Вопросы безопасности длительной терапии нимесулидом

О.В. Котова, к.м.н.
Лаборатория патологии вегетативной нервной системы научно-исследовательского отдела неврологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва

Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные средства, селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, нимесулид, Найз, безопасность применения

Nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) are widely used drugs in the world. Nimesulide (4-nitro-2-phenoxymethanesulfonanilide) is one of selective cyclooxygenase-2 inhibitors. The advantage of nimesulide is the rapid development of action. Results of studies in patients with different pathologies that require prolonged treatment with NSAIDs demonstrate a high safety of nimesulide (Nise) in terms of upper gastrointestinal tract and the liver that allows to consider Nise as a drug of choice for most patients with chronic joint diseases.

Key words: nonsteroidal anti-inflammatory drugs, selective COX-2 inhibitors, nimesulide, Nise, safety of use

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) -широко применяемые лекарственные препараты во всем мире [1]. Только в США ежегодно продают около 30 млрд таблеток НПВС [2]. В развитых странах эти препараты получают 20-30 % лиц пожилого возраста, среди них около 30 % вынуждены принимать эти препараты, несмотря на риск развития побочных эффектов со стороны как желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), так и сердечно-сосудистой системы [3].

В результате огромный объем потребления НПВС выливается в серьезные клинические и экономические проблемы. В США в 1997 г. НПВС стали причиной 107 тыс. госпитализаций и 16,5 тыс. смертей. Для сравнения: от рака шейки матки в том же году умер 4441 человек, от множественной миеломы - 10 503, от ВИЧ-инфекции - 16 665 [4, 5].

По механизму действия все существующие НПВС можно разделить на четыре группы (причем деление на "преимущественные" и "специфические" ингибиторы циклооксигеназы - ЦОГ-2 - во многом условно) [6]:

• селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты);
• неселективные ингибиторы ЦОГ (большинство "стандартных" НПВС);
• преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам);
• специфические (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы).

• достоверно меньшее число нежелательных явлений со стороны ЖКТ, почек, печени [7];
• отсутствие негативного влияния на синтез основных компонентов суставного хряща [8].

Нимесулид имеет дополнительные ЦОГ-независимые эффекты: влияет на продукцию и действие окислительных радикалов и других компонентов нейтрофильной активации, что усиливает противовоспалительный и анальгетический эффекты и снижает вероятность гастроинтестинального язвообразования [9]. Преимуществом нимесулида является быстрое развитие действия. Кроме того, нимесулид - это высокоэффективное средство для купирования боли. Благодаря своим химическим свойствам нимесулид может легко проникать и накапливаться в очагах воспаления (например, в воспаленном суставе) в концентрации, большей, чем в плазме крови [10].

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 в отличие от классических НПВС не оказывают отрицательного влияния на суставной хрящ. Кроме того, нимесулид ингибирует интерлейкин-1Ь и фактор апоптоза хондроцитов, подавляет активность металлопротеаз. Эти дополнительные механизмы действия нимесулида обусловливают его высокое протективное действие в отношении хряща, что особенно важно для больных с заболеваниями суставов (остеоартрозом, при поражении суставного аппарата позвоночника) [11].

Когда врач назначает НПВС, прежде всего он задумывается над риском развития нежелательных побочных эффектов со стороны ЖКТ, особенно когда речь идет о длительном приеме данных лекарственных препаратов. Для прояснения ситуации в отношении побочных эффектов со стороны ЖКТ можно привести результаты недавнего большого итальянского исследования.

В 2013 г. были опубликованы результаты группового исследования типа "случай-контроль", полученные на большой выборке пациентов, принимавших различные НПВС, из региональной базы данных системы здравоохранения в итальянском районе Фриули-Венеция-Джулия (ФВД) за 2001-2008 гг., на предмет развития у этих больных нежелательных явлений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ВОЖКТ). Медицинские случаи идентифицировали путем рассмотрения специфических и неспецифических диагнозов из больничных выписок. Оценку скорректированных значений относительного риска (ОР) провели с использованием метода условной логистической регрессии и 95% доверительных интервалов (ДИ) [12].

Исследуемая группа включила 588 827 пациентов, которым было сделано 3 623 341 назначение различных НПВС в период между 2001 и 2008 г. Нимесулид был наиболее часто используемым НПВС. В общей сложности для проведения группового анализа был использован 3031 случай развития осложнений со стороны ВОЖКТ. Осложнения со стороны ВОЖКТ определены у пациентов, которым потребовалась госпитализация в связи с кровотечением, прободением и/или обструкцией, локализованными в желудке и/или двенадцатиперстной кишке, или в связи с язвенной болезнью, которая привела к кровотечению, перфорации и/или обструкции, что было подтверждено клиническими данными (кровавая рвота, мелена, данные эндоскопии, рентгенологического исследования, хирургического вмешательства или аутопсии). Наиболее часто встречающимся типом осложнений было кровотечение (86,9%), которое в 83,5% случаев развивалось в желудке или двенадцатиперстной кишке. В 79,0% случаев поражение представляло собой язвенную болезнь; в 7,6% - эрозии и воспалительные процессы; прочие поражения составили 2,8% и неизвестные поражения - 10,7% случаев. Среди валидизированных случаев (n = 840) 81,8% были подтверждены данными эндоскопии, хирургии, рентгенологического исследования и/или аутопсии. Из случаев, подтвержденных данными эндоскопии (n = 663), в 37,5% случаев присутствовали клинические признаки кровотечения. В общей сложности 153 (18,2%) случая были подтверждены только клиническими данными (мелена и/или кровавая рвота). Общий показатель 30-дневной смертности составил 9,1%.

Частота развития осложнений с возрастом повышалась как у пациентов, принимавших НПВС, так и у не принимавших данные препараты, - как у мужчин, так и у женщин. Среди пациентов, не принимавших НПВС, значение коэффициента частоты развития осложнений на 1000 пациенто-лет составило 0,60 (95% ДИ - 0,55; 0,64) у женщин и 0,97 (95% ДИ - 0,90; 1,03) у мужчин; среди пациентов, в настоящее время принимающих НПВС, значение коэффициента частоты развития осложнений составило 2,71 (95% ДИ - 2,41; 3,01) у женщин и 4,47 (95% ДИ - 3,92; 5,02) у мужчин. Среди пациентов, принимающих данные лекарственные препараты в настоящее время, коэффициент частоты развития осложнений на 1000 пациенто-лет снизился с 4,45 случая в 2001 г. до 2,21 - в 2008-м. ОР (95% ДИ) для пациентов, принимающих в настоящее время различные НПВС, составил 3,28 (2,86; 3,76): для препаратов рофекоксиб, целекоксиб и нимесулид <2; для напроксена, ибупрофена, диклофенака, эторикоксиба и мелоксикама 5>ОР>2; для кетопрофена, пироксикама и кеторолака ОР>5.

Исследователи не наблюдали устойчивого дозозависимого эффекта среди пациентов, в настоящее время принимающих один из НПВС. Среди отдельных НПВС устойчивый дозозависимый эффект суточной дозы наблюдали для препаратов рофекоксиб, диклофенак, эторикоксиб и кетопрофен. Дозозависимый эффект кумулятивной дозы наблюдали для препаратов рофекоксиб, нимесулид, диклофенак, эторикоксиб, кетопрофен, пироксикам и кеторолак.

Интересные результаты были получены по взаимодействию лекарственных средств, которые параллельно с НПВС принимали пациенты, т. е. были изучены отношения рисков развития осложнений со стороны ВОЖКТ у пациентов, принимающих различные НПВС при использовании лекарственных препаратов, повышающих риск желудочно-кишечного кровотечения (см. таблицу). Использование лекарственных препаратов включало ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н₂-рецептора и антациды, аспирин, ингибиторы агрегации тромбоцитов и антикоагулянты, пероральные кортикостероиды, бисфосфонаты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

В результате этого большого исследования авторы сделали два очень важных вывода:

• значения коэффициента частоты развития осложнений со стороны ВОЖКТ в районе ФВД между 2001-м и 2008 г. снизились приблизительно на 50%, что авторы объясняют повышением частоты использования ингибиторов протонной помпы (ИПП) в исследуемой группе в течение периода проведения исследования. Так, доля пациентов в исследуемой группе, принимавших ИПП, увеличилась с 22,8% в 2001-2002 гг. до 50,7% в 2007-2008 гг.;
• нимесулид как наиболее часто используемый НПВС в Италии относится к препаратам, который характеризуется низким/средним повышением риска развития ВОЖКТ.

