Коррекции нарушений кишечного микробиоценоза: значение метаболических пробиотиков

Статьи


ЖУРНАЛ "ПРАКТИКА ПЕДИАТРА"

Опубликовано в журнале: «ПРАКТИКА ПЕДИАТРА»; сентябрь; 2016; стр. 53-58.

Т.В. Гасилина, к. м. н., С.В. Бельмер, д. м. н., профессор ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, г. Москва
Многочисленные микроорганизмы, населяющие кишечник человека, образуют единую экосистему и, по существу, орган, обладающий высокой метаболической и иммунологической активностью, определяющий состояние здоровья макроорганизма, часто обозначаемый термином «микробиота».

Ключевые слова: кишечная микрофлора, дисбактериоз, пребиотики, пробиотики, Хилак форте, бифидобактерии, лактобациллы
Keywords: intestinal microflora, dysbiosis, prebiotics, probiotics, Hilak forte, bifidobacteria, lactobacilli.

Микробиота желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) человека насчитывает более 1014 микроорганизмов, что на порядок превышает число клеток организма-хозяина [1]. Она включает более чем 50 классификационных типов (phyla), из которых 10 населяет толстую кишку человека, причем три их них (Firmicutes, Bacteroidetesand, Actinobacteriapredominatee) являются преобладающими [2]. Генотипирование, основанное на анализе 16S рибосомальной РНК показало, что в ЖКТ обитает более 1000 различных видов микроорганизмов [3]. В то же время, несмотря на это разнообразие, ядро микробиоты ЖКТ составляют лишь 18 видов микроорганизмов, обнаруживаемые у всех индивидуумов, и еще 57 видов - обнаруживаемые у 90% лиц. Это указывает на относительную стабильность микробного сообщества в человеческой популяции. Так, J.J. Faith и соавт., проанализировав фекальную микрофлору у 37 лиц, установили, что в среднем 60% бактериальных видов остаются стабильными в течение 5 лет наблюдения, а многие из них обнаруживаются в организме и через 10 лет [4].

Проведенные исследования видового разнообразия бактерий человеческого организма позволили выделить т.н. «энтеротипы», основанные на характере преобладающей кишечной микрофлоры [5]. M. Arumugam и соавт. показали, что в европейской популяции чаще всего выявляются три энтеротипа, характеризующихся преобладанием Bacteroides (энтеротип 1), Prevotella (энтеротип 2) и Ruminococcus (энтеротип 3) [6]. В целом разнообразие кишечного микробиоценоза определяется возрастом, характером питания и состоянием здоровья [7, 8].

На состав кишечной микрофлоры существенное влияние могут оказывать различные внешние и внутренние факторы, обуславливая нарушения нормального течения физиологических процессов, а в отдельных случаях приводя к серьезным патологическим состояниям.

Формирование микрофлоры начинается с первых дней жизни. В этот период закладываются основные параметры состава микрофлоры, максимально адаптированные к потребностям и особенностям данного индивидуума. Поэтому состав микрофлоры каждого человека является строго индивидуальным, это своеобразный «микробный паспорт», остающийся на всю жизнь. Особую роль в этом процессе играет грудное молоко, содержащее галактоолигосахариды, которые представляют собой питательный субстрат для сапрофитной микрофлоры, обеспечивающим ее рост. Нарушения питания грудного ребенка, искусственное вскармливание, патологические состояния ЖКТ способны вызвать нарушения биоценоза кишечника [9].

Качественное и/или количественное изменение состава кишечной микрофлоры обозначают термином дисбактериоз (дисбиоз, в более широком смысле этого термина) кишечника. Дисбактериоз кишечника является синдромом, всегда вторичным состоянием, и развивается практически при любом неблагополучии в ЖКТ. Частой причиной его развития являются заболевания органов пищеварения, особенно сопровождающиеся нарушениями переваривания и кишечного всасывания, изменение состава внутренней среды в кишке при которых меняет условия существования микроорганизмов. Частая причина развития дисбактериоза кишечника - применение антибиотиков (антибиотик-ассоциированный дисбактериоз кишечника), прямо подавляющих жизнедеятельность кишечных микроорганизмов и существенно меняющих «микробный пейзаж» ЖКТ [10].

