Влияние ГЗТ на систему гемокоагуляции и фибринолиза

О. Р. Григорян, Е. Н. Андреева, И. И. Дедов

Глава 5. Влияние ГЗТ на систему гемокоагуляции и фибринолиза

Взаимосвязь между инсулинорезистентностью и нарушенной функцией эндотелия подтверждается существованием так называемого синдрома Х: стенокардии с признаками ишемии миокарда на ЭКГ, но с непораженными коронарными артериями, верфицированная данными ангиографии. Более того, установлено, что в эндотелии сосудов происходит множество метаболических процессов, в частности, через него осуществляется транспорт инсулина, в нем находится липопротеиновая липаза – основной фермент метаболизма липопротеидов. Взаимосвязь системы гемостаза и инсулинорезистентности объясняется положительной связью между уровнями инсулина и активностью факторов VII, X и ИАП-1.

Выраженность дислипидемии (в первую очередь гипертриглицеридемии) у женщин с ожирением и нарушениями углеводного обмена в первую очередь связана с наличием гиперинсулинемии и инсулинорезистентности (Homma Y. и соавт. 1995; Nordt T. и соавт., 1995; Howard G. и соавт., 1996). При этом гиперинсулинемия и инсулинорезистентность, вне зависимости от нарушений липидного обмена, являются независимыми факторами риска развития ИБС.

Гиперинсулинемия же является независимым предиктором риска в развитии инфаркта миокарда и смерти вне зависимости от возраста, индекса массы тела, артериального давления, уровней холестерина и глюкозы, а также курения и физической активности. При этом проспективные эпидемиологические исследования показали, что именно гиперинсулинемия увеличивает риск развития ангиографически подтверждённого коронарного атеросклероза (Pyorala K.1979; Ley C.и соавт., 1994) и коррелирует с повышенной смертностью от него (Fontbonne А. и соавт. 1991).

Одномоментное исследование Atherosclerosis Risk in Communities Study подтвердило взаимосвязь между уровнем инсулина натощак и степенью атеросклеротического поражения стенок артерий (Folstom A.и соавт. 1994). И, естественно, что воздействие гиперинсулинемии и инсулинорезистентности на развитие атеросклероза в значительной степени было обусловлено их влиянием и на процессы свёртывания крови.

Ожирение и нарушения углеводного обмена сопровождаются неблагоприятными отклонениями в системе гемостаза. Это проявляется в повышении адгезии и агрегации тромбоцитов, в увеличении содержания фибриногена, факторов V, VII и VIII в плазме, в дисбалансе комплекса тромбин-антитромбин, увеличении концентрации ингибитора активатора плазминогена-1, что естественно способствует тромбообразованию. При этом имеющиеся в настоящее время немногочисленные данные о влиянии ГЗТ на систему гемостаза у женщин с ожирением и СД 2 типа свидетельствуют об улучшении показателей фибринолиза.

Под воздействием гиперинсулинемии у женщин без ГЗТ увеличивается способность тромбоцитов к агрегации: снижаются концентрации цАМФ и цГМФ в тромбоцитах, повышается синтез тромбоксана, повышаются контрацепции прокоагулянтов (фибриноген, фактор фон Виллебранда, прокоагуляционная активность, активность тромбина). На фоне вышеуказанных изменений снижаются концентрация и активность антитромботических факторов: активность антитромбина III, сульфатация эндогенного гепарина; снижается фибринолиз в виде уменьшения активности тканевого активатора плазминогена, повышения синтеза и активности ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1), снижения концентрации альфа 2-антиплазмина (Nordt Т. и соавт., 1994, 1995; Morishita Е. и соавт., 1996).

Наибольшим источником ИАП-1 являются эндотелий сосудов и клетки печени. Гипергликемия же, эндотелиальная дисфункция, гиперинсулинемия, гиперпроинсулинемия, а также свободные жирные кислоты и триглицериды, являются мощными агонистами его синтеза.