В другом крупном западном исследовании 279 больных остеоартрозом получали нимесулид 200 мг/сут или диклофенак 150 мг/сут в течение 6 месяцев. По основным критериям эффективности оба препарата достоверно не различались. Однако переносимость нимесулида оказалась лучше: развитие побочных эффектов со стороны ЖКТ отмечено у 36 и 47% больных соответственно (p<0,05) [14].

В России также проводились исследования, подтвердившие высокий уровень безопасности нимесулида в отношении ЖКТ. В одном из многоцентровых российских исследований был проведен анализ эффективности и безопасности нимесулида для 600 больных. Оказалось, что при длительности непрерывного приема препарата от 1 до 3 месяцев суммарная частота осложнений со стороны ЖКТ составила примерно 9%, при этом не было отмечено эпизодов желудочно-кишечного кровотечения или перфорации язвы, хотя не менее 10% исследуемых больных имели язвенный анамнез [15].

В другом российском исследовании также была подтверждена высокая безопасность длительного приема нимесулида пациентами с верифицированными факторами риска НПВС-гастропатии. Дизайн исследования был следующим: нимесулид в дозе 200 мг был назначен 20 больным, непосредственно перед этим проходившим курсовое противоязвенное лечение по поводу язвы или множественных (более 10) эрозий желудка и/или двенадцатиперстной кишки, возникших при использовании других НПВС. Группу контроля составили 20 больных, сопоставимых по возрасту, полу и диагнозу основного заболевания, которым после устранения НПВС-гастропатии назначали диклофенак в ректальных свечах. Рецидив эрозивно-язвенного поражения за 2 месяца наблюдения отмечен лишь у 1 (5,6 %) больного, получавшего нимесулид, и у 33,3 % пациентов, лечившихся диклофенаком (р<0,05) [16].

Немаловажной проблемой является гепатотоксичность ряда препаратов группы НПВС, которая в последние годы широко обсуждается в мировой литературе, хотя необходимо отметить, что это осложнение отмечается примерно у 1 из 10 тыс. больных, т. е. является очень редким [17].

Таблица Скорректированные значения отношения рисков развития осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта у пациентов, в настоящее время принимающих различные НПВС, по использованию лекарственных препаратов, повышающих риск желудочно-кишечного кровотечения

Результаты проспективных исследований эффективности и переносимости нимесулида демонстрируют, что отрицательная динамика изменений лабораторных биохимических показателей, свидетельствующая о повреждении печени, отмечается с такой же частотой, как и при использовании других НПВС. В частности, при применении нимесулида коротким курсом (не более 30 дней) повышение активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы (АЛТ) в 2 и более раз отмечается лишь у 0,4 % больных, а при длительном (до года) приеме препарата частота подобных изменений не превышает 1,5 % [18].

У пациентов с подагрой очень часто отмечается сочетание неблагоприятных факторов, способствующих развитию или утяжелению патологии печени: метаболические нарушения, частое сопутствующее поражение печени (жировой гепатоз) и желчного пузыря (желчнокаменная болезнь), прием алкоголя и пищи, содержащей большое количество жиров, что делает данную группу больных важной в изучении вопросов гепатотоксичности НПВС. В клинике Института ревматологии с января 2003 по июнь 2004 г. проводили оценку влияния нимесулида на биохимические показатели функции печени у 81 мужчины с подагрическим артритом, принимавших в качестве обезболивающего и противовоспалительного препарата нимесулид по 100-400 мг/сут. Полученные данные продемонстрировали отсутствие отрицательной динамики биохимических показателей у больных подагрой при лечении нимесулидом, т. е. авторы не выявили повреждения печени или холестаза. Практически у всех пациентов с исходным существенным повышением уровня АЛТ, а это говорит о повышенном риске гепатотоксических реакций, прием нимесулида не приводил к ухудшению ситуации [19].

Таким образом, нимесулид (Найз) является препаратом с хорошей переносимостью даже при длительном приеме. Клинические исследования демонстрируют минимальный риск развития побочных эффектов со стороны ЖКТ при использовании нимесулида, т. е. этот риск суммарно ниже, чем при применении традиционных (неселективных) НПВС.

Список использованной литературы

1. Pirmohamed M, James S, Meakin S, et al. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18 820 patients. BMJ 2004;329:15-8.
2. Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G. Gastrointestinal Toxicity of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs. N Engl J Med 1999;340:1888-91.
3. Каратеев А.Е., Насонова В.А. Развитие и рецидивирование язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, принимающих НПВС: влияние стандартных факторов риска // Тер арх. 2008. № 5. С. 62-6.
4. Singh G, Ramey DR, Morfeld D, et al. Gastrointestinal tract complications of nonsteroidal antiinflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. A prospective observational cohort study. Arch Intern Med 1996;156:1530-36.
5. Котова О.В. Назначение нестероидных противовоспалительных препаратов: соотношение эффективность/безопасность // Consilium medicum 2012. № 1. С 79-82.
6. Насонова В.А. Клиническая оценка нестероидных противовоспалительных препаратов в конце ХХ века // РМЖ. 2000. № 17(8). С. 714-17.
7. Насонов Ю.Н., Лазебник Е.Л., Беленков Л.Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М., 2006. 88 с.
8. Mastbergen SC, Bijlsma JWJ, et al. Synthesis and release of human cartilage matrix proteoglycan are differently regulated by nutric oxide and prostaglandine-E2. Ann Rheum Dis 2008;67:52-8.
9. Rainsford KD. Relationship of nimesulide safety to its pharmacokinetics: assessment of adverse reactions. Rheumatology (Oxford) 1999;38(1):4-10.
10. Rainsford KD. Nimesulide - a multifactorial approach to inflammation and pain: scientific and clinical consensus. Curr Med Res Opin 2006;22(6):1161-70.
11. Котова О.В. Боль в спине: предотвратить хронизацию // РМЖ 2011. № 30. С. 1872-73.
12. Castellsague J, Pisa F, Rosolen V, et al. Risk of upper gastrointestinal complications in a cohort of users of nimesulide and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs in Friuli Venezia Giulia, Italy. Pharmacoepidemiol Drug Saf2013;22(4):365-75.
13. Kriegel W, Korff K, Ehrlich J, et al. Double-blind study comparing the long-term efficacy of the COX-2 inhibitor nimesulide and naproxen in patients with osteoarthritis. Int J Clin Pract 2001;55(8):510-14.
14. Huskisson E, Macciocchi A, Rahlfs V, et al. Nimesulide versus diclofenac in the treatment of osteoarthritis of the hip or knee: an active controlled equivalence study. Curr Ther Res 1999;60:253-65.
15. Минушкин О.Н. Использование препарата "Найз" у больных, страдающих сочетанной патологией суставов и поражением верхних отделов желудочно-кишечного тракта // Научо-практическая ревматология. 2003. № 5. С. 72-6.
16. Каратеев А.Е., Каратеев Д.Е., Насонов Е.Л. Гастродуоденальная переносимость нимесулида (НИМЕСИЛ, Berlin Chemie) у больных с язвенным анамнезом: первое проспективное исследование безопасности селективных ЦОГ-2 ингибиторов у больных с высоким риском развития НПВС-индуцированных гастропатий // Научно-практическая ревматология 2003. № 1. С. 45-8.
17. Каратеев А.Е., Насонова В.А. НПВС-ассоциированная гепатопатия: проблема нимесулида // Научно-практическая ревматология 2004. № 1. С. 34-7.
18. Boelsterli U. Nimesulide and hepatic adverse еffects: roles of reactive metabolites and host factors. Int J Clin Pract 2002;128:30-6.
19. Каратеев А.Е., Барскова В.Г. Безопасность нимесулида: эмоции или взвешанная оценка? // Consilium medicum 2007. № 9. С. 60-4.