Оценка эффективности и безопасности селективного альфа1 -адреноблокатора Зоксона (доксазозин) в фармакотерапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы
Статьи Опубликовано в журнале:ФАРМАТЕКА № 16 - 2005 А.А. Камалов, С.Д. Дорофеев, Е.А. Ефремов
ФГУ НИИ урологии Минздрава России, Москва
Введение
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) - наиболее распространенное заболевание мужчин пожилого возраста. По данным аутопсий, первые признаки ДГПЖ обнаруживаются у 8 % мужчин в возрасте от 31 до 40 лет [1]. У мужчин старше 61 года частота ДНПЖ достигает 70 % и более, а после 80 лет - 90 % [2]. Практически у всех мужчин в течение жизни развивается микроскопическая ДГПЖ, у 50 % - макроскопическая. В развитых странах хирургические вмешательства по поводу ДГПЖ занимают второе место среди всех хирургических операций, уступая лишь оперативному удалению катаракты. По данным ООН, численность населения в возрасте старше 60 лет к концу XX в. возросла по сравнению с его серединой более чем в 3 раза. Учитывая тенденцию старения населения планеты, можно предположить возрастание актуальности проблемы диагностики и лечения ДГПЖ.
Совокупность методов лечения ДГПЖ может быть представлена следующей классификацией [3]:
A. Оперативное лечение: открытая аденомэктомия, эндоскопические методы.
B. Баллонная дилатация простатической уретры, установка простатических стентов.
C. Малоинвазивные термальные методы.
D. Медикаментозная терапия. Многообразие методов свидетельствует о том, что ни один из них не является идеальным и требует определения своего места в стратегии лечения ДГПЖ. Единым для всех способов лечения показанием является наличие клинической симптоматики ДГПЖ.
Если еще 20 лет назад реальной альтернативы оперативному лечению ДГПЖ практически не было, то сегодня существует много разнообразных консервативных методов. Медикаментозная терапия ДГПЖ - одна из наиболее динамично развивающихся областей урологии [4-6]. Вместе с тем механизмы действия некоторых препаратов изучены недостаточно, отсутствуют четкие показания к их применению. Основные группы препаратов, применяющихся в лечении ДГПЖ, - гормональные средства, а-адреноблокаторы, ингибиторы 5а-редуктазы и фитопрепараты. В последнее время нередко используют сочетания лекарственных средств, относящихся к разным группам [7].
Блокаторы a1-адренорецепторов (а1-АР) - стандартные препараты в терапии ДГПЖ [8-11]. В исследованиях последних лет доказана ведущая роль а1-АР в патогенезе заболевания. Стимуляция а1-АР повышает тонус гладкомышечных элементов шейки мочевого пузыря, простатического отдела уретры и предстательной железы (ПЖ), поддерживая в значительной степени внутриуретральное давление [12]. Сократительная функция ПЖ также находится под контролем а1-АР, которые локализуются преимущественно в стромальных элементах железы, занимающих до 60 % ее объема. Активация а1-АР, а также увеличение их количества и повышение плотности в ткани ПЖ при ДГПЖ [13] приводят к развитию динамического компонента инфравезикальной обструкции. Кроме того, по мере прогрессирования ДГПЖ развиваются функциональные и морфологические изменения детрузора, сопровождающиеся гипоксией гладкомышечных элементов и приводящие к нарушениям биохимических процессов (в т. ч. энергетического баланса) в клетках детрузора [5].