У женщин с сохранённой функцией яичников выявляется большее, чем у мужчин, содержание проконвертина, но меньший уровень фибриногена в крови, а также более низкая активность тканевого активатора плазминогена и ингибитора активатора плазминогена-1. Роль рассмотренных показателей гемостаза в атерогенезе не вызывает сомнений. Принято считать, что риск развития ИБС гораздо ниже при более низком содержании фибриногена в крови, проконвертина (фактора VII), сниженной активности ингибитора активатора плазминогена-1 или тканевого активатора плазминогена, обеспечивая меньший риск образования артериальных тромбов у женщин благодаря влиянию половых стероидов.

Таким образом, женщины с ожирением и/или нарушениями углеводного обмена предрасположены к тромбозу в результате взаимодействия процессов дислипидемии, фибринолиза, агрегации тромбоцитов и травмы эндотелия. Эти женщины имеют повышенные уровни ингибитора активатора плазминогена (ИAП-1), который блокирует фибринолиз. Повышенный уровень ИAП-1 ассоциируется с гиперинсулинемией и гипертриглицеридемией. При этом снижается фибринолитическая активность, уровни антитромбина III, С-протеина и S-протеина, что и предрасполагает к тромбозу. Повышается прокоагулянтная активность, плазменные уровни фактора Виллебрандта.

В исследовании PEPI было выявлено прогрессирующее увеличение уровня фибриногена плазмы у женщин в период постменопаузы. На фоне применения ГЗТ у здоровых женщин было отмечено снижение содержания фибриногена в среднем на 3–5% и небольшое увеличение уровня проконвертина (фактора VII). Наблюдалось также снижение уровней антикоагулянтов антитромбина III и протеина С, дефицит которых и обуславливает предрасположенность к тромбообразованию.

Shahar Е. с соавт. исследовали изменения фибринолитической активности плазмы под влиянием ГЗТ у здоровых женщин на основе изучения уровней антигена к тканевому активатору плазминогена и антигена к ингибитору активатора плазминогена-1. Исходно оба показателя были повышены, однако, использование ГЗТ привело к снижению обоих параметров в среднем на 18% и 28%, соответственно. Результаты данного исследования косвенно свидетельствовали о повышении фибринолитического потенциала на фоне проводимой терапии половыми стероидами.

Имеются данные о влиянии ГЗТ и на тромбоцитарное звено гемостаза. Применение эстрогенов на 12% снижало АТФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, а использование эстрогенов в сочетании с прогестагеновым компонентом приводило к увеличению этого эффекта до 44%.

Однако по данным исследования Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS), у женщин с ИБС в период постменопаузы на фоне ежедневного приёма конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата было зафиксировано почти трёхкратное увеличение числа венозных тромбоэмболий. Значение данного показателя в этом исследовании могло быть объяснено отчасти и тем, что наблюдавшиеся женщины были заведомо старше и имели более высокий риск развития венозных тромбоэмболий, чем в среднем в популяции. А причиной вышеуказанного осложнения могло быть и действие прогестинового компонента комбинированного режима. Исследователи HERS предположили, что результаты применения ГЗТ у женщин без ИБС, а также использование других прогестагенов и эстрогенов на показатели системы гемокоагуляции/фибринолиза могут оказаться более благоприятными. Интересными являются данные, полученные входе исследования Национального Института Здоровья США («Инициатива во имя здоровья женщин», (WHI)), целью которого являлось подтверждение или отрицание гипотезы о том, что начало ГЗТ у женщин старшей возрастной группы может снижать риск сердечно-сосудистых заболеваний. В ходе проведения исследования было обследовано 27500 здоровых женщин на основании данных медицинской карты и ЭЭГ. Первая часть WHI была досрочно прекращена в 2002 году из-за очевидного увеличения риска рака молочной железы, сердечно-сосудистых заболеваний и тромбоза. Последующий анализ данных показал, что не было выявлено статистически значимого увеличения заболеваемости раком молочной железы и сердечно-сосудистого риска на 5-ом году исследования, произошедшего ранее из-за временного случайного снижения уровня вышеуказанных заболеваний в группе плацебо. Поэтому несколько противоречивый характер имеющихся в настоящий момент научных данных требует дальнейшего и более пристального исследования, особенно у пациенток с ожирением и/или нарушениями углеводного обмена.

Назад | Оглавление | Далее

Комментарии