Мета-анализ данных переносимости питьевой формы глюконата железа (II), меди и марганца (препарат Тотема) при лечении железодефицитной анемии у детей и взрослых

Н.И. Стуклов
Кафедра госпитальной терапии РУДН, руководитель курса гематологии и клинической базы кафедры

Эффективность препаратов, содержащих двухвалентное железо, доказана в многочисленных исследованиях и не вызывает сомнения. Препарат Тотема (производство французской компании Innotech International Laboratory), кроме органической соли двухвалентного железа, также содержит медь и марганец в форме глюконата. Такой уникальный состав позволяет быстро восстанавливать концентрацию гемоглобина и депо железа и при этом обладает хорошей переносимостью. Медь и марганец входят в активные центры белков, обеспечивающих зависимое всасывание железа в кишечнике, быструю утилизацию поступившего в кровь железа тканями, синтезе гемоглобина, регулируют поступление железа в митохондрии, обеспечивают антиоксидантную защиту. В литературе встречаются данные по сравнению переносимости глюконата железа, но, к сожалению, отсутствуют аналогичные исследования мультиэлементного препарата Тотема. Данные же отдельных работ из-за небольшой выборки дают разрозненные результаты. Целью данного исследования было объективно оценить переносимость Тотема, чтобы сравнить полученный результат с существующими мета-анализами по безопасности применения других препаратов железа. Для изучения было отобрано 30 исследований (1077 пациентов), содержащих информацию по переносимости препарата Тотема. Общее число нежелательных реакций на приём препарата составил 10,4 %. В основном побочные явления были представлены лёгкими, непродолжительными диспепсическими реакциями (8,5 %), не требующими отмены препарата. Только 1,1 % пациентов были вынуждены отказаться от дальнейшего приёма Тотема. Сравнение результатов показало, что Тотема обладает лучшей переносимостью, чем сульфат железа II (34,1 и 20 %, р < 0,005), и сравнимой переносимостью по отношению к препаратам трёхвалентного железа (полимальтозный комплекс гидроксида железа III (14, 9 %; 0,1<р< 0,25), протеин сукцинилат железа III (9,4 %; 0,75 < р < 0,9)).

Ключевые слова: Тотема, мета-анализ, железа глюконат, железа сульфат, полимальтозный комплекс гидроксида железа, протеинсукцинилат железа, дефицит железа, глюконат меди, глюконат марганца, лечение анемии.

Принципы лечения железодефицитной анемии (ЖДА) сформулированы Л.И. Идельсоном ещё в 1981 г. и остаются актуальными в настоящее время:

• возместить дефицит железа только с помощью диетотерапии без препаратов железа невозможно;
• терапия ЖДА должна проводиться преимущественно пероральными препаратами железа;
• терапия не должна прекращаться после нормализации уровня гемоглобина;
• гемотрансфузии при ЖДА должны проводиться только по жизненным показаниям.

Все препараты железа (ПЖ) делятся на пероральные и парентеральные средства. Применение первых противопоказано при острой патологии ЖКТ, а при ряде заболеваний тонкого кишечника их переносимость существенно снижается. Вторые показаны только при наличии доказанного абсолютного железодефицита и невозможности применения пероральных средств. Существенным недостатком использования парентеральных препаратов является необходимость применения строго расчетного количества препарата, а следовательно, они могут назначаться врачом только в условиях стационара, и их назначение ограничено наличием большого количества тяжёлых побочных явлений.