В свою очередь, дисбактериоз кишечника существенно меняет состав внутренней среды кишки, нарушая пищеварительные процессы, оказывая повреждающее действие на кишечную стенку, и усугубляет уже имеющиеся нарушения.

Дисбактериоз (дисбиоз) кишечника, не являясь заболеванием (следовательно, он не может быть диагнозом), представляет собой важный патологический процесс, способный привести к тяжелому поражению ЖКТ, который следует учитывать при определении тактики лечения больного.

Так как дисбактериоз кишечника не является болезнью, то правильнее говорить не о лечении его, а о коррекции микрофлоры кишечника. Так как дисбактериоз всегда вторичен, в первую очередь, необходимо выявление его причины, т. е. основного заболевания, и лечение этого заболевания, что во многих случаях оказывается вполне достаточным.

Основным подходом в коррекции дисбактериоза является создание в кишечнике условий, благоприятствующих существованию нормальной микрофлоры, но неблагоприятных - для нежелательных микроорганизмов. С этой целью назначаются пребиотики - частично или полностью неперевариваемые компоненты пищи, которые избирательно стимулируют рост и/или метаболизм одной или нескольких групп микроорганизмов, обитающих в толстой кишке, обеспечивая нормальный состав кишечного микробиоценоза. К пребиотикам относятся углеводные нутриенты (дисахариды, олигосахариды, пищевые волокна), которые необходимы для жизнедеятельности нормальной кишечной микрофлоры. Принцип действия всех пребиотиков един: не расщепляясь ферментативными системами ЖКТ, они утилизируются микрофлорой толстой кишки, что способствует росту т. н. индигенной микрофлоры. Нормальная микрофлора толстой кишки, перерабатывая непереваренные в тонкой кишке углеводы, синтезирует короткоцепочечные жирные кислоты с минимальным количеством их изоформ, которые оказывают не только местное трофическое действие на колоноциты, но и системное влияние [11, 12].

Обеспечение организма человека достаточным количеством пробиотиков - важный фактор здоровья. В его основе - рациональное питание. Для детей первого года жизни - это грудное молоко, в состав которого входят лактоза и олигосахариды; для детей более старшего возраста и взрослых - олиго- и полисахариды, пищевые волокна, входящие, в основном, в состав продуктов растительного происхождения [13].

Другой подход - применение живых микроорганизмов (фармакологические препараты или пищевые добавки), оказывающих положительное влияние на микробный баланс кишечника, которые именуются пробиотиками. Термин «probiosis» означает сообщество двух организмов, способствующее жизнедеятельности обоих партнеров. «Probiotic» - организм, участвующий в симбиозе. Пробиотики (синоним: эубиотики) -это живые микроорганизмы, которые благоприятно влияют на здоровье человека, нормализуя его кишечную микрофлору [10].

В качестве пробиотиков могут применяться препараты, содержащие микроорганизмы -обычные обитатели кишечника, в т.ч. бифидум- и лактобактерии, а также микроорганизмы, которые в норме в кишечнике человека не обитают (например, Bacillus subtilis IP 5832 или Saccharomyces boulardii). Эти препараты могут быть монокомпонентными, т. е. включающими только один вид микроорганизмов, или многокомпонентными; они обычно назначаются курсами длительностью не менее одного месяца.

Пробиотики широко используются в качестве пищевых добавок в йогуртах и других молочных продуктах. Они могут включаться в питание в качестве диетических добавок в виде лиофилизированных порошков, содержащих бифидобактерии, лактобактерии и их комбинации [13].

Третье направление - применение метаболитов, продуцируемых микроорганизмами -нормальными обитателями кишечника человека. Такие препараты реализуют свое положительное влияние на физиологические функции и биохимические реакции организма хозяина либо непосредственно вмешиваясь в метаболическую активность клеток соответствующих органов и тканей, либо опосредованно, через регуляцию функционирования биопленок на слизистых макроорганизма. Эти препараты обладают положительными эффектами пробиотиков при отсутствии проблем, связанных с приемом живых микроорганизмов.

