Ксарелто - все дозировки

Ксарелто: доверие, основанное на практике

Ксарелто®: доверие, основанное на рандомизированных исследованиях и реальной клинической практике 1,2

Опыт практического применения Ксарелто® по 7 показаниям более чем у 18 миллионов пациентов 2,3

Ксарелто® – наиболее часто назначаемый новый пероральный антикоагулянт в мире 2



Инструкции:

Инфаркт миокарда и новые пероральные антикоагулянты: отличаются ли ингибиторы фактора II и фактора Ха?

Комментарии Повышенный риск развития тромбоэмболических осложнений может сочетаться с более высоким риском возникновения инфаркта миокарда (ИМ), так как некоторые факторы риска, такие как гипертония, сахарный диабет и пожилой возраст, предрасполагают к развитию обоих состояний. ИМ является следствием образования тромба в коронарной артерии после разрыва атеросклеротической бляшки. 1

Адекватная антитромботическая и антикоагулянтная терапия предупреждает развитие тромбоза и, соответственно, снижает риск ИМ. Результаты исследований свидетельствуют о том, что варфарин позволяет избежать сердечно-сосудистых осложнений у больных, перенесших инфаркт миокарда. 2–4 Защитный эффект антикоагулянта объясняют тем, что в патогенезе ИМ играют роль как тромбоциты, так и система свертывания крови, на которую действует варфарин. 3

Новые пероральные антикоагулянты (НОАК) устраняют многие барьеры, которые ограничивают применение антагонистов витамина К. Однако лечение пероральными ингибиторами тромбина (фактора II) сопровождалось увеличением числа случаев ИМ по сравнению с применением варфарина. 5,6 В то же время у больных, получавших другие НОАК, частота ИМ была низкой и сопоставимой с таковой при лечении антагонистами витамина К. 7,8 Соответственно, эти данные вызвали споры по поводу того, отличаются ли НОАК по влиянию на риск развития ИМ.

В статье рассматриваются результаты последних исследований и обсуждаются механизмы блокады коагуляционного каскада, которые могут способствовать развитию ИМ или, наоборот, снижать риск его возникновения.

Новые антикоагулянты: различные мишени в каскаде свертывания крови

Тромбин – это центральный медиатор процесса свертывания крови, который служит первичной мишенью для пероральных прямых ингибиторов тромбина, таких как дабигатран (рис. 1).

Прямые ингибиторы тромбина блокируют превращение растворимого фибриногена в фибрин, а также предупреждают активацию факторов свертывания, которая может привести к дополнительному образованию тромбина и стабилизации кровяного сгустка. 9

Другим центральным звеном коагуляционного каскада является превращение протромбина в тромбин под действием активированного фактора Х. Этот этап считают привлекательной мишенью для антикоагуляции, учитывая его более раннее расположение в каскаде свертывания в месте схождения внутреннего и внешнего путей. 10,11 Ингибиторы фактора Ха обладают высокой антикоагулянтной активностью, так как на данном этапе происходит резкое усиление свертывания крови – одна молекула фактора Ха катализирует образование примерно 1000 молекул тромбина. 12,13 Ингибирование фактора Ха оказывает мощное действие на процесс тромбоза благодаря эффективному подавлению образования тромбина. 14

ИМ и прямые ингибиторы тромбина

Возможность увеличения частоты ИМ при лечении прямыми ингибиторами тромбина была отмечена в исследованиях II и III фазы, в которых сравнивали эффективность и безопасность дабигатрана и антагонистов витамина К. В некоторых из этих исследований частота острого коронарного синдрома была недостоверно выше у больных, получавших дабигатран. 15,16,17

Одним из таких исследований было RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulant Therapy), в котором принимали участие более 18 000 больных с фибрилляцией предсердий. 5,18

Дизайн исследования RE-LY не предполагал сравнение частоты ИМ при лечении дабигатраном и варфарином. Однако ежегодная частота ИМ (вторичная конечная точка исследования) в группе дабигатрана была выше, чем в группе больных, принимавших варфарин в подобранной по МНО дозе. Ежегодная частота ИМ составила 0,53% в группе варфарина, 0,72% - в группе дабигатрана в дозе 110 мг два раза в день (p=0,07) и 0,74% в группе дабигатрана 150 мг два раза в день (p=0,048). 5

После завершения RE-LY исследователи провели ретроспективный анализ, в который были включены дополнительные сердечно-сосудистые исходы. 15,16 Хотя количество случаев ИМ в группе дабигатрана было численно выше, чем при лечении антагонистами витамина К, разница между группами утратила статистическую значимость. 15,16 Однако, споры продолжаются, а результаты некоторых мета-анализов указывают на увеличение частоты ИМ при лечении прямыми ингибиторами тромбина. 6

Мета-анализ

Противоречивые результаты исследования RE-LY послужили основанием для проведения мета-анализа с целью сравнения частоты ИМ у больных, получавших дабигатран или варфарин (рис. 2). 6

При объединении данных 7 рандомизированных контролируемых исследований более чем у 30 000 пациентов вновь было показано, что лечение дабигатраном ассоциируется с увеличением риска развития ИМ или острого коронарного синдрома по сравнению с контролем. Ежегодная частота ИМ составила 1,19% в группе дабигатрана и 0,79% у больных, получавших варфарин, эноксапарин или плацебо (p=0,03). Риск остался повышенным даже после включения в мета-анализ пересмотренных результатов исследования RE-LY14 и исключения краткосрочных исследований. 6 Результаты второго мета-анализа, в котором оценивался риск развития ИМ при лечении пероральными прямыми ингибиторами тромбина или варфарином, подтвердили ассоциацию между прямым ингибированием тромбина и риском ИМ. 19 В целом польза от применения дабигатрана перевешивает риск, учитывая более низкую частоту ИМ по сравнению с инсультом.