Что же касается выбора пероральных ПЖ, то их принципиально можно разделить на препараты двухвалентного и трёхвалентного железа, так как именно это в первую очередь определяет эффективность и безопасность лечения, из-за различий в механизме всасывания. Железо пищи представлено либо в составе гема (мясные продукты), либо в виде трёхвалентного железа, так как двухвалентное железо легко окисляется на воздухе. Доказано, что в кишечнике железо всасывается в двухвалентном состоянии. Для этого трёхвалентное железо пищи с помощью медь-зависимой ферроредуктазы на апикальной мембране энтероцитов или под действием витамина С восстанавливается до двухвалентного и через марганец-зависимые белки-транпортёры двухвалентных металлов (ДМТ1-белки) поступает в энтероцит. Затем через белок ферропортин на базальной мембране поступает в кровь, где с помощью медь-зависимых феррооксидаз (гефестин на базальной мембране связан с ферропортином, церулоплазмин - в плазме) окисляется до трёхвалентного состояния, чтобы связаться с транспортным белком -трансферрином [1]. Только очень незначительная часть железа, образуя комплекс с муцином, может поступить в энтероциты путем пиноцитоза. Степень абсорбции двухвалентных солей железа в несколько раз выше, чем трёхвалентных [2—4], так как они пассивно диффундируют через каналы ДМТ1-белков и ферропортин. Поэтому препараты, содержащие в составе двухвалентное железо, оказывают быстрый эффект и нормализуют уровень гемоглобина в среднем через период времени от двух недель до двух месяцев, а нормализация депо железа происходит уже через 3—4 месяца от начала лечения - в зависимости от степени тяжести анемии и дозировки препарата. Тогда как препараты, содержащие железо в трёхвалентном состоянии, требуют более длительного применения, а в случае дефицита меди в организме будут неэффективны вовсе. Нормализация гемоглобина при лечении препаратом трёхвалентного железа наступит только спустя 2-4 месяца, а нормализация показателей депо железа - через 5-7 месяцев от начала терапии. Степень абсорбции отражается и на частоте побочных эффектов. Уменьшить побочные действия пероральных таблетированных препаратов железа на желудочно-кишечный тракт можно, принимая железо с едой, но за счет уменьшения всасывания железа. Для таких пациентов лучше использовать формы с замедленным высвобождением [2], также с потерей эффективности, поскольку часть препарата будет высвобождаться в нижних отделах кишечника, где железо практически не всасывается. Несмотря на рекомендации ВОЗ по применению для лечения ЖДА препаратов двухвалентного железа как более эффективных, препараты с низкой биодоступностью на основе трёхвалентного железа [2-4] активно применяются благодаря их лучшей переносимости [5, 6].

Частота нежелательных явлений зависит не только от уровня абсорбции, но и от характеристик самой соли [1]. Так, органические соли (глюконат, фумарат) обладают лучшей переносимостью, чем неорганические (сульфат) [1, 7, 8]. Форма выпуска препарата тоже играет важную роль в переносимости. Жидкие формы, несмотря на более высокую всасываемость, благодаря равномерному распределениюпо слизистой создают меньшие локальные концентрации железа, поэтому лучше переносятся, чем таблетированные формы.

Переносимость и эффективность препаратов также зависит от используемой дозировки. Чем выше доза, тем выше эффект и хуже переносимость. Так, наиболее эффективным считается применение средств, содержащих 100 мг железа в таблетке или капсуле, что позволяет наиболее быстро получить прирост концентрации гемоглобина. С другой стороны, такое количество железа вызывает большую частоту побочных эффектов в виде диспептических реакций, которые и являются основным лимитирующим фактором при лечении ЖДА.

Наиболее частыми нежелательными явлениями при приёме железосодержащих препаратов являются диспепсии (запоры, тошнота, рвота, диарея, боль в животе). Механизм возникновения запора связан с тем, что железо связывает в кишечнике сероводород, являющийся физиологическим стимулятором перистальтики. Кроме того, при взаимодействии сульфата железа с сероводородом образуется нерастворимый сульфид железа, оседающий на слизистой оболочке кишечника и препятствующий её раздражению, способствующему перистальтике [40]. Это может стать серьёзным препятствием при лечении анемии у беременных, поскольку они и без того часто страдают запорами, особенно в III триместре. Потемнение эмали зубов также связывают с взаимодействием (особенно при длительном приёме) железа с сероводородом, который может содержаться в полости рта (при кариесе зубов и др.). Поэтому после приёма препаратов железа следует тщательно полоскать рот, а жидкие препараты принимать через трубочку. Что касается тошноты и рвоты, то, как правило, эти явления наиболее выражены в первые дни лечения препаратами и после адаптации организма к поступлению большого количества железа могут уменьшиться или исчезнуть вовсе.

Отдельно необходимо рассмотреть механизмы повреждающего действия железа на слизистую ЖКТ и другие ткани. Известно, что ионы Fe²+ способны активировать реакции образования свободных радикалов в биологических системах. Эти процессы присутствуют в норме и играют важную роль в ряде жизненно важных процессов, например в механизме иммунной защиты. Так, реакция образования свободных радикалов при участии железа и перекиси водорода используется фагоцитирующими клетками (макрофаги, нейтрофилы, моноциты) для повреждения чужеродных клеток. В нормальных условиях свободнорадикальные процессы нейтрализуются системой антиоксидантов, наиболее важными составляющими которой являются Cu-Zn-супероксиддисмутаза, Mn-супероксиддисмутаза (в митохондриях), каталаза, глютатион-пероксидаза, глютатион, токоферолы и b-каротин. Существует три типа свободно-радикальных реакций с участием железа:

1) при взаимодействии двухвалентного иона железа с перекисью водорода (присутствует во всех клетках и средах, особенно в очагах воспаления);
2) взаимодействии Fe²+ с кислородом (в норме один эритроцит производит в среднем 107 суперокисленных анионов в день);
3) контакте с органическими гидроперекисями (гидродиоксидами), в частности с гидрооксидами липидов мембран с образованием гидроксида и липоксид-радикала [41].

Интересным фактом, обнаруженным в последнее время, является то, что хотя процесс активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) запускается ионами Fe²+, присутствие ионов Fe³+ ускоряет реакции ПОЛ, причём максимальная скорость реакции наблюдалась при соотношении Fe²⁺/Fe³⁺ = 1 [41]. При снижении антиоксидантной защиты происходит сдвиг в сторону избыточного накопления свободных радикалов и их повреждающее действие на клетки. Так, при дефиците железа происходит снижение активности гем-содержащего фермента каталазы, а при снижении гемоглобина также страдает обеспечение тканей кислородом. В условиях гипоксии все элементы электронтранспортной цепи находятся в восстановленном состоянии из-за отсутствия терминального акцептора электронов - кислорода. В этих условиях активируется восстановление Fe³+ и активизация ПОЛ [41].

Что же происходит при лечении анемии только железосодержащими препаратами? При поступлении большого количества железа из препаратов снижается синтез антиоксидантного фермента Mn-суперок-сиддисмутазы, так как железо конкурирует с марганцем за участок связывания на уровне транскрипции этого фермента [42]. Учитывая, что на фоне предшествующего дефицита железа уже снижена активность каталазы, а на фоне гипоксии повышено ПОЛ, то дополнительное снижение антиоксидантной защиты приводит к активному повреждению тканей, контактирующих с ионами железа, а это в первую очередь слизистые ЖКТ, печень и молодые эритроциты (рис. 1).

Рис. 1. Проблемы, возникающие при лечении ЖДА препаратами, содержащими только железо

С учётом имеющихся данных большой интерес представляет мультиэлементный препарат Тотема, способный не только восполнить недостающее при анемии железо, но и усилить антиоксидантную защиту. В состав Тотема входит более доступное для организма двухвалентное железо в дозе 50 мг, а также медь (0,7 мг) и марганец (1,33 мг) в форме глюконата. Высокий лечебный эффект Тотема связан с несколькими особенностями препарата - это жидкая форма, улучшающая распределение препарата по слизистой кишечника, и наличие металлов меди и марганца, которые играют важную роль в метаболизме железа и входят в активные центры супероксиддисмутаз. Наличие меди и марганца в препарате Тотема не только увеличивает биодоступность железа, что позволяет снизить эффективную профилактическую дозу до 50 мг, а лечебную дозу - до 100-200 мг (соответственно 100 мг и 100-300 мг для других железосодержащих препаратов), но также нормализует усвоение железа тканями (церрулоплазмин, гефестин) и блокирует образование свободных радикалов как за счёт быстрой элиминации двухвалентных ионов железа с помощью церрулоплазмина (медь-зависимая ферро-оксидаза), так и за счёт активации антиоксидантной защиты (в составе супероксиддисмутаз) (рис. 2). Всё это позволяет рассчитывать на снижение побочных проявлений при использовании препарата Тотема, исследованию переносимости которого и посвящена данная работа.

Рис. 2. Роль меди и марганца в антиоксидантной защите

Целью настоящего мета-анализа является получение объективных количественных данных по безопасности применения комплексного препарата Тотема у пациентов с железодефицитными состояниями и сравнение полученных данных с результатами существующих мета-анализов других препаратов железа.

Методы

В исследовании использован метод ретроспективного мета-анализа. По определению мета-анализ - это «количественный систематический обзор литературы... или... количественный синтез первичных данных в целях получения суммарных статистических показателей» [39]. Число пациентов с нежелательными явлениями, полученными в результате лечения изучаемым препаратом, является дискретной случайной величиной. Частота (или статистическая вероятность) данного события при небольшом количестве пациентов в одном исследовании носит в значительной мере случайный характер и может заметно изменяться от одного исследования к другому. Однако при увеличении числа участников частота такого события всё более теряет свой случайный характер, приближаясь с незначительными колебаниями к некоторой средней постоянной величине. В данном мета-анализе были оценены результаты 30 исследований с суммарным количеством пациентов, принимавших препарат Тотема, 1077 человек. Полученная средняя частота нежелательных явлений была сравнена с такими же величинами, полученными в мета-анализе пяти сравнительных исследований полимальтозного комплекса гидроксида железа III (289 пациентов) и сульфата железа II (208 пациентов) [5], и в мета-анализе трёх сравнительных исследований протеинсукцинилата железа II (890 пациентов) и сульфата железа III (873 пациента) [6]. Для определения достоверности различий между частотами использовали критерий х-квадрат с К-1 степенью свободы. При р < 0,05 различия считались достоверными, при р » 0,1 - недостоверными.

Поиск данных, относящихся к теме мета-анализа, и критерии отбора.

Для уменьшения возможной систематической ошибки, связанной с преимущественным опубликованием положительных результатов исследований (хорошая переносимость, высокая эффективность и т. д.), кроме найденных в открытых информационных базах опубликованных данных, в анализ были включены предоставленные фирмой-производителем неопубликованные исследования. Первоначально вся информация тщательно просматривалась. В результате были отобраны только те исследования, которые содержали данные с анализом безопасности препарата Тотема. В случае двойной публикации одного и того же исследования оставляли ту публикацию, которая содержала более полную информацию о побочных явлениях. Далее отобранные данные были сведены в единую таблицу, содержащую библиографические данные, тип выборки, возраст и число пациентов, используемые дозировки, длительность приёма препарата и описание нежелательных явлений. Только те исследования, в которых содержались точные количественные данные, были сохранены для дальнейшего анализа (табл. 1). В итоге получилась выборка из 30 проспективных исследований (16 опубликованных и 14 неопубликованных) [9-38]. Все исследования были открытыми. Для проверки степени надёжности выводов мета-анализа проводился анализ чувствительности с последовательным исключением наиболее крупных исследований и исследований с наиболее отклоняющейся частотой побочных явлений от среднего значения.

Для оценки переносимости рассматривались все случаи прекращения лечения (из-за побочных реакций и отказы без объяснения причины), диспепсии (диарея, запор, изжога, тошнота, рвота), аллергические реакции, случаи окрашивания зубов и другие побочные явления. Дополнительно была оценена органолептическая характеристика препарата, так как Тотема выпускается только в жидкой форме, а для данной формы выпуска вкус лекарства может оказывать значительное влияние на приверженность пациентов к назначенному лечению. Анализировалась переносимость препарата в исследуемой популяции в целом и отдельно по группам (взрослые, дети, беременные). Результаты были суммированы в таблицах и проанализированы при помощи статистики. Для статистической обработки результатов использовали программу Microsoft Offic Excell 2007.