Метаболиты пробиотических штаммов микроорганизмов обладают высокой иммуногенной и антимикробной активностью. При этом наличие самих бактерий, продуцирующих эти метаболиты необязательно. Так, И.Ю. Чичериным и соавт. в экспериментальных работах была выявлена антибактериальная активность надосадочной жидкости L.plantarum 8P-A3 в отношении бактерий псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза. Надосадочная жидкость нативной культуры L.plantarum 8Р-А3, освобожденная центрифугированием от лактобацилл, характеризовалась также высокой антимикробной активностью при хорошей переносимости и отсутствием побочных эффектов при пероральном введении конвенциональным белым мышам. Была установлена протективная эффективность надосадочной жидкости нативной культуры пробиотических лакто бацилл L. plantarum 8Р-А3 при пероральном введении конвенциональным белым мышам, зараженным энтерально суспензями бактерий. Y. pseudotuberculosis 147 и Y. enterocolitica 1407 в дозе 10 LD50. При этом бактериологическое изучение фекалий белых мышей не выявило дисбиотических нарушений кишечной микрофлоры на фоне перорального введения животным надосадочной жидкости нативной культуры L. plantarum 8P-A3 [14].

Лекарственным препаратом такого типа является Хилак форте (Teva, Германия). Хилак форте представляет собой стерильный концентрат продуктов жизнедеятельности грам-положительных и грам-отрицательных микроорганизмов - симбионтов тонкой и толстой кишки. Продуцентами метаболитов при этом являются Lactobacillus helveticus, Lactobacillus acidophilus, Enterococcus faecalis и Escherichia coli. Препарат характеризуется кислото- и антибиотикоустойчивостью. Препарат выпускается в жидком виде и дозируется каплями. Грудным детям назначают его по 15-30 капель, детям более старшего возраста по 20-40 капель 3 раза в день. Хилак форте зарекомендовал себя в качестве эффективного средства коррекции дисбактериоза кишечника у детей и взрослых, в т. ч. связанного с приемом антибиотиков [10, 13].

Терапевтический эффект препарата определяется продуктами метаболизма ацидофильных лактобактерий и энтерококков, обладающих бактерицидной активностью против условно-патогенных бактерий. Хилак форте активирует рост собственной микрофлоры, создает оптимальный рН в просвете кишечника, является мягким регулятором моторной функции толстой кишки. Компоненты Хилак форте являются источником питания кишечного эпителия, способствуют его регенерации и нормализации функций, оказывают опосредованный регуляторный эффект на функцию печени и иммунной системы.

Клиническая эффективность Хилак форте была доказана во многочисленных исследованиях при самых разнообразных состояниях, сопровождающихся нарушением состава кишечной микрофлоры. Препарат эффективно применялся при функциональных запорах даже при выраженных дисбиотических нарушениях, приводя не только к нормализации стула, но также восстановлению численности популяции бифидобактерий в толстой кишке [15].

Положительный эффект на характер течения заболевания при включении Хилак форте в состав терапии было показано при острых кишечных инфекциях, в частности, при дизентерии, сальмонеллезе, крипто-споридиозе, ротавирусной инфекции [33]. В частности, сокращались сроки снижения интоксикации и нормализации стула. При этом наблюдалось подтвержденное микробиологически восстановление микрофлоры толстой кишки [16, 17].

Также у больных детей при назначении препарата Хилак форте снижается длительность срока бактерионосительства сальмонелл [18]. По данным Л.Н. Мазанковой и соавт., у детей с ротавирусным гастроэнтеритом в острый период болезни препарат достоверно сокращает сроки диареи и положительно влияет на метаболический статус кишечной микрофлоры [19].

Показана хорошая переносимость препарата, в том числе у детей раннего возраста, у беременных и кормящих женщин [20, 21, 22].

Хилак форте нормализует водно-электролитный баланс и рН в просвете кишечника, является регулятором моторной функции толстой кишки, способствует быстрому восстановлению биоценоза кишечника через нормализацию состава кишечной микрофлоры. В частности, молочная кислота в составе препарата создает неблагоприятные условия для патогенных микроорганизмов. Короткоцепочечные жирные кислоты, содержащиеся в препарате, способствуют всасыванию в кишечнике воды и электролитов, а также являются важным энергетическим субстратом для эпителиальных клеток кишечника.

Хилак форте нормализует естественный синтез витаминов группы В и К, всасывание минералов, восстанавливает пищеварительные и синтетические функции микрофлоры, улучшает состояние слизистой оболочки ЖКТ, снижает образование аммиака и других токсических продуктов протеолитической флорой и ускоряет выведение их из организма, поддерживает водно-электролитный баланс [23, 24, 25].