Исходя из этого, блокаторы а-АР должны не только уменьшать уретральное сопротивление за счет снижения тонуса гладкой мускулатуры ПЖ и уретры, но и устранять вторичные изменения детрузора за счет улучшения кровоснабжения мочевого пузыря, устраняя таким образом динамический компонент инфравезикальной обструкции. В настоящее время наибольшее распространение при лечении ДГПЖ получили так называемые селективные а-блокаторы, действующие на а1-АР: альфузозин, теразозин, доксазозин. Их эффективность в устранении обструктивной и особенно ирритативной симптоматики примерно одинакова: 30-45 % [14], тогда как выраженность побочных эффектов вследствие снижения артериального давления (АД; ортостатическая гипотония, сонливость, головокружение, сердцебиение и тахикардия) не одинакова [15]. Особенности действия разных а1-адреноблокаторов определяются различиями химической структуры препаратов, их сродства к а1-АР и способности проникать в ЦНС [16]. Частота побочных эффектов зависит от суточной дозы препарата и продолжительности курса лечения. Это заставляет врача подбирать как вид препарата, так и его эффективную и безопасную дозу. Альфузозин не способен преодолевать гематоэнцефалический барьер, а доксазозин, тамсулозин и теразозин, напротив, могут проникать в ЦНС. Этим объясняется более выраженный эффект последних в отношении симптомов ДГПЖ [6,17]. С другой стороны, известна способность доксазозина и теразозина вызывать и усиливать апоптоз клеток гиперплазированной ПЖ [16, 18]. Такой эффект, по данным этих же авторов, не обнаружен у тамсулозина. Усиление апоптоза позволяет рассчитывать на дополнительный эффект, не связанный с а1-блокирующим действием доксазозина и теразозина.
Слабее всего влияет на АД тамсулозин - селективный антагонист а1-АР, действующий на рецепторную субпопуляцию 1А. Эта разновидность рецепторов, составляющая 70 % всех а1-АР, локализуется преимущественно в ПЖ [19]. Возможно, именно эти рецепторы имеют наибольшее значение в развитии динамического компонента инфравезикальной обструкции. В то же время для доксазозина артериальная гипертензия наряду с ДГПЖ является показанием к применению.
Эффективность и безопасность доксазозина при ДГПЖ доказаны в многочисленных исследованиях [20-26]. Установлено, что в сравнении с плацебо доксазозин достоверно уменьшает выраженность симптомов ДГПЖ, а также нарушений мочеиспускания, обусловленных гиперплазией. В этих же исследованиях было показано, что применение доксазозина безопасно и сопровождается незначительным числом побочных эффектов [8, 21-26]. В то же время накопление дополнительного клинического опыта применения доксазозина позволяет уточнить значение данного препарата в лечении ДГПЖ. В связи с этим в НИИ урологии в 2005 г. было проведено клиническое исследование эффективности и безопасности препарата Зоксон (доксазозин) при консервативном лечении пациентов с ДГПЖ.
Материал и методы
В исследование включили 20 мужчин в возрасте от 57 до 82 лет, находившихся на амбулаторном обследовании и наблюдении в связи с манифестацией основного заболевания и не нуждавшихся на момент обследования в оперативном или другом лечении. Средний возраст больных составил 69,6 лет. У всех пациентов имелась выраженная ирритативная симптоматика (дневная и ночная поллакиурия, а также императивные позывы к мочеиспусканию) при умеренных проявлениях инфравезикальной обструкции. Больные получали Зоксон в дозе 2 мг/сут в течение 7 дней, после чего в случае отсутствия выраженного клинического эффекта дозу повышали до 4 мг/сут. При возникновении побочных эффектов, связанных с гипотензивным действием Зоксона, дозу снижали до исходной. Продолжительность приема препарата составляла 3 месяца. Программа обследования и ведения больных представлена в табл. 1.
Таблица 1. Программа обследования и ведения участников исследования
| Дни | 1 | 7 | 30 | 90 |
| Визиты | 1 | 2 | 3 | 4 |
| Анамнез | + | + | + | + |
| Осмотр и физикальное исследование | + | + | + | + |
| Определение соответствия больного критериям включения/исключения | + | + | + | + |
| Корректировка дозы Зоксона | + | |||
| Заполнение анкеты международной системы суммарной оценки заболеваний ПЖ IPSS | + | + | + | |
| Заполнение анкеты международной системы качества жизни QOL | + | + | + | |
| Трансректальное УЗИ ПЖ (определение объема ПЖ и узлов гиперплазии) | + | + | + | |
| Урофлоуметрия (максимальная объемная скорость мочеиспускания, средняя объемная скорость мочеиспускания, объем выделяемой мочи, время максимальной скорости мочеиспускания, время мочеиспускания) | + | + | + | |
| Определение объема остаточной мочи | + | + | ||
| Включение больного в исследование | + | |||
| Подписание больным письменного согласия на участие в исследовании | + | |||
| Выдача Зоксона больному | + | |||
| Оценка эффективности терапии | + | + | + | |
| Регистрация побочных эффектов | + | + | + |
Таким образом, исследование включало 4 визита:
Все больные в течение первой недели ежедневно заполняли индивидуальные дневники, фиксируя в них АД (систолическое и диастолическое) до и после приема Зоксона.
