Фторхинолоны: Фармакокинетика
СтатьиМОКСИФЛОКСАЦИН
Новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Основными особенностями фторхинолонов являются высокая биодоступность при приеме внутрь, большой объем распределения, низкое связывание с сывороточными белками, хорошее проникновение в органы, ткани и клетки макроорганизма, длительная циркуляция в организме, элиминация почечными и внепочечными механизмами.
Всасывание. Концентрации в крови
Все фторхинолоны быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте с достижением максимальных концентраций в крови через 1-3 ч (табл. 5). Прием пиши несколько замедляет всасывание фторхинолонов, не влияя на объем всасывания [21, 31, 44, 46, 50].
Для фторхинолонов характерна высокая биодоступность при приеме внутрь, которая для большинства препаратов достигает 30-100% (исключением является норфлоксацин, биодоступность которого составляет 35 - 45%).
Фторхинолоны достаточно долго циркулируют в организме людей: для большинства препаратов показатель Т1/2 составляет 5 -10 ч, что позволяет их назначать 2 раза в сутки. Среди фторхинолонов имеются препараты с более длительным пребыванием в организме - спарфлоксацин и руфлоксацин, величина Т1/2 которых в крови составляет соответственно 18 - 20 и 36 ч, в связи с чем возможно их применение 1 раз в сутки и реже [9].
При повторном применении возможна некоторая кумуляция ряда препаратов или их метаболитов [46].
Таблица 5.
Фармакокинетические параметры фторхинолонов [7, 9, 11, 18, 28, 30, 33, 34, 37, 40, 52, 62]
|
Препараты, доза (мг) |
Смакс мг/л |
Тмакс ч |
T1/2 ч |
F, % |
СВ, % |
V, л/кг |
ЭМ, % |
ЭЖ, % |
М |
|
Ципрофлоксаиин,500 |
2-2,9 |
14,5 |
3-5 |
60-80 |
40 |
2,5-3,5 |
40-60 |
17-30 |
4 |
|
Офлоксацин,400 |
3,5-5,3 |
1,1-1,4 |
5-7 |
95-100 |
25 |
1,2-1,4 |
80-90 |
4 |
3 |
|
Пефлоксацин,400 |
3,8-4,1 |
1,5 |
6-14 |
90-100 |
20-30 |
1,1-1,7 |
60 |
|
5 |
|
Норфлоксацин,400 |
1,4-1,8 |
1-3 |
3,3-5,5 |
35-40 |
14 |
- |
30-40 |
28 |
6 |
|
Эноксаиин,400 |
2,1-3,7 |
1,9 |
3,4-6,4 |
70-90 |
51 |
2,5-3 |
60-70 |
18 |
1 |
|
Ломефлоксаиин,400 |
3-5,2 |
0,5-2 |
6,5-7,8 |
95-100 |
21 |
1,5-2,1 |
70-80 |
9 |
5 |
|
Спарфлоксацин, 400 |
1,2-1,6 |
2,7-6 |
18-20 |
60 |
44 |
1,6-1,9 |
10-15 |
|
|
|
Флероксацин,400 |
4,4-6,8 |
1-2 |
8,6-12 |
90-100 |
23 |
0,8-1,2 |
70 |
3 |
2 |
|
Руфлоксацин,400 |
1,9-5,4 |
4 |
36 |
60 |
60 |
1,6-2 |
30-50 |
|
|
Обозначения: Смакс - максимальные концентрации препаратов в крови;
Тмакс - время достижения максимальных концентраций;
T1/2 - время снижения концентраций в крови в 2 раза;
F - биодоступность;
СВ - связывание с белками;
V -объем распределения;
ЭМ - экскреция с мочой за 24 ч;
ЭЖ - экскреция с желчью за 24 ч;
М - число метаболитов.
Распределение
Фторхинолоны в низкой степени связываются белками сыворотки крови (в большинстве случаев менее 30%); в несколько большей степени связываются белками спарфлоксацин, эноксаиин и руфлоксаиин - 44 - 60%). Препараты имеют большой объем распределения (90 л и более), что свидетельствует об их хорошем проникновении в различные ткани, где создаются концентрации, во многих случаях близкие к сывороточным или превышающие их [7, 9,11,18, 37, 40, 61, 64]. Отмечается хорошее проникновение фторхинолонов в ткани желудочно-кишечного тракта, мочеполовых и дыхательных путей, почки, синовиальную жидкость, где концентрации составляют более 150% по отношению к сывороточным; показатель проникновения фторхинолонов в мокроту, кожу, мышцы, матку, воспалительную жидкость и слюну составляет 50 -150%, а в спинно-мозговую жидкость, жир и ткани глаза - менее 50% [7, 48].
Хорошая диффузия фторхинолонов в ткани обусловлена их физико-химическими свойствами: высокой липофильностью, большим значением рКа и низким связыванием белками [37].
Фторхинолоны хорошо проникают в различные клетки людей (полиморфноядерные нейтрофилы, макрофаги, альвеолярные макрофаги), где их концентрации в 2 -12 раз превышают внеклеточные концентрации [7, 41, 60]; хорошее проникновение фторхинолонов в клетки макроорганизма имеет важное значение при лечении инфекций с внутриклеточной локализацией микробов.
Метаболизм
Фторхинолоны метаболизируют в организме, при этом биотрансформации в большей степени подвержен пефлоксацин (50-85%), в наименьшей - офлоксацин и ломефлоксацин (менее 10%); остальные препараты по степени метаболизма занимают промежуточное положение. Наиболее частым путем метаболизма является замещение в положении 7 пиперазинильного кольца. Количество образующихся метаболитов колеблется от 1 до 6. Ряд метаболитов (оксо-, дезметил-, формил-) обладают некоторой антибактериальной активностью [7, 40, 65].
Выведение
Элиминация фторхинолонов в организме осуществляется почечным и внепочечным (биотрансформация в печени, экскреция с желчью, выведение с фекалиями и др.) путем. Между фторхинолонами наблюдаются различия в отношении основных путей элиминации: почти полностью почечным путем элиминируют офлоксацин и ломефлоксацин, преимущественно внепочечными механизмами - пефлоксацин и спарфлоксацин; другие препараты занимают промежуточное положение.
Выведение фторхинолонов почками происходит различными механизмами: наряду с клубочковой фильтрацией некоторые препараты (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин, эноксацин) активно секретируются в канальцах почек, а ряд препаратов (пефлоксацин, руфлоксацин, спарфлоксацин, флероксацин) подвергается канальцевой реабсорбиии.
При экскреции фторхинолонов почками в моче создаются высокие концентрации, достаточные для подавления чувствительной к ним микрофлоры в течение длительного времени.
Некоторые фторхинолоны выводятся из организма с желчью, при этом степень выведения варьирует от 3 - 4% (офлоксацин, флероксацин) до 30% (норфлоксацин, ципрофлоксацин) [30, 62].
Возрастная фармакокинетика
В связи с тем, что применение фторхинолонов не показано для лиц моложе 18 лет, возрастная фармакокинетика посвящена оценке особенностей распределения препаратов в старшей возрастной группе (старше 65 лет).
У пожилых людей наблюдаются изменения ряда фармакокинетических параметров (увеличение максимальных концентраций препаратов в крови, показателя T1/2, площади под фармакокинетической кривой, снижение объема распределения, общего и почечного клиренсов), которые объясняются в основном снижением функции почек и метаболической активности в этой возрастной группе [13, 39, 44, 47].
Фармакокинетика при заболеваниях почек
Все фторхинолоны в той или иной степени экскретируются почками, и нарушение функции почек может влиять на их фармакокинетику. Выраженность изменений фармакокинетики фторхинолонов при почечной недостаточности зависит от пути их элиминации (табл. 6). Для пефлоксацина, который подвергается интенсивному метаболизму в печени, не выявлено существенных изменений фармакокинетики у больных с поражением почек. Для препаратов, которые элиминируют главным образом путем почечной экскреции (офлоксаиин, ломефлоксацин), выявляются выраженные изменения фармакокинетических параметров, особенно у больных с тяжелой почечной недостаточностью. Для других фторхинолонов, элиминирующих почечными и внепочечными путями, изменения фармакокинетики при нарушении функции почек занимают промежуточное положение [14, 18, 23, 44].
Таблица 6.
Влияние почечной недостаточности на показатель T1/2 фторхинолонов [11, 14, 23, 44].
|
Препараты |
Т1/2 при |
T1/2 при |
|
Офлоксацин |
3-8 |
40-50 |
|
Ломефлоксаиин |
7-8 |
21-38 |
|
Пефлоксацин |
6-14 |
10-15 |
|
Ципрофлоксацин |
3-7 |
5-10 |
|
Эноксацин |
4-7 |
5-17 |
|
Норфлоксацин |
2-5 |
5-10 |
|
Флероксацин |
13 |
21-30 |
|
Спарфлоксацин |
19 |
38 |
Гемодиализ и перитонеальный диализ или не влияют, или оказывают незначительное действие на фармакокинетические параметры фторхинолонов у больных с тяжелой почечной недостаточностью [14, 27, 37, 44, 61].
Фармакокинетики при заболеваниях печени
Ввиду того, что печень является основным органом, в котором происходит метаболизм фторхинолонов, заболевания, сопровождающиеся печеночной недостаточностью, сказываются на фармакокинетике препаратов, особенно тех, биотрансформация которых является основным путем элиминации. У больных циррозом печени отмечается заметное снижение общего клиренса (более чем на 70%) и объема распределения, а также увеличение периода полуэлиминации пефлоксацина [19]. Изменения фармакокинетики различной степени выраженности при болезнях печени показаны для некоторых других фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина, спарфлоксацина, флероксацина) [7, 9, 10, 13, 44].
Фармакокинетика при других заболеваниях
В литературе имеются данные, свидетельствующие об изменении фармакокинетических параметров некоторых фторхинолонов при ряде других заболеваний. Так, в ряде публикаций получены данные, указывающие на изменения фармакокинетики некоторых фторхинолонов у больных муковисцидозом. В сравнительных иследованиях показаны достаточно выраженные изменения ряда фармакокинетических параметров (Смакс, Тмакс, константа скорости всасывания, Т1/2, объем распределения) ципрофлоксацина у больных муковисиидозом по сравнению со здоровыми людьми [17, 29, 54]. У больных муковисиидозом наблюдались изменения фармакокинетики флероксацина [32, 44], офлоксацина [24], пефлоксацина [53]. Некоторые изменения фармакокинетики фторхинолонов выявлены при ряде других заболеваний (тяжелая травма, серьезные инфекции нижних дыхательных путей) [25, 67].
Фармакокинетическое взаимодействие с другими препаратами
При экспериментально-клиническом изучении фторхинолонов установлены некоторые фармакокинетические особенности при их совместном применении с препаратами других фармакологических групп, которые наиболее часто наблюдались на этапе всасывания и метаболизма. Установленные изменения в фармакокинетике препаратов при комбинированном применении в ряде случаев могут иметь важное клиническое значение, отражаясь на результатах лечения.
Установлено, что антацидные препараты, содержащие алюминий и магний, существенно снижают всасывание фторхинолонов из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность ципрофлоксацина в присутствии антацидных препаратов составила 9,5%, офлоксацина - 30%, эноксацина - 27%, флероксацина - 69%, ломефлоксацина - 80% [21]. Если антациды применяли не одновременно с фторхинолонами, а с разрывом в 4 часа, их влияние на всасывание незначительно. Аналогичное действие на всасывание фторхинолонов оказывал противоязвенный препарат сукралфат, состоящий из комплекса гидроокиси алюминия и сульфатированной сахарозы. Взаимодействие объясняют образованием нерастворимых и плохо всасывающихся хелатных комплексов между фторхинолонами и катионами алюминия и магния.
Всасывание фторхинолонов снижается при одновременном приеме других катионов: железа, кальция, цинка [7, 12, 21, 38, 50].
Имеются данные по влиянию других фармакологических средств (антимускариновые, антихолинергические, антагонисты H2 рецепторов и др.) на фармакокинетику фторхинолонов [7, 12].
Фторхинолоны могут оказывать влияние на метаболизм метилксантинов (теофиллина и кофеина). Наиболее выраженное действие оказывает эноксацин, угнетающий клиренс теофиллина на 45 - 75%, менее выраженное - ципрофлоксацин и пефлоксацин (снижение клиренса теофиллина на 18-32 и 18 - 31% соответственно). Другие фторхинолоны (офлоксацин, ломефлоксацин, флероксацин, спарфлоксацин, руфлоксацин, темафлоксаиин) не влияли на метаболизм теофиллина [38, 50].
Фторхинолоны воздействуют на метаболизм другого метилксантина - кофеина, при этом препараты, снижающие метаболизм теофиллина, тормозят и биотрансформацию кофеина [7, 12, 26, 38, 51].
Несмотря на индивидуальные различия в фармакокинетике отдельных фторхинолонов, они имеют ряд общих свойств:
- препараты быстро всасываются в кровь после приема внутрь;
- с увеличением дозы наблюдается линейное повышение концентраций в крови и показателя AUC;
- большинство препаратов имеет высокую абсолютную биодоступность;
- прием пиши задерживает всасывание принятых внутрь фторхинолонов, но объем всасывания не меняется;
- все препараты имеют большой объем распределения;
- все препараты хорошо проникают в различные ткани;
- фторхинолоны хорошо проникают в клетки макроорганизма, где содержатся в высоких концентрациях ;
- фторхинолоны длительно циркулируют в организме;
- фторхинолоны различаются по путям элиминации из организма;
- у больных с почечной или печеночной недостаточностью характер нарушения фармакокинетики фторхинолонов зависит от путей их элиминации из организма;
- всасывание из желудочно-кишечного тракта всех фторхинолонов задерживается при приеме антацидных препаратов, содержащих катионы металлов (алюминия, магния и др.);
- имеются различия в фармакокинетическом взаимодействии фторхинолонов с метилксантинами (теофиллином и кофеином): наиболее выражено такое взаимодействие с эноксацином;
- фармакокинетическое взаимодействие с препаратами других фармакологических групп или отсутствует, или выражено незначительно.
МОКСИФЛОКСАЦИН
Новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов
Содержание | Далее - КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
Авелокс® (моксифлоксацин) - Досье препарата