Результаты

При анализе представленных данных 30 открытых проспективных исследований (n = 1077) выявлено, что частота нежелательных реакций на приём препарата в среднем составила 10,4 % (112 пациентов). При анализе чувствительности полученных данных к последовательному исключению наиболее крупных исследований и исследований с наиболее отклоняющейся частотой побочных явлений от среднего значения, это достоверно не влияло на конечный результат, что говорит о надежности итоговых выводов. Побочные явления в основном были представлены лёгкими, непродолжительными диспепсическими реакциями (8,5 %), не требующими отмены препарата. Реже встречались аллергические реакции в виде необильной сыпи - 0,7 % и потемнение эмали зубов - 1,0 %. Только 1,1 % пациентов были вынуждены отказаться от дальнейшего приёма Тотема. В ряде исследований не был указан характер диспепсий, поэтому частота запоров анализировалась на основании 24 исследований (n = 841) [9, 10, 12-16, 19, 21-25, 27, 28, 30-38] и составила 0,83 %. Сравнение данных безопасности применения препарата Тотема с данными мета-анализов других железосодержащих препаратов [5, 6] показало, что Тотема обладает лучшей переносимостью, чем сульфат железа II (34,1 и 20 %; р < 0,005), и сравнимой переносимостью по отношению к препаратам трёхвалентного железа (полимальтозный комплекс гидроксида железа III (14,9 %; 0,1 < р < 0,25), протеин сукцинилат железа III (9,4 %; 0,75 < р < 0,9). Данные по частоте запоров присутствовали только в мета-анализе сравнительных исследований полимальтозного комплекса гидроксида железа III (8,7 %) с сульфатом железа II (15,9 %) [5]. Частота запоров при применении Тотема достоверно отличалась и составила всего 0,83 % (р < 0,005).

Рис. 3. Сравнение результатов исследований безопасности применения различных железосодержащих препаратов

Различие в переносимости Тотема и ПМКЖ и ПСЖ - недостоверно (0,1 < р < 0,25 и 0,75 < р < 0,9 соответственно), а в сравнении с сульфатом железа достоверно (р < 0,005)

Отдельно проанализирована безопасность применения Тотема в группе детей (n = 690), взрослых (n = 387) и подгруппе беременных (n = 166) (табл. 2). Полученное различие частоты побочных эффектов у детей (9,28 %) и взрослых (12,4 %) статистически недостоверно (0,25 < р < 0,5). При этом выраженные побочные эффекты, которые не позволили завершить лечение, наблюдались только у 3 из 690 детей и подростков (0,43 %) и 9 из 387 взрослых (2,26 %), 0,1 < р < 0,25. Достоверное различие в частоте побочных эффектов отмечено у беременных женщин, у которых в два раза реже (6,63 %, p < 0,005) выявлены явления диспепсии, чем у остальных пациентов в группе взрослых (13,12 %) [13, 17, 24, 33, 38].

Препарат Тотема выпускается в жидкой форме (питьевой раствор в ампулах). Для жидких форм очень важны вкусовые качества лекарства, так как это может существенно сказаться на приверженности пациентов к лечению, учитывая необходимость длительного (три и более месяцев) приёма. Поэтому дополнительно было проведено исследование органолептических свойств Тотема. При опросе 131 взрослого больного [9, 12, 34-36] неприятный вкус выявлен только у 11 (8,4 %) больных, причём при сравнении с аналогичным исследованием у 35 беременных [17] не получено статистических отличий, только 4 (11,4 %) отметили неприятный вкус препарата. Наибольшую трудность представляет лечение ЖДА у детей, поскольку именно эта группа пациентов наиболее требовательна к органолептическим свойствам лекарственных средств. Проанализировав ряд исследований [12, 15, 25] выявлено только три ребёнка и подростка с задокументированным отрицательным отзывом на вкусовые качества препарата Тотема, что составило 2,4 % из 104 пациентов.

Обсуждение

В представленных в настоящей работе исследованиях препарат Тотема применялся в разных возрастных группах пациентов, с различной этиологией анемии и разными сопутствующими заболеваниями, в том числе были представлены гинекологические больные и беременные женщины. У всех этих пациентов был установлен диагноз ЖДА, проведено лечение и оценка, которая показала высокую эффективность использования препарата. Частота побочных явлений отличалась в разных исследованиях.

Это зависело от исходного состояния пациентов, сопутствующей патологии (заболевания ЖКТ, хроническая почечная недостаточность, опухолевые процессы, системные воспалительные заболевания) и от соблюдения рекомендованных правил приёма препарата. Анализ по группам не дал достоверного различия переносимости в зависимости от возраста (дети и взрослые), но показал достоверно лучшую переносимость в группе беременных. Однако эта группа была самой малочисленной (n = 166), поэтому требуются дополнительные исследования, чтобы подтвердить или опровергнуть данную тенденцию.