Результаты и обсуждение
Данные обследования представлены в табл. 2, где указаны средние значения параметров со стандартными отклонениями. Приведенные данные свидетельствуют о значительном снижении показателей IPSS и индекса QOL на фоне проводимой терапии. Динамика этих показателей отражает уменьшение выраженности симптомов нарушенного мочеиспускания.
Таблица 2. Данные обследования и наблюдения больных
| Клинические прказатели | Визиты | ||
| 1 | 3 | 4 | |
| IPSS, баллы | 16,65 ± 5,98 | 12,75 ± 5,24 р = 0,027 | 10,30 ± 4,23 р = 0,135 |
| OOL баллы | 3,45 ± 1,10 | 2,30 ± 0,66 р = 0,001 | 2,75 ± 0,91 р = 0,081 |
| Объем простаты, см3 | 69.33 ± 37,58 | 67,72 ± 36,01 р = 0,891 | 66,43 ± 36,01 р = 0,910 |
| Объем узловой гиперплазии, см3 | 47,80 ± 34,99 | 47,01 ± 35,55 p = 0,943 | 46,30 ± 34,27 р = 0,95 |
| Максимальная объемная скорость мочеиспускания Qmax, мл/с | 9,91 ± 2,57 | 10,56 ± 2,05 р = 0,362 | 11,53 ± 2,55 р = 0,18 |
| Средняя объемная скорость мочеиспускания Qave, мл/с | 4,91 ± 1,66 | 5 46 ± 1 21 p = 0,23 | 6,16 ± 1,56 р = 0,12 |
| Время мочеиспускания, секунды | 45,70 ± 24,43 | 37.35 ± 14.41 р = 0,198 | 34,05 ± 12,78 р = 0,435 |
| Объем остаточной мочи, мл | 45,70 ± 24,43 | 37,35 ± 14.41 р = 0,198 | 34,05 ± 12,78 р = 0,435 |
Субъективное улучшение качества самостоятельного мочеиспускания за все время обследования отметили 19 из 20 (95 %) больных.
Статистический анализ результатов проведенного в динамике трансректального УЗИ показал, что на фоне проводимой терапии объем ПЖ и узлов гиперплазии не изменялся.
При этом значительно улучшились показатели урофлоуметрии: в 50 % случаев (10 больных) отмечено увеличение Qmax более чем на 2 мл/с; у 16 больных (80 %) более чем на 2 мл/с возросла Qave. У 12 пациентов (60 %) сократилось время мочеиспускания; количество остаточной мочи уменьшилось в 85 % случаев (17 больных).
Нельзя не сказать об умеренном ухудшении показателей мочеиспускания после отмены Зоксона по окончании месячного курса терапии у 7 больных (35 %). Ухудшение качества мочеиспускания проявлялось в основном удлинением времени мочеиспускания и увеличением объема остаточной мочи до исходного уровня. Эти негативные изменения в динамике указывают на селективное симптоматическое действие Зоксона и диктуют необходимость проведения повторных или пролонгированных курсов лечения.
О безопасности Зоксона судили на основании анализа частоты и тяжести побочных эффектов в процессе лечения. У 10 больных в связи с отсутствием выраженного клинического эффекта после недельного приема 2 мг/сут Зоксона дозу препарата увеличили до 4 мг. При этом у одного пациента в ответ на прием 4 мг было выявлено значительное снижение АД (со 127/83 до 107/61 мм рт. ст.), что сопровождалось ухудшением самочувствия (слабость, головокружение, мушки перед глазами) и потребовало возвращения к прежней суточной дозе. Один больной отметил однократный эпизод незначительно выраженных симптомов артериальной гипотонии (головокружение и слабость) в течение первых 30 минут после первого приема Зоксона в дозе 2 мг, что, однако, не стало поводом для прекращения лечения. У другого пациента в первый день приема Зоксона в дозе 2 мг на фоне резкого падения АД со 140/90 до 110/75 мм рт. ст. отмечались головокружение, слабость и тошнота. Через 40 минут состояние больного нормализовалось, и уже на следующий день он продолжил прием Зоксона в дозе 2 мг/сут, несмотря на наше указание о снижении дозы. В дальнейшем у этого пациента побочных эффектов не наблюдали. Таким образом, общая частота побочных эффектов при приеме Зоксона составила 15 %.
Были получены данные о гипотензивном эффекте Зоксона при трехмесячном лечении. При этом среднее снижение систолического АД составило 7,4 ± 5,77 мм рт. ст., а диастолического - 6,0 ± 3,87 мм рт. ст. Максимальные, минимальные и средние значения АД отражены в табл. 3.
Таблица 3. Динамика АД при лечении Зоксоном
| АД, мм рт.ст. | Период измерения | |
| до лечения | после лечения | |
| Максимальное | ||
| Систолическое | 150,35 ± 16,76 | 141,75 ± 12,92 p = 0,77 |
| Диастолическое | 92,5 ± 11,27 | 87 4 ± 9 46 р = 0,131 |
| Минимальное | ||
| Систолическое | 127,1 ± 13,91 | 120,05 ± 10,87 p =0,08 |
| Диастолическое | 79,3 ± 9,81 | 73,8 ± 958 p = 0,081 |
| Среднее | ||
| Систолическое | 137,85 ± 13,99 | 130,85 ± 10,42 p = 0,081 |
| Диастолическое | 86,15 ± 9,99 | 80,6 ± 8,84 p = 0,068 |
Все 20 больных завершили исследование согласно протоколу.
Выводы
1. Наше исследование подтвердило эффективное уменьшение выраженности симптомов нарушения мочеиспускания, обусловленных ДГПЖ, отмеченное в 95 % случаев на фоне проводимого лечения Зоксоном с улучшением показателей качества жизни.
2. Терапия Зоксоном не влияла на размеры ПЖ и узлов гиперплазии за весь период лечения и наблюдения (3 месяца).
3. Лечение Зоксоном уже на 1-7 сутки значительно улучшало параметры мочеиспускания (увеличивались Qmax и Qave сокращалось время мочеиспускания, уменьшался объем остаточной мочи). Однако через 1-7 дней после отмены Зоксона эти показатели несколько ухудшались (при наблюдении до 3 месяцев).
Это свидетельствует о селективном симптоматическом действии Зоксона и оправдывает повторное назначение курсового лечения этим препаратом.
4. Побочные эффекты Зоксона, связанные с его гипотензивной активностью, отмечены у 3 больных (15 %). При этом побочная реакция незначительной выраженности выявлена у 2 пациентов (10 %), средней выраженности - у одного (5 %). Это позволяет характеризовать Зоксон как препарат с незначительно выраженными побочными эффектами.
5. Ежедневный мониторинг АД позволил выявить его снижение в среднем на 7,4 ± 5,77/6,0 ± 3,87 мм рт. ст. Таким образом, полученные данные характеризуют Зоксон как препарат с умеренно выраженным гипотензивным эффектом.
Заключение
Зоксон может быть рекомендован для лечения больных с ДГПЖ, проявляющейся выраженной ирритативной симптоматикой с умеренной инфравезикальной обструкцией, страдающих артериальной гипертензией, в сочетании с другими гипотензивными препаратами. ЛИТЕРАТУРА
1. Berry SJ, Coffey DS, Walsh PC, et al. The development of human benign prostatic hypertrophy with age. J Urol 1984;132:474-79.
2. Шабад А.Л. Учебное пособие по урологии. М., 1990.
3. Винаров А.З.,Асламахв Э.Г. Гиперплазия предстательной железы. Современное лечение// В кн.: X Российский съезд урологов. Материалы. М., 2002. С. 33-42.
4. Jacobsen SJ, Guess НА, Girman SJ, et al. Diagnosis and treatment guidelines for benign prostatic hyperplasia: potential impact in the community. Arch Intern Med 1995;155:477-81.
5. Лоран O.Б., Вишневский ЕЛ. Лечение расстройств мочеиспускания у больных доброкачественной гиперплазией простаты a1-адреноблокаторами. М., 1998.
6. Сивков А.В. Диагностика и лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы // Урология Consilium Medicum. 2002. Приложение. С. 9-18.
7. Лоран О.В., Лукьянов И.В. Комбинированная медикаментозная терапия больных доброкачественной гиперплазией простаты. Опыт и перспективы// РМЖ. 2003. Т. 11. №24.
8. Винаров А.З. Медикаментозное лечение больных гиперплазией предстательной железы. Дисс. докт. мед. наук. М., 1999.
9. ChappleC. Selective alpha1-adrenoceptors antagonists in benign prostatic hyperplasia, rationale and clinical experience. Eur Urol 1996;29:129-44.
10. Kirby R, Andersson KE, Lepor G, et al. Alphal-adrenoceptor selectivity and the treatment of benign prostatic hyperplasia and lower urinary tract symptoms. Prostate Cancer Prostat Dis 2000; 3:76-83.
11. Lepor H. Alpha blockade for the treatment of benign prostatic hyperplasia. Urol Clin NAm 1995;22:375-86.
12. Furuya S, Kumamoto Y, Yokoyama E, et al. Alpha-adrenergic receptors. J Urol 128:836:1982.
13. Yamada S, Ashizawa N, Ushijima H, et al. Alphal-adrenoceptors in human prostate: characterization and alteration in benign prostatic hypertrophy. J Pharmacol Exp Ther 1987;242(1): 326-30.
14. Djavan B, Marberger M. A meta-analysis on the efficacy and tolerability of alphal-adrenoceptor antagonists in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic obstruction. Eur Urol 1999;36:1-13.
15. Chappie С Pharmacotherapy for benign prostatic hyperplasia - the potential for alpha 1-adrenoceptor subtype-specific blockade. Br J Urol Int1998;81(suppl. 1)34-47.
16. Lynch T. Exploring treatment differences among: a1-blockers. The new landscape of the BPH medical treatment. In: An official symposium of the XVIII-th Congress of the European association of urology. Madrid 2003, p. 13-15.
17. Hoefner K, Claes H, de Reijke TM, etal. Tam-sulosin 0,4 mg once daily: effect on sexual function in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 1999;36:335-41.
18. Chon JK, Borkowki A, Partin AW, et al. Alphal-adrenoceptor antagonists terazosin and doxazosin induce prostate apoptosis without affecting cell proliferation in patients with benign prostatic hyperplasia. J Urol (Baltimore) 1999;161:2002-08.
19. Schalken JA. Molecular and cellular prostate biology: origin of prostate-specific antigen expression and implications for benign prostatichyperplasia. Br J Urol Int 2004;93(suppl. 1)5-9.
20. Лопаткин Н.А, Аляев Ю.Г., Коган М.И., и др. Эффективность и безопасность применения доксазозина (кардуры) при лечении больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы//Урология. 2003. №5. С. 1-4.
21. Christensen М, Bendix Hoime J, Rasmussen Р, et al. Doxazosin treatment in patients with prostatic obstruction. Scand. J Urol Nephrol 1993,27:39-44.
22. Fulton B, Wagstaff A, Sorkin E. Doxazosin. An update of it's clinical pharmacology and therapeutic applications in hypertension and benign prostatic hyperplasia. Drugs 1995;49:295-20.
23. Gratzke P, Kirby R. Doxazosin GITS and doxazosin standard in patients with benign prostatic hyperplasia: Double blind trial of efficacy and tolerability. Fortschr Med 2000, p. 83-93.
24. GuthrieR. Doxazosin for benign prostatic hyperplasia in primary care. Clin Ther 1997;19:1269-77.
25. Kirby R. A randomized, double-blind crossover study of tamsulosin and controlled-release doxazosin in patients with benign prostatic hyperplasia. Br J Urol Int 2003;91:41-44.
26. Kirby R, Andersen M, Gratzke P, et al. A combined analysis of double-blind trials of the efficacy and tolerability of doxazosin-gastrointestinal therapeutic system, doxazosin standard and placebo in patients with benign prostatic hyperplasia. Br J Urol Int 2001;87:192-200.
