Цибор - новый низкомолекулярный гепарин

М.Н.Кудыкин
Кафедра инновационной хирургии ГБОУ ВПО НижГМА Минздравсоцразвития России

Современная клиническая медицина не представляет своего существования без применения гепарина. Его открытие в 1916 г. открыло новую веху в истории медицины. Уникальные свойства этого биологического лекарственного средства природного происхождения изучаются на протяжении столетия и постоянно получают новые данные в отношении свойств гепарина, но на сегодняшний день наиболее частым показанием для назначения гепарина является профилактика и лечение венозного тромбоза и венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО).

По определению EMEA, к биологическим лекарственным средствам относят лекарственные средства, активной субстанцией которых является биологическое вещество, полученное или выделенное из биологического источника, в том числе при помощи одного или нескольких перечисленных биотехнологических методов: технология рекомбинантной ДНК; контролируемая экспрессия генов, кодирующих выработку биологически активных белков; методы гибридом и моноклональных антител [1].

В современной фармацевтической промышленности гепарин получают из различных тканей домашних животных, в основном из слизистой оболочки кишечника свиньи. Известны две принципиально отличные группы гепаринов: нефракционированный (НФГ) и низкомолекулярный (НМГ) гепарин.

Гепарин является катализатором связывания антитромбином - нескольких ферментов, участвующих в процессах свертывания крови. Соединяясь с молекулой антитромбина, молекула гепарина вызывает изменения последней, в результате чего как минимум в 1 тыс. раз увеличивается способность активного центра антитромбина взаимодействовать с рядом активированных факторов свертывания крови. Образуя комплекс с антитромбином, эти ферменты перестают участвовать в процессе свертывания крови, что в конечном итоге приводит к уменьшению числа молекул тромбина. НФГ - гетерогенная смесь полисахаридов со средней молекулярной массой 15 000 дальтон. В отличие от НФГ НМГ имеет короткие полисахаридные цепи (менее 18 моносахаридов), что значительно увеличивает биодоступность препарата при подкожном введении и обеспечивает более медленный клиренс, который осуществляется преимущественно почками. Кроме этого, НМГ по сравнению с НФГ теряет часть антитромбиновой активности, взамен приобретая способность селективно подавлять Ха-фактор, благодаря чему риск геморрагических осложнений значительно снижается.

Применение гепаринов (как НФГ, так и НМГ) включено в отраслевой стандарт «Протокол ведения больных. Профилактика тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) при хирургических и иных инвазивных вмешательствах», а также в регулярно обновляемые рекомендации по диагностике и лечению тромбоэмболических осложнений, публикуемые отечественными и зарубежными медицинскими обществами [2-5].

НМГ

Фракционирование НФГ посредством химической или ферментативной деполимеризации позволяет получать фракции с более короткой длиной полисахаридных цепей и, соответственно, более низкой молекулярной массой. Таким путем был создан новый класс антикоагулянтов - НМГ. История их клинического применения насчитывает почти 20 лет. Различные НМГ имеют среднюю молекулярную массу в диапазоне от 4000 до 7000 дальтон и различаются диапазоном распределения полисахаридных цепочек вокруг средней величины. Фракции ниже критической длины (молекулярная масса менее 5400 дальтон) проявляют антагонизм по отношению к активированному фактору свертывания крови Ха (анти-Ха-активность). Фракции выше критической длины проявляют антагонизм как в отношении Ха (анти-Ха), так и в отношении IIа (анти-IIа) активированных факторов, как это имеет место у НФГ. Фракции с молекулярной массой ниже критической имеют значительно более продолжительный период полувыведения и большую биодоступность после подкожного введения, чем фракции с молекулярной массой выше критической. НМГ сохраняют анти-Ха-активность, но имеют менее выраженную способность инактивировать фактор IIа, чем НФГ из-за низкого содержания фракций, превышающих критическую молекулярную массу. Соотношение анти-Ха и анти-IIа-активности для НФГ около 1:1, а для стандартных НМГ оно обычно располагается в интервале между 2:1-5:1. Еще более высокое соотношение может сопровождаться более выраженной антитромботической эффективностью и, следовательно, потенциальным клиническим преимуществом.

В сравнении с НФГ НМГ имеют ряд доказанных преимуществ:

• более высокую биодоступность;
• более продолжительный период полувыведения после подкожной инъекции;
• удобство дозирования из-за более широкого терапевтического диапазона и прогнозируемого ответа;
• отсутствие необходимости рутинного лабораторного контроля действия антикоагулянта;
• однократное ежедневное подкожное введение;
• возможность амбулаторного применения.

Бемипарин

Дальнейшее повышение безопасности и эффективности НМГ связано с уменьшением их молекулярной массы и обеспечением однородности полисахаридных цепей. Работы в этом направлении привели к созданию второй генерации НМГ, представителем которой является бемипарин.

Бемипарин натрий (бемипарин) представляет собой НМГ, получаемый путем щелочной деполимеризации (р-элиминация) НФГ, экстрагируемого из слизистой оболочки кишечника свиней. Бемипарин обладает самой низкой среди НМГ средней молекулярной массой 3600 Да и однородностью молекулярных цепей, 85% которых весят менее 6000 Да.

В Российской Федерации бемипарин (коммерческое название Цибор^®) зарегистрирован для использования в целях профилактики ВТЭО и предупреждения свертывания крови в системах экстракорпорального кровообращения при проведении гемодиализа. Цибор^® выпускается в двух дозировках: 2500 МЕ (12 500 МЕ/мл шприц 0,2 мл) и 3500 МЕ (17 500 МЕ/мл шприц 0,2 мл). Максимальный плазменный анти-Ха-эффект доз 2500 МЕ и 3500 МЕ наступает через 2-3 ч после подкожного введения [6, 7]. Цибор^® 2500 МЕ предназначен для профилактики ВТЭО у пациентов с умеренным риском, а Цибор^® 3500 - для профилактики ВТЭО у больных c высоким риском. У хирургических пациентов 0,2 мл препарата Цибор^® вводят подкожно за 2 ч до или через 6 ч после окончания операции. В послеоперационном периоде инъекции препарата продолжают в эквивалентных дозах каждые 24 ч, обычно в течение не менее 7-10 сут. При сохранении риска ВТЭО (послеоперационные осложнения, неподвижность пациента и др.) длительность профилактических инъекций пролонгируют на необходимый срок.

Цибор^® быстро всасывается после подкожной инъекции. Биодоступность приближается к 96% [6]. Максимальная плазменная концентрация, оцениваемая по анти-Ха-активности, достигается через 2-4 ч после подкожной инъекции. Низкий объем распределения -5,1 л после внутривенного введения свидетельствует о том, что бемипарин распределяется только в пределах сосудистого русла [6]. При этом период полувыведения бемипарин составляет 5,2-5,4 ч [6, 8]. По этому показателю бемипарин намного превышает соответствующие данные, полученные для дальтепарина, эноксапарина и надропарина [9, 10]. Анти-Ха-активность определяется в течение 12 ч после введения профилактических доз [6, 7] и в течение более чем 18 ч после лечебных доз [8] бемипарина, введенного подкожно. Длительность периода полувыведения и анти-Ха-активности обеспечивает возможность использования препарата Цибор^® в виде однократной ежедневной подкожной инъекции.

Доказательная база

Клиническая эффективность препарата Цибор^® изучена в целом ряде исследований. Применение бемипарина для профилактики ВТЭО в абдоминальной хирургии изучено в двойном слепом рандомизированном испытании у 166 больных в сравнении с НФГ [11]. Однократное подкожное введение бемипарина в дозе 2500 МЕ за 2 ч до окончания операции и в дальнейшем на протяжении 7 дней привело к тому, что случаев тромбоза глубоких вен (ТГВ) (при ультразвуковом сканировании) и ТЭЛА не было. При этом частота геморрагических осложнений в группе, где использовался Цибор^®, была значительно ниже, чем в группе НФГ: гематома в зоне операции - у 6 и 18% больных соответственно (p=0,015).

Рандомизированное проспективное двойное слепое клиническое исследование проведено для сравнения эффективности и безопасности препарата Цибор^® и НФГ у больных при операциях тотального эндопротезирования тазобедренного сустава [12]. В исследование были включены 298 больных, получавших бемипарин в дозе 3500 МЕ 1 раз в сутки и инъекцию плацебо (группа бемипарина) или НФГ 5000 МЕ 2 раза в день (группа НФГ) с началом введения за 2 ч до операции. Исследуемые группы были репрезентативны по величине риска ВТЭО и риску кровотечений. Конечной точкой исследования считалась частота ТГВ, определяемая по данным ультразвукового сканирования на 12-й день, или симптомная ТЭЛА, подтвержденная вентилляционно-перфузионным сканированием легких. Послеоперационный период осложнился ВТЭО у 34 больных: 9 (7,2%) в группе бемипарина и 25 (18,7%) в группе гепарина. Авторы не отметили статистически значимой разницы в частоте развития кровотечений и случаев гематом в ране. Сравнение коагуляционных параметров между группами показало значительно более высокую анти-Ха-активность (0,3 МЕ/мл против 0,1 МЕ/мл) в группе, где использовался бемипарин. Проспективное открытое многоцентровое исследование у 1009 больных с тотальным эндопротезированием тазобедренного или коленного сустава показало, что профилактическое введение бемипарина продолжительностью 5-6 нед в дозе 3500 МЕ/сут подкожно можно начинать через 6 ч после операции, что обеспечит хороший уровень безопасности и эффективности [13]. Проведение флебографического исследования венозной системы нижних конечностей позволило выявить ТГВ у 0,3% больных, случаев смертельной ТЭЛА не было. Серьезные кровотечения возникли в 1,4% случаев, умеренная тромбоцитопения - в 0,4% случаев, тромбоцитопения 2-го типа не отмечена. Для оценки эффективности и безопасности бемипарина и эноксапарина для профилактики ВТЭО при эндопротезировании коленного сустава было проведено многоцентровое сравнительное рандомизированное двойное слепое исследование у 381 пациента [14]. Оба препарата вводили подкожно 1 раз в сутки: бемипарин в дозе 3500 МЕ с началом введения через 6 ч после операции; эноксапарин в дозе 4000 МЕ (40 мг) с началом введения за 12 ч до операции. Частота ВТЭО была 32,1 и 36,9% у бемипарина и эноксипарина соответственно. Частота проксимального глубокого венозного тромбоза была 1,8% против 4,2% у бемипарина и эноксипарина соответственно. Частота ТЭЛА также была ниже в группе бемипарина (0 против 1,2%). Интересно, что имелась тенденция к преимуществам бемипарина над эноксипарином в частоте симптомного тромботического поражения глубоких вен нижних конечностей (1,2% против 4,2%). Тяжелые геморрагические осложнения статистически значимо не отличались (1,6%) в 2 группах; была выявлена тенденция к меньшему числу гематом в области операции и осложнений в местах инъекций в группе бемипарина. На основании проведенного исследования авторы утверждают, что бемипарин при первом введении через 6 ч после операции также эффективен и безопасен для профилактики ВТЭО, как эноксапарин при первоначальном введении за 12 ч до операции. Таким образом, начало профилактики ВТЭО после операции позволяет госпитализировать больного в день операции, а не накануне, что лучше для него и снижает стоимость пребывания в стационаре. Сравнительное проспективное исследование эффективности различных доз бемипарина (3500 МЕ и 5000 МЕ/сут), проведенное при ортопедических операциях у 750 пациентов, страдающих ожирением, не выявило различий в частоте ВТЭО и осложнений при использовании обеих доз [15]. При изучении в многоцентровом исследовании эффективности и безопасности бемипарина в дозах 3500 МЕ (63%) и 2500 МЕ (37%) для профилактики ВТЭО у 507 пациентов старше 65 лет с терапевтическими и неврологическими заболеваниями, требующими постельного режима не менее 4 сут, выявлено 2 случая (0,4%) тяжелых кровотечений, 8 (1,6%) случаев незначительных кровотечений,7 (1,4%) эпизодов умеренной тромбоцитопении. Частота ВТЭО была 0,6% (3 случая дистального ТГВ, выявленного при проведении дуплексного сканирования), случаев ТЭЛА не отмечено. При этом средняя продолжительность профилактического введения бемипарина составила 33 дня. Таким образом, авторы установили, что бемипарин эффективен и безопасен при 4-5-недельной профилактике ВТЭО у пожилых больных [16]. У онкологических больных при выполнении им хирургического вмешательства профилактика ВТЭО бемипарином в дозе 3500 МЕ оказалась более эффективной и столь же безопасной, как и при использовании дозы 2500 МЕ [17]. Увеличение продолжительности введения бемипарина до 28 дней по сравнению со стандартной 8-дневной профилактикой значительно снижало число тяжелых ВТЭО (относительное снижение риска 82,4%) у больных, перенесших абдоминальные операции по поводу онкологического заболевания [18]. Результаты лечения и вторичной профилактики ВТЭО с использованием препарата Цибор^® (бемипарин) изучались в нескольких крупных исследованиях. В многоцентровом клиническом исследовании проводилось сравнение двух режимов использования препарата Цибор^® (бемипарин) со стандартными режимами гепарина и антагонистов витамина К (АВК) в остром периоде и при длительном лечении ТГВ [19]. Пациенты с острым симптомным ТГВ были распределены на 3 группы по 126 пациентов в каждой. Начальный этап лечения проводился следующим образом: НФГ в дозе 5000 МЕ внутривенно болюсно с последующей инфузией 30 000-40 000 МЕ/сут при ежедневном определении активированного частичного тромбопластинового времени (1,5-2,5 значения нормы) в течение 1 нед (группа А). Пациентам из группы В проводилось подкожное введение бемипарина один раз в день в течение 7±2 дней. Бемипарин вводился в дозе 115 МЕ активности подавления фактора Ха на 1 кг. Введение осуществлялось за одну инъекцию каждые 24 часа, основываясь на массе тела пациентов (5000 МЕ активности подавления фактора Ха для массы тела менее 50 кг, 7500 МЕ активности подавления фактора Ха для массы тела от 50 до 70 кг и 10000 МЕ активности подавления фактора Ха для массы тела более 70 кг). Пациентам из группы С бемипарин вводился так же, как пациентам из группы В, в течение 10 дней. После этого начиналось введение бемипарина в поддерживающих дозах (3500 МЕ активности подавления фактора Ха), продолжавшееся до окончания 90-дневного периода исследования. Пациенты групп А и В получали варфарин внутрь с 3-го дня в дозе 10 мг/сут в течение первых 3 дней с последующей коррекцией дозы до стабилизации показателя международного нормализованного отношения (МНО) в интервале от 2,0 до 3,0 в течение 12 нед. Больные группы С продолжали лечение бемипарином с 11-го дня до 12 нед в дозе 3500 МЕ/сут. В группах А, В и С соответственно у 52, 72 и 72% больных при флебографии выявлено уменьшение размеров тромботических масс к 14-му дню, что свидетельствует о преимуществе бемипарина перед НФГ. Флебография или ультразвуковое исследование показало реканализацию тромботических масс на 84-й день в 75,3, 79,8 и 81,5% случаев соответственно в группах А, В и С. При этом не было выявлено статистически значимой разницы в частоте рецидивов ВТЭО в период изучения (3,6, 0,9 и 2,9% соответственно). Частота геморрагических осложнений и летальных исходов во всех 3 группах была одинаковой.

Современное лечение ВТЭО

В остром периоде лечение ВТЭО должно проводиться с использованием инфузии НФГ или подкожных инъекций НМГ. Последние имеют преимущество благодаря простоте дозирования и отсутствию необходимости лабораторного контроля у большинства больных, что позволяет проводить лечение в амбулаторных условиях. Оценка клинических и экономических результатов применения бемипарина для лечения ВТЭО в амбулаторных условиях была проведена в проспективном открытом нерандомизированном исследовании у 583 больных, 149 из которых по медицинским показаниям проходили лечение в стационаре, а 434 были отобраны для амбулаторного лечения [20]. У 19 (3,3%) из 583 пациентов ТГВ различной локализации был осложнен ТЭЛА. Бемипарин назначался в дозе 115 МЕ/кг/сут подкожно в течение 7-10 дней. В дальнейшем часть больных продолжала лечение бемипарином в средней дозе 5000 МЕ/сут в течение 3 месяцев. В другой группе пациенты на 2-й день лечения начинали прием АВК под контролем МНО (с достижением целевого значения в интервале 2,0-3,0). Рецидивы ВТЭО отмечены только в 3 случаях за весь период наблюдения (2 в амбулаторной группе и 1 - в стационарной), при этом статистически значимого отличия в частоте развития осложнений не выявлено в обеих группах. Авторы отмечают, что длительное лечение бемипарином сопровождалось значительно меньшим числом и тяжестью осложнений, чем лечение АВК: тяжелые кровотечения 0,4 и 1,7% (p=0,047), общее число кровотечений 1,4 и 5,2% (p=0,041), всего осложнений 2,2 и 6,0% (p=0,043) соответственно. Амбулаторное лечение ВТЭО бемипарином в отобранной группе больных привело к существенному снижению затрат в сравнении со стационарным лечением, сохраняя эффективность и безопасность. Эффективность бемипарина для длительной вторичной профилактики ТГВ изучена в проспективном исследовании у 352 больных [21]. После лечения острого тромбоза с использованием бемипарина или другого НМГ в течение 8 сут профилактика рецидива тромбоза проводилась бемипарином в дозе 3500 МЕ/сут в течение 3 мес. Рецидив проксимального ТГВ выявлен только у 1 больного (0,3%) в период лечения бемипарином и у 3 больных (0,9%) в течение 3 месяцев после окончания профилактики. Осложнения наблюдались в 2,1% случаев: тяжелое кровотечение - 0,3%, незначительное кровотечение - 0.9,тромбоцитопения 1-го типа - 0,9%. Смертельных исходов авторы не зафиксировали.

С развитием медицины появляется все большее число больных, которым требуется длительный прием непрямых антикоагулянтов, при этом в клинической практике нередко необходимо выполнение инвазивных лечебных и диагностических процедур этим пациентам. Для минимизации риска тромботических и геморрагических осложнений прием непрямых антикоагулянтов прекращается за 3-5 дней до процедуры и возобновляется на следующие сутки после ее проведения. На период снижения эффекта АВК назначаются профилактические дозы НФГ или НМГ, проводиться так называемая терапия моста. В связи с этим изучена эффективность препарата Цибор^® у 98 пациентов при проведении колоноскопии или/и гастроскопии (всего 103 процедуры) [22]. Авторами не отмечено ни одного случая тромбоэмболических или геморрагических осложнений, связанных с бемипарином.

Заключение

НМГ получили заслуженно высокую репутацию за отличную клиническую эффективность и безопасность. Именно поэтому они являются основой профилактики ВТЭО у больных, получающих лечение в стационаре и в амбулаторных условиях. Дальнейшее совершенствование НМГ, направленное на уменьшение молекулярной массы, обеспечение однородности полисахаридных цепей, и увеличение продолжительности действия, привело к созданию второго поколения НМГ - бемипарина (Цибор^®). Его уникальными свойствами являются наименьшая средняя молекулярная масса (3600 Да) среди НМГ, увеличенный до 5,3 ч период полувыведения и самая высокая активность в отношении Ха-фактора (8:1). Богатое научное досье, обобщающее опыт клинического применения препарата Цибор^®, показало его исключительно высокую эффективность и безопасность, по многим показателям превосходящую известные НМГ первого поколения.

Указанные отличия и представленные преимущества позволяют рассчитывать на то, что НМГ нового поколения - бемипарин (Цибор^®) займет достойное место в современной практической медицине.

Список использованной литературы

1. Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing low molecular weight heparins. London, 2009. EMEA/CHMP/BMWP/118264/2007.
2. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Ассоциация флебологов России, Всероссийское общество хирургов. М..: Медиа Сфера, 2010.
3. Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF et al. Prevention of Venous Thromboembolism. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133:381S-453S.
4. Kearon C, Kahn SR, Agnelli G et al. Antithrombotic Therapy for Venous Thromboembolic Disease. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133:454S-545S.
5. Guidelines o the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2008; 29:2276-315
6. Falkon L, Saenz-Campos D, Antonijoan R et al. Bioavailability and pharmacokinetics of a new low molecular weight heparin (RO-11). A three way cross-over study in healthy volunteers. Thromb Res 1995; 78: 77-86.
7. Borrell M, Antonijoan RM, Ortin R et al. Pharmacokinetic profiles of two LMWH: Bemiparin 3,500 IU and Enoxaparin 4,000 IU after subcutaneous administration in healthy volunteers. Thromb Haemost2001; 86 (Suppl. CD3578).
8. Falkon L, Bayes M, Frontera G et al. Pharmacokinetics and tolerability of a new low molecular mass heparin (RO-11) in healthy volunteers - a dose-finding study within the therapeutical range. Thromb Haemost 1997; 77:133-6.
9. Collignon F, Frydman A, Caplain H et al.: Comparison of the pharmacokinetic profiles of three low molecular mass heparins - dalte-parin, enoxaparin, nadroparin - administered subcutaneously in heathy volunteers (doses for prevention of thromboembolism). Thromb Haemost 1995; 73: 630-40.
10. Eriksson BI, Soderberg K, Widlund L et al. A comparative study of three low-molecular weight heparins (LMWH) and unfractionated heparin (UH) in healthy volunteers. Thromb Haemost 1995; 73:398-401.
11. Moreno Gonzalez E, Fontcuberta J, De La Llama F. Prophylaxis of thromboembolic disease with RO-11 (ROVI), during abdominal surgery.Hepatogastroenterology 1996;43: 744-7.
12. Kakkar W, Howes J, Sharma V, Kadziola Z. A comparative, double-blind, randomized trial of a new-second generation LMWH (Bemiparin) and UFH in the prevention of post-operative venous thromboembolism in patients undergoing hip arthroplasty. Thromb Haemost 2000; 83:523-9.
13. Abad JI, Gomez-Outes A Martinez-Gonzalez J, Rocha E. A prospective observational study on the effectiveness and safety of bemiparinfirst dose administered 6 h after knee or hip replacement surgery.Arch Orthop Trauma Surg2007; 127 (8): 665-70.
14. Navarro-Quilis A Castellet E, Rocha E et al. Efficacy and safety ofbemiparin compared with Enoxaparin in the prevention of venous thromboembolism after total knee arthroplasty. A randomized double-blind clinical trial. J Thromb Haemost 2003; 1: 425-32.
15. Vavken P, Lunzer A, Grohs JG. A prospective cohort study on the effectiveness of3500 IU versus5000 IU bemiparin in the prophylaxis of postoperative thrombotic events in obese patients undergoing orthopedic surgery. Wien Klin Wochenschr 2009; 121 (13-14): 454-8.
16. Rodriguez-Manas L, Gomez-Huelgas R, Veiga-Fernandez F et al. Thromboprophylaxis with the low-molecular-weight heparin bemiparin sodium in elderly medical patients in usual clinical practice: the ANCIANOS study. Clin Drug Investig 2010; 30 (5): 337-45.
17. Balibrea JL, Altimiras J, Larruzea I et al. Optimal dosing of bemiparin as prophylaxis against venous thromboembolism in surgery for cancer: an audit of practice. Int J Surg 2007; 5 (2): 114-9.
18. Kakkar W, Balibrea JL, Martinez-Gonzalez J, Prandoni P. Extended prophylaxis with bemiparin for the prevention of venous thromboembolism after abdominal or pelvic surgery for cancer: the CANBE- SURE randomized study. J Thromb Haemost 2010; 8 (6): 1223-9
19. Kakkar W, Gebska M, Kadziola Z et al. Lowmolecular weight heparin in the acute and long-term treatment of deep- vein-thrombosis. Thromb Haemost 2003; 89: 674-80.
20. Santamaria A Juarez S, Reche A et al. Low-molecular-weight heparin, bemiparin, in the outpatient treatment and secondary prophylaxis of venous thromboembolism in standard clinical practice: the ESFERA study. Int J Clin Pract2006; 60 (5): 518-25.
21. Lecumberri R, Rosario E, Pacho J, Rocha E. Fixed-dose low-molecular-weight heparin, bemiparin, in the long-term treatment of venous thromboembolism inpatients with transient risk factors in standard clinical practice: the FLEBUS study. J Thromb Haemost 2006; 4:2504-8.
22. Constans M, Santamaria A Mateo J et al. Low-molecular-weight heparin as bridging therapy during interruption of oral anticoagulation in patients undergoing colonoscopy or gastros-copy. Int J Clin Pract 2007; 61:212-7.