Анемия, обусловленная онкологическими заболеваниями: современное состояние проблемы и роль внутривенных препаратов железа
Статьи Опубликовано в журнале:«ФАРМАТЕКА»; № 8; 2013; стр. 10-13.
С.А. Волкова
Кафедра госпитальной терапии Нижегородской ГМА, Нижний Новгород
Анемия, обусловленная онкологическими заболеваниями (АОЗ), - важнейшая многофакторная проблема. Эффективность и безопасность различных методов лечения АОЗ, прежде всего монотерапии эритропоэзстимулирующими агентами, применения их в сочетании с пероральными или инъекционными препаратами железа, изучены в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях и их мета-анализах. В статье представлены основные аспекты данной проблемы с обзором последних наиболее значимых публикаций и рекомендаций. Применение карбоксимальтозата железа (КМЖ) повышает эффективность антианемической терапии у пациентов с онкологическими заболеваниями. Возможность эффективного применения КМЖ в качестве монотерапии при абсолютном или функциональном дефиците железа актуализирует значимость для онкологических пациентов обязательного мониторинга уровней сывороточного ферритина и насыщения трансферрина железом.
Ключевые слова: анемия, опухолевые заболевания, препараты железа, карбоксимальтозат железа
Cancer-associated anemia (CAA) is the most important multifactorial problem. The efficacy and safety of different treatments of CAA, primarily monotherapy with erythropoiesis-stimulating agents, their combination with oral or injectable iron supplements have been studied in numerous randomized clinical trials and meta-analyzes. The article presents the main aspects of the problem with the review of the most recent significant publications and recommendations. The use of ferric carboxymaltosate improves efficacy of antianemic therapy in cancer patients. Possibility of effective use of ferric carboxymaltosate as monotherapy in absolute or functional iron deficiency actualizes the significance of mandatory monitoring of serum ferritin levels and transferrin saturation in cancer patients.
Key words: anemia, oncological diseases, iron supplements, Ferric carboxymaltosate
Анемия (снижение уровня гемоглобина < 120 г/л у женщин и 130 г/л у мужчин) является частым сопутствующим состоянием у пациентов с онкологическими заболеваниями (ОЗ). Так, по данным исследования ECAS, анемия исходно диагностировалась у 39 % таких больных, а в ходе дальнейшего 6-месячного наблюдения — уже у 67 % [1]. Среди пациентов, получавших химиотерапию, анемию диагностировали в 75 % случаев [1] Анемия, обусловленная онкологическими заболеваниями (АОЗ) и химиотерапией, является фактором, значительно ухудшающим качество жизни больного и прогноз заболевания в целом [2, 3]. При этом, по данным H. Ludwig и соавт. (2011), у 46 % онкологических больных имеет место дефицит железа (ДЖ), который даже в отсутствие анемии также приводит к ухудшению общего состояния [4, 9].
На сегодняшний день не вызывает сомнений, что АОЗ объединяет различные по механизму возникновения состояния. Существующие рекомендации по диагностике и лечению АОЗ включают обязательное определение количества ретикулоцитов, исследование уровня креатинина, С-реактивного белка, показателей обмена железа (уровень железа в крови, общая железосвязывающая способность сыворотки, индекс насыщения трансферрина железом [НТЖ], уровень сывороточного ферритина - СФ), а также оценку содержания витамина В12 и фолатов в сыворотке крови [3, 5].
АОЗ является полиэтиологичным состоянием со сложным патогенезом. Так, в рамках исследования с участием 261 пациента с солидными опухолями, получавшего химиотерапию, выявлено, что у 17 % из них уровень СФ составлял < 100 нг/мл, что расценивалось как абсолютный ДЖ (АДЖ) при АОЗ, у 6 % больных в крови было снижено содержание витамина В12 и у 2 % наблюдалось повышение уровня креатинина [6]. Установлено, что у пациентов с колоректальным раком частота АДЖ как патогенетического фактора анемии достигает 60-69 % [7]. Однако, несмотря на частое выявление ДЖ при АОЗ в специально проводимых исследованиях, в рутинной онкологической практике исследование показателей обмена железа и назначение железосодержащих препаратов пока не стали общепринятыми [8].
Перечень существующих методов лечения АОЗ включает в настоящее время трансфузии эритроцитарной массы, применение эритропоэзстимулирующих агентов (ЭСА) — рекомбинантных человеческих эритропоэтинов, препаратов железа для приема внутрь, витаминов группы В, препаратов железа для внутривенного введения (ПЖВВ) [3, 5, 6, 8].
С 1993 г. основные надежды в лечении АОЗ возлагались на ЭСА. Установлено, что их применение у онкологических пациентов приводило к снижению потребности в гемотрансфузиях. Однако даже в случае коррекции ДЖ гематологический ответ в виде увеличения уровня гемоглобина достигался только среди 35—75 % больных [8, 10]. С учетом повышенного риска развития тромбоэмболических осложнений при применении ЭСА, а также их потенциально стимулирующего воздействия на рост опухолевых клеток поднимался вопрос о безопасности использования ЭСА у пациентов с ОЗ. Справедливости ради следует отметить, что последний мета-анализ 60 клинических исследований, включивший 15 323 пациента, не показал значимого снижения выживаемости и увеличения вероятности роста новообразований при применении ЭСА [11]. Тем не менее на сегодняшний день назначение ЭСА при АОЗ показано только больным, получающим миелосупрессивную химиотерапию [5, 8, 3].
Использование ПЖВВ в комбинации с ЭСА при АОЗ было обосновано не только высокой частотой АДЖ, но и ранее доказанной эффективностью их применения у пациентов находящихся на гемодиализе с высокими значениями СФ [3]. Изучение патогенеза хронического воспаления и метаболизма железа при ОЗ привело к пересмотру критериев АДЖ для этой категории больных с увеличением порогового значения СФ до 100 нг/мл при уровне НТЖ < 20 %. Кроме этого было сформулировано понятие функционального дефицита железа с наличием “железоограниченного”, или “железодефицитного”, эритропоэза при значениях СФ от 100 до 800 нг/мл и НТЖ < 20 % [12].
С 2004 г. было проведено несколько рандомизированных клинических исследований эффективности ПЖВВ в комбинации с ЭСА при АОЗ. Метаанализ 8 из них, включивший 1606 пациентов, получавших ПЖВВ в сочетании с ЭСА при анемии, индуцированной химиотерапией, показал, что применение ПЖВВ снижает потребность в гемотрансфузиях на 23 % и повышает вероятность увеличения уровня гемоглобина на 29 % по сравнению с монотерапией ЭСА [12]. Применение пероральных ПЖ в сочетании с ЭСА не сопровождалось повышением ответа онкологических пациентов на терапию или снижением потребности в гемотрансфузиях [13]. Эффективность ПЖВВ при АОЗ была подтверждена результатами их применения в качестве монотерапии [14].
До 2007 г. в клинической практике применялись следующие ПЖВВ: декстран железа, глюконат железа и сахарат железа. Несмотря на доказанную эффективность в лечении железодефицитной анемии при неэффективности или плохой переносимости пероральных железосодержащих препаратов, каждый из них имеет существенные недостатки, ограничивающие возможности их использования. Применение декстрана железа сопровождается выработкой антител с высоким риском развития аллергических реакций и анафилактического шока. Менее устойчивые комплексы глюконата и сахарата железа приводят к высвобождению в плазму большого количества свободного железа с последующим развитием окислительного стресса. Кроме того, экскреция железа почками происходит еще до его соединения с железосодержащими белками и последующего использования в эритпропоэзе [15]. С учетом этого при разработке нового железосодержащего комплекса для внутривенного введения были поставлены задачи устранения вышеописанных недостатков. Была обозначена необходимость наличия у инновационного препарата новых свойств, а именно: отсутствие иммуногенности, безопасность применения в высокой дозе, возможность быстрого введения и высокотемпературной стерилизации, изотоничность и наличие нейтральной pH [16]. В рамках поставленных задач к 2010 г. был разработан и внедрен в клиническую практику в Европе и РФ карбоксимальтозат железа (КМЖ) (Феринжект®)— недекстрановый препарат, представляющий собой карбоксимальтозный комплекс полиядерного железа (III) гидроксида. Структура препарата схожа с молекулой ферритина, основного внутриклеточного белка, выполняющего функцию депо железа в организме. При внутривенном болюсном введении в максимальной разовой дозе 200 мг или в ходе короткой (в течение 15 минут) инфузии в максимальной разовой дозе 1000 мг препарат поступает в ретикулоэндотелиальную систему печени, селезенки и костного мозга. Там происходит расщепление КМЖ с инкорпорацией (встраиванием) железа в молекулу гемоглобина или депонированием молекулой ферритина [16]. Благодаря этому обеспечивается максимально быстрое по сравнению с другими ПЖВВ повышение уровня гемоглобина и одномоментное создание депо железа путем синтеза эндогенного ферритина. Зарегистрированная в клинических исследованиях частота побочных эффектов при применении КМЖ не превышала 3 %. В их числе были отмечены следующие: головная боль -в 2,5 % случаев, тошнота — в 1,7 %, реакция в месте введения - в 1,6 %, снижение уровня фосфора в сыворотке крови — в 1,5 %, сыпь — в 1,1 % [17].
На сегодняшний день эффективность КМЖ (Феринжект®) подтверждена как минимум 14 рандомизированными клиническими исследованиями и их мета-анализом, включившими 2348 больных железодефицитной анемией, возникшей вследствие таких состояний, как полименоррагии, неспецифический язвенный колит, послеродовая анемия, проведение гемодиализа и хроническая сердечная недостаточность [18].
В первом и наиболее крупном обсервационном исследовании по изучению эффективности и безопасности применения КМЖ в клинической практике при АОЗ и анемии, индуцированной химиотерапией, были обобщены данные 639 пациентов из 68 гематологических/онкологических центров Германии [19]. Средняя доза препарата составила 1000 мг, минимальная — 600, максимальная — 1500 мг. За время наблюдения 364 больным было проведено хотя бы однократное определение уровня гемоглобина. Кроме того, исследовались уровни НТЖ и СФ. Эффективность терапии была оценена у 233 пациентов, получавших только КМЖ. В этой группе средний прирост гемоглобина составил 14 г/л с колебаниями от 2 до 23 г/л. У 46 больных, получавших КМЖ в сочетании с ЭСА, средний прирост гемоглобина составил 16 г/л (от 7 до 24 г/л). Авторы отметили, что КМЖ был наиболее эффективен при исходном уровне СФ < 100 нг/мл. Однако среди пациентов с исходным уровнем СФ > 500 нг/мл при низком уровне НТЖ также был отмечен положительный эффект. Введение КМЖ хорошо переносилось: нежелательные явления развивались в 2,3 % случаев. Таким образом, результаты данного исследования (быстрое повышение уровня гемоглобина и его стабилизация на уровне > 110 г/л, хорошая переносимость препарата) продемонстрировали высокую перспективность применения КМЖ в качестве монотерапии с целью коррекции анемии у пациентов с ОЗ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ludwig H, Van BS, Barrett-Lee P, et al. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer 2004;40:2293-306.
2. Caro JJ, Salas M, Ward A, et al. Anemia as an independent prognostic factor for survival in patients with cancer; a systemic, quantitative review. Cancer 2001;91;2214-21.
3. Henry D. Parenteral Iron Therapy in Cancer-Associated Anemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010;2010:351-56.
4. Verdon F, Burnand B, Stubi CL, et al. Iron supplementation for unexplained fatigue in non-anaemic women: double blind randomized placebo controlled trial. BMJ 2003;326(7399):1124.
5. Rizzo JD, Brouwers M, Hurley P, et al. American Society of Hematology/American Society of Clinical Oncology practice guideline update on the use of epoetin and darbopoetin in adult patients with the cancer. Blood 2010:116:4045-59.
6. Henry D. Iron or vitamine B12 deficiency in anemic cancer patient prior to erythropoieses-stimulating agent therapy. Community Oncology 2007;4:95-101.
7. Beale AL, Penney MD, Alison MC. The prevalence of iron deficiency among patients presentation with colorectal cancer. Colorectal Dis 2005;7:398-402.
8. Aapro M, Osterborg A, Gascon P, et al. Prevalence and management of cancer-related anaemia, iron deficiency and the specific role of i.v. iron. Ann Oncol 2012;23:1954-62.
9. Ludwig H, Muldur E, Endler G, et al. High prevalence of iron deficiency across different tumors correlates with anemia, increases during cancer treatment and is associated with poor performance status. Haematologica 2011; 96:abstr. 982.
10. Ludwig H, Aapro M, Bokemeyer C, et al. Treatment patterns and outcomes in management of anemia in cancer patients in Europe; finding from the Anaemia Cancer Treatment (ACT) study. Eur J Cancer 2009;45;1603-15.
11. Glaspy J, Crawford J, Vansteenkiste J, et al. Erythropoiesis-stimulating agents in oncology; a study-evel meta-analysis of survival and other safety outcomes. Br J Cancer 2010; 102:30115.
12. National Comprehensive Cancer Network Inc. NCCN Practice Guideline in Oncology; Cancer and Chemitherapy-Induced Anemia - v2.2012
13. Petrelly F, Borgonovo K, Cabiddu M, et al. Addition of iron to erythropoiesis-stimulating agents in cancer patients: a meta-analysis of randomized trials. Cancer Res Clin Oncol 2012;138(2):179-87.
14. Steinmetz HT, Tsamaloukas A, Schmitz S, et al. A new concept for differential diagnosis and therapy of anemia in cancer patients. Support Care Cancer 2010;19:261-69.
15. Crishton RR, Danielson BG, Geisser P. Iron therapy with special emphasis on intravenous administration. 4th edition. London, Bioston: International Medical Publishers; 2008.
16. Ferric carboxymaltosat: a breakthrough treatment for iron deficiency anaemia. EJHP Practice 2009;15(5);62-5.
17. Lyseng-Williamson KA, Keating GM. Ferric carboxymaltose: a review of its use in iron-deficiency anemia. Drug 2009;69(6):739-56.
18. Moore RA, Gaskell H, Rose P, Allan G. Metaanalysis of efficacy and safety of intravenous ferric carboxymaltose (Ferinject) from clinical trial reports and published trial date. BMC Blood Disord 2011;11:4.
19. Steimnetz H, Tschechne B, Harlin O, et al. Clinical experience with ferric carboxymaltose in the treatment of cancer- and chemotherapy-associated anemia. Ann Oncol 2013;24:475-82.