Полученные нами результаты также показали более высокую безопасность применения препарата Тотема (в 2-3 раза) в сравнении с препаратами двухвалентного сульфата железа, и такую же переносимость в сравнении с препаратами трёхвалентного железа. Что касается характера побочных эффектов, то мультиэлементный препарат Тотема практически в 10 раз реже вызывает запоры, чем полимальтозный комплекс железа, и в 19 раз реже, чем сульфаты. Это может быть очень важным фактором при выборе препарата у беременных женщин, которые довольно часто страдают запорами. Проведенный анализ подтверждает предположение о благоприятном влиянии меди и марганца, входящих в состав Тотема, на переносимость препарата. Учитывая, что в конечном итоге эффект терапии также зависит от приверженности пациента к назначенному лечению, то переносимость препарата и его органолептические свойства являются немаловажными. Это подтверждается и практикой, когда менее эффективное трёхвалентное железо довольно широко используется благодаря лучшей переносимости. Исходя из наших результатов мы можем заключить, что Тотема имеет ряд преимуществ в сравнении как с двух-, так и с трёхвалентными препаратами. При высокой эффективности, характеризующей все препараты двухвалентного железа, Тотема обладает значительно лучшей переносимостью, а если сравнивать с препаратами трёхвалентного железа, то при такой же безопасности Тотема оказывает более быстрый эффект, так как в него входит двухвалентное железо.

Таким образом, можно рекомендовать использование мультиэлементного препарата Тотема, особенно у наиболее уязвимых групп пациентов - детей и беременных женщин, в связи с доказанной высокой эффективностью, хорошей переносимостью и высоким уровнем органолептических свойств.

Рекомендации

Для минимизации вероятности появления нежелательных явлений при приёме препарата Тотема желательно выполнять следующие рекомендации:

• принимать препарат в перерывах между едой или за 30-40 минут до начала приёма пищи;
• для лучшего всасывания и снижения возможных нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта рекомендуется разбавлять содержимое ампулы в минимум 100 мл воды или сока;
• начинать приём препарата (первые 2-3 дня) с минимальных доз (2-3 мг/кг для детей и 50 мг (1 ампула) для подростков и взрослых). Затем постепенно увеличивать дозу до необходимой лечебной (5-10 мг/кг для детей и 100-200 мг для подростков и взрослых) и принимать в лечебной дозе до нормализации уровня гемоглобина. Далее перейти на профилактическую дозировку до нормализации показателей депо железа. Для пациентов с воспалительными заболеваниями ЖКТ разовую дозу можно делить на 2-3 приёма, для лучшей переносимости. Полный курс лечения, как правило, составляет 2-4 месяца в зависимости от первоначальной тяжести железодефицита;
• по возможности принимать препарат через трубочку или споласкивать ротовую полость (лучше чистить зубы) сразу после приёма препарата, чтобы снизить вероятность окрашивания эмали зубов.

Литература

1. Громова О.А., Торшин И.Ю., Хаджидис А.К. Анализ молекулярных механизмов воздействия железа (II), меди, марганца в патогенезе железодефицитной анемии // Клиническая фармакология и фармаэкономика. 2010. №1. С. 1-9.
2. Harju E. Clinical Pharmacokinetics of Iron Preparations // Clin.Pharmacokinet 1989; 17(2): 69-89.
3. Palacios Santiago. Ferrous versus Ferric Oral Iron Formulations for the Treatment of Iron Deficiency: AClinical Overview // The Scientific World Journal. 2012. Vol. 2012. Article ID 846824.
4. Nielsen P., Gabbe E.E., Ficher R., Heinrich Н.С. Bioavailability of iron from oral ferric polymaltose in humans // Arzneimittel-Forschung/Drug Research. 1994.44(6): 743-8.
5. Jorge E.Toblli, Reto Brignoli. Полимальтозный комплекс гидроксида железа (III) при железодефицитной анемии. Обзор и метаанализ // Анемия. Журнал рабочей группы по анемии. 2008. Приложение к № 1. С. 95-104.
6. Kopcke W., Sauerland M.C. Мета-анализ данных эффективности и переносимости железа протеинсукцинилата при лечении пациентов с железоде-фицитной анемией разной степени тяжести // Arzneimittel-Forchung/Drug Research. 1995. 45(II), 11: 1211-6.
7. Casparis D., Del Carlo P., Braconi F, Grossi A., Merante D., Gafforio L. Effectiveness and tolerability of oral liquid ferrous gluconate in iron-deficiency anemia in pregnancy and in the immediate poste-partum period: comparison with other liquid or solid formulations containing bivalent or trivalent iron // Minerva Ginecol. 1996; Nov, 48(11): 511-8.
8. Goddard A.F, James M.W., Mclntyre A.S., Scott B.B. Guidelines for the management of iron deficiency anaemia // British Society of Gastroenterology. 2011.
9. Семочкин С.В. Клиническая эффективность применения препарата Тотема в лечении железодефицитной анемии у взрослых: гематологический ответ и улучшение качества жизни // Земский врач. 2012. № 1(11). С. 18-23.
10. Зароченцева Н.В., Кашина Е.А., Меньшикова Н.С., Рижинашвили И.Д. Клиническая эффективность препарата Тотема в комплексной терапии гинекологических пациенток с постгеморрагической анемией в предоперационном периоде // Российский вестник акушера-гинеколога. 2010. № 3. С. 58-61.
11. Квезерели-Коладзе А.Н., Мтварелидзе З.Г Применение препарата Тотема при лечении железодефицитной анемии у детей раннего возраста // Современная педиатрия. 2012. № 3(31). С. 1-4.
12. Нагорная Н.В., Дубовая А.В. Возможность коррекции минерального дисбаланса у детей, живущих в экологически неблагоприятных условиях // Современная педиатрия. 2010. № 6(34). С. 1-5.
13. Фёдорова Ю.В., Сокур Т.Н., Бурлев В.А., Коноводова Е.Н. Клиническая эффективность применения препаратов Тотема и Флебодиа 600 в лечении манифестного дефицита железа у беременных женщин // Здоровье женщины. 2008. № 3(35). С. 72-6.
14. Тарасова И.С., Чернов В.М. Новые направления в диагностике, лечении и профилактике железодефицитных состояний // Consilium medicum. Приложение. Педиатрия. 2006. № 1. С. 51-6.
15. Нагорная Н.В., Бордюгова Е.В., Карташова О.С., Дубовая А.В., Колесникова Л.И., Оноприенко З.С. Дисбаланс микроэлементов у детей с ве-гетососудистой дисфункцией по гипотензивному типу и способ его коррекции // Здоровье женщины. 2005. № 4. С. 176-9.
16. Мтварелидзе З.Г., Квезерели-Копадзе А.Н., Квезерели-Копадзе М.Н., Па-гава К.И. Эффективность препарата Тотема при лечении железодефицитной анемии у детей раннего возраста с сопутствующим дефицитом меди // Медицинские новости Грузии. 2005. № 121. С. 68-71.
17. Ковригина Е.С., Казанец Е.Г, Карамян Н.А., Айвазова Д.Х., Лукьянова Е.Г, Панфилова Е.Л. Современные методы диагностики железодефицитной анемии у беременных и критерии оценки эффективности ферротерапии // Гинекология. 2005. № 7(2). С. 90-3.
18. Ожегов А.М., Ожегов Е.А. Оценка эффективности применения комплексного препарата Тотема в лечении детей раннего возраста с железодефицитной анемией // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2003. № 2(4). С. 20-22.
19. Ковригина Е.С., Казанец Е.Г., Карамян Н.А., Айвазова Д.Х., Румянцев А.Г, Сувальская Н.П., Быкова Л.П. Применение препарата Тотема у пациентов с железодефицитными состояниями // IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. 2002. С. 213-4.
20. Анмут С.Я., Санеева О.Б., Чупрова А.В. Новое в лечении железодефицитной анемии у детей: сборник «Болезни новорожденных», 2001. С. 44-5.
21. Бугланов А.А., Тураев А.Т., Абдурахманова М.С., Утегенова Д.Т, Отаму-радов А.Н. Эффективность комбинированного препарата Тотема в лечении железодефицитной анемии у детей // Вестник врача общей практики. 2001. №3(19). С. 30-2.
22. Оразымбетова Д.А., Кунакбаева Т.С. Клиническая эффективность применения препарата Тотема для лечения сопутствующей железодефицитной анемии у дерматологических больных // Вопросы дерматологии и венерологии. 2001. № 1(5). С. 65-66.
23. Корчмару И.Ф. Эффективность препарата Тотема при железодефицитной анемии // Медицинский вестник. 2000. № 4(6).
24. Туманова Л.Е., Ткаченко Г. Г., Зоц Т. Г., Дёмина Н.К. Применение нового комбинированного препарата Тотема для профилактики и лечения анемии беременных // Вестник ассоциации акушеров-гинекологов Украины. 1999. №4. С. 61-3.
25. Румянцев А.Г., Ковригина Е.С., Царегородцев А.Д., Кешишян Е.С., Сав-кова Р.Ф., Инюшкина Е.В. Клиническое изучение эффективности и переносимости препарата Тотема в лечении железодефицитных состояний у детей раннего возраста (III фаза). Отчет по клиническому исследованию по протоколу Th№ 1/5PR // ФГУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии; ФГУ МНИИ педиатрии и детской хирургии Росзд-рава; ГУЗ Московский областной онкологический центр, 2006.
26. Бутко Т.С. Опыт применения препарата Тотема у детей грудного возраста в областной детской больнице г. Волгограда - информационное письмо.
27. Романюк Ф.П., Косый С.Н. // СПбМАПО Кафедра педиатрии № 3 с курсом неонатологии; ДГБ Святой Ольги, 2000 - информационное письмо.
28. Софонова М.А. Отзыв о применении противоанемического препарата Тотема фирмы Иннотек (Франция) // Детское больнично-поликлиническое объединение № 17 Сормовского р-на Н. Новгорода, 2000 - информационное письмо.
29. Колчина Л.Э., Иванов Д.В., Соколова Н.Е. Отзыв об использовании препарата Тотема в педиатрии // ДГБ № 1 Санкт-Петербурга - информационное письмо.
30. Пшеничная К.И. Предварительные сведения об использовании препарата Тотема // Городской детский диагностический центр Санкт-Петербурга, 2000 - информационное письмо.
31. Снисаренко Е.А. Опыт применения препарата Тотема для лечения постгеморрагических железодефицитных анемий у девушек-подростков // Городской детский и подростковый гинеколог Новосибирска - информационное письмо.
32. Джусубалиева Т.М., Шакаралиева Э.М., Заика А.А. Опыт применения препарата Тотема при ювенильных кровотечениях // Городской центр репродукции человека, 1999 - информационное письмо.
33. Оганян Л.Ф., Баранов А.Н. Железодефицитная анемия у беременных и её лечение препаратом Тотема // Кафедра акушерства и гинекологии СГМУ; Архангельская ОКБ - информационное письмо.
34. Коновалов В.И., Сарапульцев П.А., Воронцова А.В., Звычайный М.А., Са-фин М.А. Опыт применения препарата Тотема для лечения железодефицитной анемии у больных с эндометриозом // Уральская государственная медицинская академия, Екатеринбург - информационное письмо.
35. Раимжанов А.Р, Джакыпбаев О.А. Отчет по применению лекарственного препарата Тотема // Кыргызский научный центр гематологии, 2004 - информационное письмо.
36. Шатохин Ю.В. Использование Тотема в терапии хронических железодефицитных анемий // Отделение гематологии РГМУ Ростов на Дону - информационное письмо.
37. Черковец О.Н., Барановский А.Ю. Краткий отчет о проведении клинических испытаний препарата железа Тотема // Кафедра гастроэнтерологии и диетологии СПбМАПО - информационное письмо.
38. Линева О.И., Бугакова И.О. Изучение эффективности препарата Тотема в лечении железодефицитной анемии у беременных // Самарский государственный медицинский университет, кафедра акушерства и гинекологии ФПП, 2000 - информационное письмо.
39. Chalmer I., Altman D.G. Systemic review. London // BMJ Publishing Group. 1995; 1.
40. Машковский М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей. - Т. 2. - Харьков, 1997. - С. 156-161.
41. Владимиров Ю.А., Азизова О.А., Деев А.И., Козлов А.В., Осипов А.Н., Ро-щупкин Д.И., Свободные радикалы в живых системах. - ВИНИТИ. Итоги науки и техники. Т. 29. - М., 1991. С. 1-250.
42. Davis C., Greger J.L., Longitudinal changes of manganese-dependant superoxide dismutase and other indexes of manganese and iron in women. // Am. J. Clin. Nutr. 1992; 55: 747-752.

Комментарии