Н.И. Урсова и соавт. показали, что назначение Хилак форте целесообразно при синдроме раздраженного кишечника с запорами. При этом частота дефекаций нормализовалась у 81% больных, а консистенция стула - у 90,4% больных. Боли в животе исчезли у 76,1%, значительно уменьшились у 23,8% больных. Хотя вздутие и урчание в животе сохранились у 14,4% больных, выраженность их уменьшилась. Количественное содержание бифи-добактерий, лактобактерий, кишечной палочки и энтерококков нормализовалось [15, 26, 27]. По мнению ряда исследователей, применение препарата Хилак форте у больных синдромом раздраженного кишечника сокращает сроки их реабилитации и снижает затраты на восстановительную терапию. При этом отмечено положительное влияние препарата на микробиоценоз кишечника со снижением в его составе числа клебсиелл, цитробактера и грибов рода Candida, и повышением - бифидобактерий, лактобацилл, кишечной палочки и энтерококков [16, 20, 28]. Также включение Хилак форте в схемы лечения больных с функциональными запорами приводило к нормализации стула, улучшало его характеристики, оказывало выраженный эффект стимулирования роста бифидо- и лактобактерий, способствовало снижению рН кала с ингибированием роста условно-патогенных штаммов [25].

В.А. Петухов с соавт. [29], исходя из гипотезы, что причиной нарушений функции печени при желчнокаменной болезни является выраженный дисбактериоз кишечника, показал: назначение Хилак форте за 2 месяца до холецистэктомии восстанавливает нормальный микробиоценоз толстой кишки, активность ретикулоэндотелиальной системы печени и улучшает метаболические процессы в ней.

Значимой проблемой является также развитие дисбактериоза кишечника на фоне антихеликобактерной терапии. По данным Топчего Н.В., при назначении совместно с эрадикационной терапией препарата Хилак форте обеспечивается стимуляция роста индигенной микрофлоры без снижения активности используемых для эрадикации лекарственных средств. Кроме того, под действием Хилак форте нормализуются естественный синтез витаминов группы В и К, всасывание минералов, восстанавливаются пищеварительная, анти-оксидантная и синтетическая функции микрофлоры, улучшаются процессы пищеварения [25].

Наконец, применение препарата Хилак форте у детей с атопическим дерматитом также показало целесообразность его включения в состав комплексной терапии [32].

Таким образом, коррекция дисбактериоза как у детей, так и у взрослых представляется многогранной проблемой, которая требует, в первую очередь, поиска первопричины его развития, и учета множества сопутствующих факторов. Тем не менее, в настоящее время разработаны и внедрены в повседневную практику эффективные средства коррекции состава кишечной микрофлоры, а врач, руководствуясь своими знаниями и опытом, может определить наиболее целесообразную их комбинацию для каждого конкретного пациента