Острые коронарные осложнения при лечении ривароксабаном

Ингибирование фактора Ха не сопровождалось увеличением частоты ИМ по сравнению с таковой при лечении антагонистами витамина К. В клинических исследованиях у широкого круга пациентов, в том числе с фибрилляцией предсердий (рис. 3) и высоким риском венозных тромбоэмболических осложнений, лечение Ксарелто® (ривароксабаном) не приводило к увеличению риска развития ИМ по сравнению с антагонистами витамина К. 8

Напомним также, что Ксарелто (ривароксабан) является единственным НОАК у которого зарегистрировано показание по профилактике смерти вследствие сердечно-сосудистых причин и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС), протекавшего с повышением кардиоспецифических биомаркеров, в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой (АСК) или с АСК и тиенопиридинами (клопидогрелем или тиклопидином).

Возможная причина?

Остается неизвестным, почему ингибирование фактора II ассоциировалось с относительным увеличением частоты ИМ по сравнению с варфарином. 5,6 Этот эффект может быть следствием прямого ингибирования образования тромбина, так как он отсутствовал при лечении ингибиторами фактора Ха. 8 В первичной публикации5 исследователи RE-LY предположили, что дабигатран не обладает протективной активностью в отношении коронарных ишемических осложнений, которая ранее была показана при лечении варфарином. 3 Однако, по мнению авторов мета-анализа, отмеченный эффект характерен именно для прямых ингибиторов тромбина, так как сходные данные не были получены при лечении ингибиторами фактора Ха. 6,8 Авторы высказали предположение, что прямые ингибиторы тромбина обладают нежелательными свойствами, которые могут оказывать влияние на развитие атеросклероза или исходов, связанных с атеросклеротическим поражением сосудов. 6

Литература

1. Kumar P, Clark M. Clinical Medicine. 6 edn. London: Elsevier Ltd.
2. Anticoagulants in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis (ASPECT) Research Group. Effect of long-term oral anticoagulant treatment on mortality and cardiovascular morbidity after myocardial infarction. Lancet 1994;343:499–503.
3. Hurlen M, Abdelnoor M, Smith P, Erikssen J, Arnesen H. Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction. N Engl J Med 2002;347:969–974.
4. Rothberg MB, Celestin C, Fiore LD, Lawler E, Cook JR. Warfarin plus aspirin after myocardial infarction or the acute coronary syndrome: meta-analysis with estimates of risk and benefit. Arch Intern Med 2005;143:241–250.
5. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–1151.
6. Uchino K, Hernandez AV. Dabigatran association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of non-inferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med 2012;172:397–402.
7. Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD, Bassand JP, Bhatt DL, Bode C et al. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2012;366:9–19.
8. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883–891.
9. Di Nisio M, Middledorp S, Büller HR. Direct thrombin inhibitors. N Engl J Med 2005;353:1028–1040.
10. Alexander JH, Singh KP. Inhibition of Factor Xa: a potential target for the development of new anticoagulants. Am J Cardiovasc Drugs 2005;5:279–290.
11. Kubitza D, Haas S. Novel factor Xa inhibitors for prevention and treatment of thromboembolic diseases. Expert Opin Investig Drugs 2006;15:843–855.
12. Haas S. New oral Xa and IIa inhibitors: updates on clinical trial results. J Thromb Haemost 2008;25:52–60.
13. Mann KG, Brummel K, Butenas S. What is all that thrombin for? J Thromb Haemost 2003;1:1504–1514.
14. Turpie AG. Oral, direct factor Xa inhibitors in development for the prevention and treatment of thromboembolic diseases. Arterioscl Thromb Vasc Biol 2007;27:1238–1247.
15. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Reilly PA, Wallentin L. Randomized evaluation of long-term anticoagulation therapy investigators. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med 2010; 363:1875–1876.
16. Hohnloser SH, Oldgren J, Yang S, Wallentin L, Ezekowitz M, Reilly P et al. Myocardial ischemic events in patients with atrial fibrillation treated with dabigatran or warfarin in the RE-LY Trial. Circulation 2012;125:669–676.
17. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Schellong S, Eriksson H, Baanstra D et al. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;368:709–18.
18. Tran A, Cheng-Lai A. Dabigatran etexilate. The first oral anticoagulant available in the United States since warfarin. Cardiol Rev 2011;19:154–161.
19. Artang R, Rome E, Nielsen JD, Vidaillet HJ. Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials on Risk of Myocardial Infarction from the Use of Oral Direct Thrombin Inhibitors. Am J Cardiol 2013;112:1973–1979.
20. Skanes AC, Healey JS, Cairns JA, Dorian P, Gillis AM, McMurtry MS et al. Focused 2012 update of the canadian cardiovascular society atrial fibrillation guidelines: recommendations for stroke prevention and rate/rhythm control. Can J Cardiol 2012;28:125–136.

25 июля 2016 г.
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь
Связанные темы:

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика