 пациента в возрасте 50 лет и старше, у которых значение баллов по международной шкале симптомов при заболеваниях предстательной железы (IPSS) было 13 и выше, а показатель Qmax составил от 4 до 15 мл/с. Пациенты 1-й группы получали силодозин в дозе 8 мг ежедневно в течение 12 нед, 2-й группы - аналогичную дозу плацебо. Первой конечной точной в исследовании служило изменение значения индекса IPSS. Также оценивали симптомы накопления, опорожнения и качество жизни. Спустя всего лишь 3-4 дня лечения у пациентов, получавших силодозин, наблюдали улучшение общего балла IPSS (силодозин - 4,2; плацебо - 2,3; p<0,001). На 12-й неделе лечения у пациентов, получавших силодозин, снижение общего балла по шкале IPSS было более выраженным, чем у пациентов, получавших плацебо. В середине 1-й и к 12-й нед исследований прием силодозина вызывал более эффективное снижение баллов по IPSS по под-шкалам накопления и опорожнения по сравнению с плацебо. Спустя 2-6 ч после введения первой дозы препарата у получавших силодозин пациентов было обнаружено значительное улучшение Qmax по сравнению с его начальным уровнем (+2,8 мл/с), тогда как у пациентов, получавших плацебо, изменений зарегистрировано не было. Данный эффект наблюдали на протяжении всего исследования. Прием силодозина также повышал качество жизни пациентов. В начальный момент исследования о своей неудовлетворенности самочувствием сообщили 66% всех пациентов, получавших силодозин и плацебо, а к 12-й нед значение этого пункта опросника упало до 38% для силодозина и до 54% для плацебо [31].

В рамках многоцентрового двойного слепого исследования параллельных групп, проведенного в странах Европы, 955 пациентов мужского пола в возрасте 50 лет и старше (IPSS 13 и более, Qmax от 4 до 15 мл/с) были рандомизированы в 3 группы. Пациенты первой группы получали силодозин в дозе 8 мг ежедневно в течение 12 нед, а пациенты 2-й и 3-й групп - тамсулозин в дозе 0,4 мг или плацебо [32]. Цель исследования состояла в том, чтобы продемонстрировать, что при лечении пациентов с симптоматической АПЖ силодозин более эффективен по сравнению с плацебо и по своей эффективности не уступает тамсулозину, на примере изменения параметров первичной эффективности препарата согласно общему баллу опросника IPSS. Параметры вторичной эффективности заключались в улучшении следующих подшкал опросника IPSS: "накопление мочи", "нарушение опорожнения мочевого пузыря", "качество жизни вследствие нарушения мочеиспускания", "скорость потока мочи - Qmax", а также числа пациентов, отметивших положительный ответ лечения (%). Через 2 нед после начала лечения исследователи отмечали снижение общего балла по опроснику IPSS, причем при последующих плановых визитах было установлено, что силодозин обладает более высокой эффективностью по сравнению с плацебо (p<0,001). Так, в результате приема силодозина произошло значительное увеличение числа пациентов, отметивших положительный ответ на лечение, снижение баллов по IPSS по подшкалам накопления и опорожнения, а также улучшение качества жизни по сравнению с плацебо. Действие сидолозина и тамсулозина было аналогичным. В обеих подгруппах пациентов наблюдали более сильное увеличение Qmax по сравнению с группой плацебо. При проведении анализа данных в подгруппах отмечали более высокую эффективность силодозина по сравнению с тамсулозином или плацебо в подгруппе пациентов с ноктурией. По результатам предварительной оценки объединенного анализа данных, полученных при проведении в Европе и США трех исследований с участием 1266 пациентов, у которых на начальном этапе отмечено не менее двух ночных мочеиспусканий, терапия силодозином привела к значительному сокращению количества ночных мочеиспусканий (на 1 эпизод и более в течение ночи) у 35% пациентов. При этом у пациентов, получавших плацебо, этот показатель составил 23% [38].

В двух недавно опубликованных клинических исследованиях была изучена эффективность силодозина при лечении больных АПЖ - представителей азиатской расы [34, 39]. В данном обзоре результаты этих исследований рассмотрены отдельно, поскольку используемая доза тамсулозина (0,2 мг ежедневно) несопоставима с дозой, рекомендуемой в настоящее время в странах Европы и США. В двух многоцентровых двойных слепых исследованиях участвовали 457 пациентов (возраст 40 лет и старше, IPSS 8 баллов и более, Qmax менее 15 мл/с) и 209 пациентов (возраст 40 лет и старше, IPSS 13 баллов и более, Qmax менее 15 мл/с), которые получали терапию в течение 12 нед. Первичной конечной точкой при анализе эффективности было выбрано изменение общего балла IPSS по сравнению с начальным уровнем. За вторичные конечные точки принимали изменения в подпунктах "Qmax", "нарушения опорожнения мочевого пузыря", "накопление мочи", а также "качество жизни". Через 1 нед после начала исследования уже были получены данные о большей эффективности силодозина по сравнению с плацебо (по результатам снижения общего балла IPSS), причем данное действие сохранялось на протяжении всего исследования. По снижению параметров вопросника IPSS "накопление мочи" и 'нарушение опорожнения мочевого пузыря" силодозин также оказался эффективнее плацебо (р<0,001).

После завершения одного из двух 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований по силодозину, проведенных в США с участием пациентов с симптоматическим АПЖ, пациенты получали силодозин в течение 40 нед ежедневно 1 раз в день в дозе 8 мг. Среднее изменение балла по IPSS в период между начальным моментом и 40-й нед составило -4,5 (р<0,0001) при назначении препарата впервые (347 пациентов, ранее получавших плацебо) и -1,6 (p<0,01) 314 пациентам, которые продолжили терапию силодозином [35].

После проведения в странах Европы двойной слепой фазы 12-недельного исследования 500 пациен тов приняли участие в открытой фазе исследования. Хотя статистический анализ проведен не был, у ранее получавших плацебо пациентов при первом визите спустя 14 нед после исследования было отмечено снижение общего балла IPSS на -2,7, в то время как у пациентов, ранее получавших силодозин или тамсулозин, изменения были не столь значительны (соответственно -0,82 и -0,83). Эффект от терапии сохранялся вплоть до 52-й нед.

Было также проведено 4 открытых исследования (продолжительностью 4 нед или 3 мес ) с участием 326 пациентов, получавших силодозин в дозе 8 мг. Результаты этих исследований подтверждают, что прием силодозина приводит к улучшению симптомов нарушения мочеиспускания и снижению объема накапливаемой мочи у пациентов с АПЖ, причем эффективность силодозина аналогична таковой других антагонистов ɑ1-адренорецепторов [40-43].

Было также проведено открытое исследование с участием 36 мужчин с АПЖ, которым из-за серьезной степени заболевания или неэффективности других антагонистов ɑ-адренорецепторов было назначено оперативное вмешательство. В результате приема силодозина (ежедневно 2 раза в день в дозе 4 мг) уменьшился общий балл по IPSS и баллы по подшкалам "накопление мочи", "нарушение опорожнения мочевого пузыря", "остаточный объем мочи после мочеиспускания" и "качество жизни". У 29 из этих пациентов уродинамический анализ выявил, что терапия с использованием силодозина привела к увеличению максимальной цистометрической емкости и устранению гиперактивности детрузора у 40% пациентов. В исследовании зависимости потока мочи от давления участвовали 27 пациентов. После проведения терапии у 56% пациентов наблюдали улучшение параметров обструкции и снижение (р< 0,01) показателей давления детрузора и давления открытия, давления детрузора при максимальном оттоке мочи. На протяжении всего исследования случаев острой задержки мочеиспускания отмечено не было. При этом 44% всех пациентов принимали силодозин более 1 года. Авторы исследования сделали вывод, что силодозин допустимо использовать в отдельных случаях для лечения СНМП и с целью предотвращения оперативного вмешательства, однако для подтверждения этого заявления необходимо проводить дополнительные расширенные исследования [44]. В работах других авторов представлены аналогичные результаты [40].

Частота развития серьезных нежелательных эффектов в слепых плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных в США и странах Европы, была невысокой. Серьезные нежелательные эффекты, возможно связанные с применением силодозина, отмечали лишь для 3 пациентов из 1878 [31, 32]. Наиболее распространенными нежелательными эффектами были нарушения эякуляции, наблюдаемые у 9,7-28,1% получавших силодозин пациентов, при этом данные показатели составили 1,0-2,1 и 0-1,1% соответственно при приеме тамсулозина и плацебо [31, 32, 39]. Лишь 1,3-3,9% получавших силодозин пациентов прекратили участие в исследовании из-за развития нарушений эякуляции [31, 32, 39], что свидетельствует о том, что ее нельзя рассматривать как серьезный нежелательный эффект.

Также лишь 1 из 418 пациентов, получавших тамсулозин ежедневно в дозе 0,8 мг, прекратил участие в 40-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании, при этом частота нарушения эякуляции составила 10% (тамсулозин в дозе 0,4 мг) и 26% (тамсулозин в дозе 0,8 мг) [45]. Был проведен дополнительный расширенный анализ нежелательных эффектов у 923 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях по силодозину. В основном нарушения эякуляции имели следующие проявления: оргазм без семяизвержения (23,4%), оргазм с пониженной интенсивностью семяизвержения (4,7%) и ретроградная эякуляция (0,4%) [46]. В двойном слепом перекрестном исследовании с участием 50 мужчин, которые случайным образом принимали однократную дозу 4 мг силодозина или плацебо, было отмечено снижение объема семени на 1,8 мл, что рассматривается как нежелательный эффект лечения [47].

Прочие нежелательные эффекты, отмеченные у менее чем 2% пациентов, принимавших силодозин, включали умеренную и продолжительную жажду, диарею, назофарингит и заложенность носа [32, 34, 39].

Заключение. В исследованиях было выявлено, что селективность силодозина по отношению к ɑ1A адренорецепторам является основной фармакологической причиной его низкой активности в сосудах и высокой в предстательной железе. Полученные данные были подтверждены результатами нескольких клинических исследований, продемонстрировавших быстрое начало действия, продолжительную эффективность силодозина при лечении больных АПЖ и хороший профиль безопасности препарата в отношении сердечно-сосудистой системы.

Комментарии