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Simren M, Barbara G, Flint HJ, Spiegel BM, Spiller RC, Vanner S, Verdu EF, Whorwell PJ, Zoetendal EG. Intestinal microbiota in functional bowel disorders: a Rome foundation report. Gut. 2013; 62: 159 -176
  2. Dethlefsen L, McFall-Ngai M, Relman DA. An ecological and evolutionary perspective on human-microbe mutualism and disease. Nature. 2007; 449: 811-818
  3. Qin J, Li R, Raes J, Arumugam M, Burgdorf KS, Manichanh C, Nielsen T, Pons N, Levenez F, Yamada T, Mende DR, Li J, Xu J, Li S, Li D, Cao J, Wang B, Liang H, Zheng H, Xie Y, Tap J, Lepage P, Bertalan M, Batto JM, Hansen T, Le Paslier D, Linneberg A, Nielsen HB, Pelletier E, Renault P, SicheritzPonten T, Turner K, Zhu H, Yu C, Li S, Jian M, Zhou Y, Li Y, Zhang X, Li S, Qin N, Yang H, Wang J, Brunak S, Dore J, Guarner F, Kristiansen K, Pedersen O, Parkhill J, Weissenbach J, Bork P, Ehrlich SD, Wang J. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature. 2010; 464: 59-65
  4. Faith JJ, Guruge JL, Charbonneau M, Subramanian S, Seedorf H, Goodman AL, Clemente JC, Knight R, Heath AC, Leibel RL, Rosenbaum M, Gordon JI. The long-term stability of the human gut microbiota. Science. 2013;341: 1237439
  5. Koren O, Knights D, Gonzalez A, Waldron L, Segata N, Knight R, Huttenhower C, Ley RE. A guide to enterotypes across the human body: meta-analysis of microbial community structures in human microbiome datasets. PLoS Comput Biol. 2013; 9: e1002863.
  6. Arumugam M, Raes J, Pelletier E, Le Paslier D, Yamada T, Mende DR, Fernandes GR, Tap J, Bruls T, Batto JM, Bertalan M, Borruel N, Casellas F, Fernandez L, Gautier L, Hansen T, Hattori M, Hayashi T, Kleerebeze m M, Kurokawa K, Leclerc M, Levenez F, Manichanh C, Nielsen HB, Nielsen T, Pons N, Poulain J, Qin J, Sicheritz -Ponten T, Tims S, Torrents D, Ugarte E, Zoetendal EG, Wang J, Guarner F, Pedersen O, de Vos WM, Brunak S, Dore J, Antolin M, Artiguenave F, Blottiere HM, Almeida M, Brechot C, Cara C, Chervaux C, Cultrone A, Delorme C, Denariaz G, Dervyn R, Foerstner KU, Friss C, van de Guchte M, Guedon E, Haimet F, Huber W, van Hylckama-Vlieg J, Jamet A, Juste C, Kaci G, Knol J, Lakhdari O, Layec S, Le Roux K, Mag uin E, Merieux A, Melo Minardi R, M'rini C, Muller J, Oozeer R, Parkhill J, Renault P, Rescigno M, Sanchez N, Sunagawa S, Torrejon A, Turner K, Vandemeulebrouck G, Varela E, Winogradsky Y, Zeller G, Weissenbach J, Ehrlich SD, Bork P. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature. 2011; 473: 174-180
  7. Whelan K, Quigley EM. Probiotics in the management of irritable bowel syndrome and inflammatory bowel disease. Curr Opin Gastroenterol. 2013; 29: 184-189
  8. Sung Noh Hong, Poong-Lyul Rhee. Unraveling the ties between irritable bowel syndrome and intestinal microbiota. World J Gastroenterol. 2014; 20(10): 2470-2481.
  9. Fanaro S, Chierici R, Guerrini P, Vigi V. Intestinal microflora in early infancy: composition and development. Acta Paediatr. 2003; 91. Suppl: 48-55.
  10. Бельмер С.В., Малкоч А.В. Дисбактериоз кишечника и роль пробиотиков в его коррекции. Лечащий врач. 2006; (6): 16-23.
  11. Малкоч А.В., Бельмер С.В. Кишечная микрофлора и значение пребиотиков для ее функционирования. Лечащий врач. 2006; (4): 60-65.
  12. Бельмер С.В., Гасилина Т.В., Малкоч А.В. Пребиотики в питании: физиологическое значение. Лекции по педиатрии. Том 7. Диетология и нутрициология. Под редакцией В.Ф. Демина, С.О. Ключникова и Ю.Г. Мухиной. РГМУ, Москва, 2007: 120-125.
  13. Коррекция микроэкологических нарушений. Микрофлора пищеварительного тракта (под редакцией А.И. Хавкина). М.: Фонд социальной педиатрии, 2006: 171-197.
  14. Чичерин И.Ю., Погорельский И.П., Лундовских И.А., Дармов И.В., Малов А.А. Антибактериальная активность и состав надосадочной жидкости нативной культуры Lactobacillus plantarum 8P-A3. Кишечная микрофлора: взгляд изнутри. Инновационный сборник научных статей. Выпуск 2. М., 2013: 136-142.
  15. Урсова Н.И. Римарчук Г.В. Щеплягина Л.А. Савицкая К.И. Современные методы коррекции дисбиоза кишечника у детей. Учебное пособие. - М.: МОНИКИ, 2000, 48 с.
  16. Грачева Н.М., Леонтьева Н.И., Щербаков И.Т., Партин О.С. Хилак форте в комплексном лечении больных острыми кишечными инфекциями и хроническими заболеваниями желудочно -кишечного тракта с явлениями дисбактериоза. Consilium medicum. Гастроэнтерология. 2004; (1): 31-33.
  17. Мазанкова Л.Н., Кондракова О.А, Затевалов А.М., Ильина Н.О. Метаболические критерии дисбактериоза кишечника при острых кишечных инфекциях у детей. Consilium medicum. Гастроэнтерология. 2006; (1): 32-38.
  18. Rudkowski Z, Bromirska J. Reduction of the duration of Salmonella excretion in infants with Hylak forte. Padiatr Padol. 1991; 26(2): 111-114.
  19. Мазанкова Л.Н., Захарова И.Н., Дмитриева Ю.А. Концептуальный подход к назначению пробиотиков-синбиотиков у детей. Детские инфекции. 2010; (1): 27-32.
  20. Бондаренко В.М. Стабилизирующее действие метаболитного пробиотика Хилак форте на нормальную микрофлору кишечника. Фарматека. 2005; (1): 36-42.
  21. Бурков С.Г. Лечение заболеваний кишечника у беременных: место препарата Хилак форте. Consilium medicum. Гинекология. 2005; 7(4): 252-254.
  22. Пальгова Л.К., Бикебаева А.Ж., Бекбаева А.А. Антибиотико -ассоциированные диареи в практике врача и оценка результатов коррекции препаратом Хилак форте. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002; XII(5): 59-62.
  23. Грачева Н.М., Партин О.С., Леонтьева Н.И., Щербаков И.Т. Применение препаратов из метаболитов нормальной микрофлоры в лечении больных острыми кишечными инфекциями. Эпидемиологические и инфекционные болезни. 1996; (3): 30-32.
  24. Топчий Н.В., Грачева Н.М., Леонтьева Н.И., Щербаков И.Т., Партин О.С. Хилак форте в комплексном лечении больных острыми кишечными инфекциями и хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта с явлениями дисбактериоза // Consilium medicum. 2004; (1): 31-34.
  25. Топчий Н.В. Хилак форте — надежный помощник общепрактикующего врача. Русский медицинский журнал: Независимое издание для практикующих врачей. 2013; (20): 1023-1030.
  26. Урсова Н.И. Особенности формирования хронической патологии у детей в экологически неблагоприятных условиях (факторы риска, лечение и реабилитация). Автореф. Дисс. докт. мед. наук. М., 2001. 38 с.
  27. Урсова Н.И., Римарчук Г.В., Савицкая К.И. К проблеме дисбиоза кишечника у детей. Детская гастроэнтерология и проблемы педиатрии. Вчера, сегодня, завтра. Н.-Новгород, 1999: 131-133.
  28. Харитонова Л.А. Место Хилак форте в коррекции микроэкологии кишечника у детей. Consilium medicum. Педиатрия. 2004; 6(3): 8223.
  29. Петухов В.А., Стернина Л.А., Травкин А.Е. Нарушение функций печени и дисбиоз при липидном дистресс-синдроме Савельева: Современный взгляд на проблему. Consilium medicum. 2004; 6(6): 406-412.
  30. Лоранская И.Д. Изменение микрофлоры кишечника у больных после холецистэктомии, современная немедикаментозная коррекция: Тезисы докладов научно-практического семинара «Индивидуальные подходы к проблеме дисбактериоза». Москва, 2003: 25-28.
  31. Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П., Баскович Г.А., Белоусова Л.Н., Льнявина В.М., Барышникова Н.В., Петренко В.В. Клинические возможности пробиотической терапии в коррекции нарушений липидного обмена у больных ишемической болезнью сердца. Клиническое питание. 2006; (1 -2): 25-30.
  32. Пастухова В.А., Зайцев О.В., Ардатская М.Д. Эффективность Хилак форте при коррекции микроэкологических нарушений в кишечнике у детей с атопическим дерматитом. Фарматека. 2007; (6): 8287.
  33. Копанев Ю.Л. Особенности применения Хилака форте при функциональных расстройствах желудочно-кишечного тракта, нарушениях биоценоза и других патологических состояниях. Фарматека. 2008; (14): 72-76
26 сентября 2016 г.
Связанные темы:

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика